Samenvatting BMS CA studie (tumorgroep: M. Hodgkin)

Transcriptie

1 Samenvatting BMS CA studie (tumorgroep: M. Hodgkin) Deelnemende LLPC centra: 1. NKI-AvL, contactpersoon: Dr. J.P. de Boer ( 2. UMCU, contactpersoon: Dr. M.C. Minnema ( 3. UMCG, contactpersoon: Dr. G.W. van Imhoff ( Titel: Een niet-vergelijkend, open-label, fase 2-onderzoek met twee cohorten, één behandelingsgroep, naar nivolumab (BMS ) bij proefpersonen met klassieke Hodgkin Lymfoom (classical Hodgkin Lymphoma, chl) na falen van autologe stamceltransplantatie (ASCT) Primary Investigator Nederland: Dr. J.P. de Boer Doelstelling: Het doel van dit onderzoek (CA ) is te bepalen of behandeling van patiënten met klassieke hodgekin lymfoom met nivolumab kan leiden tot een klinisch voordeel. De beoogde patiënten faalden eerder op autologe stamceltransplantatie. Het klinisch voordeel wordt gemeten via een objectief responspercentage (Objective Response Rate, ORR) gebaseerd op beoordeling door de onafhankelijke radiologische toetsingscommissie (Independent Radiologic Review Committee, IRRC), en gedefinieerd als deel van de proefpersonen die ofwel een partiële remissie (Partial Remission, PR) ofwel een complete remissie (Complete Remission, CR) bereiken volgens de herziene criteria van de Internationale Werkgroep (International Working Group, 2007 IWG-criteria). Methode: Dit is een niet-vergelijkend fase 2-onderzoek met twee cohorten, één behandelingsgroep bij chl-proefpersonen 18 jaar oud, bij wie autologe stamceltransplantatie (ASCT) heeft gefaald. Proefpersonen kunnen brentuximab vedotin-naïef zijn (cohort A), of kunnen eerder met Brentuximab Vedotin behandeld zijn als salvagetherapie na het falen van ASCT (cohort B). Proefpersonen met een behandelingsgeschiedenis van Brentuximab Vedotin vóór de eerste ASCT komen niet in aanmerking voor deze studie. Ongeveer 120 proefpersonen (ASCT gefaald) zullen intraveneus worden behandeld met Nivolumab 3 mg/kg elke 2 weken tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit, met 60 proefpersonen per cohort (A en B). De proefpersonen zullen onafhankelijk worden ingeschreven voor elk cohort. Als in één van deze cohorten het inschrijven van 60 behandelde proefpersonen eerder wordt voltooid, zal het andere cohort open blijven totdat de volledige aantal is bereikt. De primaire analyse zal, in elk cohort, één jaar na de eerste behandeling van de laatste patiënt (Last Patient First Treatment, LPFT) worden uitgevoerd. Verder, zullen alle analyses voor elk cohort afzonderlijk worden uitgevoerd, na voltooiing van de opvolging voor het primaire eindpunt 1

2 in elk cohort. Bovendien zullen veiligheidsanalyses worden uitgevoerd op de gecombineerde cohorten. De proefpersonen zullen binnen 28 dagen vóór de eerste dosis screeningsevaluaties ondergaan om hun geschiktheid te bepalen. Elke doseringsperiode van 14 dagen vormt een cyclus. Het verzamelen van vers tumorweefsel (FFPE tumorweefselblokje of 10 niet gekleurde coupes van een biopsie die tijdens de screeningsfase werd uitgevoerd. Wanneer niet mogelijk, worden de volgende uitzonderingen toegestaan: Proefpersonen waarvan de laesies niet toegankelijk zijn, of Proefpersonen waarvan archief weefsel aanwezig is van een eerdere tumor bioptie, welke gebruikt kan worden om de PD-L1 expressie te analyseren. Voor deze uitzonderingen, dient de reden duidelijke gedocumenteerd te zijn in de medische status en de medical monitor dient gecontacteerd te worden. nkelijk worden ingeschreven voor elk cohort. Aantal patienten: 120 wereldwijd / 7 in Nederland Belangrijkste Inclusiecriteria: 1. a) Schriftelijke, ondertekende geïnformeerde toestemming b) Proefpersonen moeten bereid en in staat zijn om zich te houden aan de geplande bezoeken, het behandelingsschema, de laboratoriumtests en andere vereisten voor het onderzoek. 2. a) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-performance status van 0-1. b) proefpersonen dienen voorafgaand een hoge dosis chemotherapie te hebben gehad, gevolgd door ASCT als onderdeel van de salvage therapie voor chl: i) Cohort A: Proefpersonen kunnen brentuximab vedotin-naïef zijn en die voldoen aan een van de volgende criteria volgens de 2007 IWG criteria: (1) gedocumenteerd: afwezigheid van CR 90 dagen na het stam cell infuus van de meest recente ASCT; or (2) Gedocumenteerd: recidief van de ziekte (na CR) of ziekteprogressie (na PR of SD) ii) Cohort B: Proefpersonen kunnen eerder met Brentuximab Vedotin behandeld zijn als salvagetherapie na het falen van ASCT, en die voldoen aan een van de volgende criteria volgens de 2007 IWG criteria:. (1) Gedocumenteerd: het niet behalen van op zijn minst PR na de meest recente behandeling; of, (2) Gedocumenteerd: recidief van de ziekte (na CR) of ziekteprogressie (na PR of SD) c) Proefpersonen moeten minstens één laesie hebben met een grootste diameter van > 15 mm (1.5 cm) in kruissectionele beeldvorming en meetbaar in twee loodrechte richtingen in computertomografie (spiraal-ct) (or MRI) and FDG PET scan). 2

