De huid 01. Kanker Breed. Epidemie van huidkanker in Nederland en de inrichting van de zorg. Dermato-oncologische zorg: kan het ook anders?

Transcriptie

1 Kanker Breed Tijdschrift van de Nederlandse Vereniging voor Oncologie november 2009 De huid 01 Epidemie van huidkanker in Nederland en de inrichting van de zorg Dermato-oncologische zorg: kan het ook anders? Schildwachtklierprocedure bij een maligne melanoom: doen of niet Immuuntherapie bij melanoom patiënten: van belofte naar bewijs

2 KAnker breed Kanker Breed is het multidisciplinaire tijdschrift van de Nederlandse Vereniging voor Oncologie (NVvO; redactieraad Dr. Th. van Dalen Prof. dr. P.J. van Diest Prof. dr. P.M. Hoogerbrugge Prof. dr