3 d) chl confirmatie aan de hand van een bioptie, vóór start van de studie medicatie. chl moet pathologisch worden bevestigd door middel van standaard immunohistochemische of flowcytometrische technieken. e) Opnieuw inschrijven van proefpersonen: Bij dit onderzoek mag een proefpersoon opnieuw worden ingeschreven als hij/zij met het onderzoek stopte als gevolg van het falen van een voorbehandeling (d.w.z., de proefpersoon werd niet gerandomiseerd / werd niet behandeld). Indien een proefpersoon opnieuw wordt ingeschreven, moet hij of zij opnieuw een toestemmingsformulier ondertekenen. 3 a) Mannen en vrouwen 18 jaar oud. b) Vrouwen die kinderen kunnen krijgen moeten een negatieve zwangerschapstest op serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/l of equivalente eenheden van HCG) binnen 24 uur voordat ze met het onderzoeksgeneesmiddel beginnen. c) Vrouwen mogen geen borstvoeding geven. d) Vrouwen die kinderen kunnen krijgen moeten instemmen met het volgen van de instructies voor het gebruik van anticonceptiemethode(n) vanaf de inschrijving en voor de duur van de behandeling met nivolumab plus 5 halfwaardetijden van nivolumab plus 30 dagen (de duur van de ovulatiecyclus) voor een totaal van 23 weken na het voltooien van de behandeling. e) Mannen die seksueel actief zijn met vrouwen die kinderen kunnen krijgen moeten instemmen met het volgen van de instructies voor het gebruik van anticonceptiemethode(n) voor de duur van de behandeling met nivolumab plus 5 halfwaardetijden van nivolumab plus 90 dagen (de duur van de zaadcyclus) voor een totaal van 31 weken na het voltooien van de behandeling. f) Mannen die geen zaadcellen (meer) hebben en vrouwen die kinderen kunnen krijgen en die heteroseksueel nooit actief zijn, worden van de anticonceptiemaatregelen vrijgesteld. Ze moeten echter toch wel de zwangerschapstests ondergaan die in deze rubrieken worden beschreven 4 a)de laboratoriumwaarden bij de screening moeten aan de volgende criteria voldoen en binnen 14 dagen voor de randomisatie (voor de eerste dosis toediening) verkregen worden: i) Absoluut aantal neutrofielen 750/µl (geen groeifactoren voor witte bloedcellen in de voorafgaande 14 dagen) ii) Bloedplaatjes 50 x103/µl (geen transfusies met bloedplaatjes in de voorafgaande 14 dagen) iii) Hemoglobine > 8,5 g/dl (geen transfusies met rode bloedcellen in de voorafgaande 7 dagen) iv) Serumcreatinine 1,5 x ULN of creatinineklaring (CrCl) 40 ml/min (bepaald met behulp van onderstaande formule van Cockcroft-Gault): Vrouwelijke CrCl = ((140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 0,85) : 72 x serumcreatinine in mg/dl 3

4 Mannelijke CrCl = ((140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 1,00) : 72 x serumcreatinine in mg/dl v) AST / ALT 3 x ULN vi) Totaal bilirubine 1,5 x ULN (met uitzondering van proefpersonen met het syndroom van Gilbert, die een totaal bilirubine < 3,0 mg/dl kunnen hebben). b) Bij proefpersonen met een geschiedenis van door chemotherapie geinduceerde of bestraling geinduceerde pulmonaire toxiciteit, dient voor studie enrolment geconfirmeerd te worden, dmv longfunctie test, dat de diffuus long capaciteit van koolstofmono-oxide (DLCO) meer dan 60 % is. Belangrijkste exclusiecriteria: 1. a) Bekende lymfomen van het centrale zenuwstelsel b) proefpersonen met nodulair lymfoom-predominant HL 2. a) Een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte. b) Elke ernstige of niet-gecontroleerde medische stoornis die naar het oordeel van de onderzoeker het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek of toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, of die zou verhinderen dat de proefpersoon de therapie volgens dit protocol kan ontvangen, of die een obstakel zou vormen voor het interpreteren van de onderzoeksresultaten. c) Eerdere maligniteit die actief was in de afgelopen 3 jaar behalve wanneer het gaat om plaatselijke geneeslijke kankers die genezen lijken, zoals basaalof plaveiselcelcarcinoom, oppervlakkige blaaskanker, of carcinoom in situ van de prostaat, baarmoeder of de borsten. d) Proefpersonen met actieve, bekende of vermoedelijke auto-immuunziekte. Proefpersonen met vitiligo, diabetes mellitus type I, residuele hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunstoornis die alleen hormoonsubstitutie vereist, psoriasis waarvoor geen systemische behandeling nodig is, of aandoeningen die naar verwachting niet terugkomen bij afwezigheid van een externe trigger, mogen ingeschreven worden. e) Proefpersonen met een aandoening die binnen 14 dagen na de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel een systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg prednison per dag of een equivalent hiervan) ofwel andere immunosuppressiva vereisen. Inhalatie- of topische steroïden en bijnier vervangende doseringen > 10 mg prednison per dag of equivalent, zijn toegestaan in de afwezigheid van actieve auto-immuunziekte. 3. a) Een positieve test voor hepatitis B-virus of hepatitis C-virus hetgeen wijst op een acute of chronische infectie. b) Gekende voorgeschiedenis van positief testen voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS). 4. a) Voorgeschiedenis van allergie tegen bestanddelen van het onderzoeksgeneesmiddel. b) Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op monoklonale antilichamen. 5. a) Proefpersonen met een behandelingsgeschiedenis van Brentuximab Vedotin vóór de eerste ASCT b) ASCT 90 dagen voor de eerste dosis toediening van de studiemedicatie 4

5 c) Eerdere chemotherapie binnen 4 weken, nitrosourea binnen 6 weken, therapeutische antilichamen tegen kanker binnen 4 weken, radio- of toxineimmunoconjugaten binnen 10 weken en Brentuximab Vedotin binnen 4 weken of een grote operatie binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis met het onderzoeksgeneesmiddel. d) toediening van Carmustine (BCNU) 600mg/m 2 als onderdeel van het pretrnasplantatie regime. e) Radiotherapie binnen 3 weken, of radiotherapie van de borst 24 weken voor de eerste dosis toediening van de studiemedicatie f) Voorafgaande behandeling met anti-pd-1, anti-pd-l1, anti-pd-l2, anti- CTLA-4-antilichamen of gelijk welke andere antilichamen of geneesmiddelen die specifiek gericht zijn op T-cel-co-stimulatie of checkpointgeleidingswegen van het immuunsysteem g) Voorafgaande allogene stamceltransplantatie 6. a) Gevangenen of proefpersonen die tegen hun zin in opgesloten zijn b) Proefpersonen die gedwongen worden vastgehouden voor behandeling van een psychiatrische of een lichamelijke ziekte (bv. besmettelijke ziekte) Studie design: Dit is een niet-vergelijkend fase 2-onderzoek met twee cohorten, één behandelingsgroep bij chl-proefpersonen 18 jaar oud, bij wie autologe ASCT heeft gefaald. Proefpersonen kunnen brentuximab vedotin-naïef zijn, of kunnen eerder met Brentuximab Vedotin behandeld zijn als salvagetherapie na het falen van ASCT. Er worden ongeveer 120 proefpersonen behandeld met nivolumab 3 mg/kg IV elke 2 weken. De proefpersonen worden in behandelingsgroepen geplaatst op basis van eerder falen van ASCT [n=60] of eerder behandeld met Brentuximab Vedotin als salvagetherapie na het falen van ASCT [n=60]. Studieduur: Patiënten worden maximaal 2 jaar behandeld en vervolgd voor een maximum van 5 jaar. 5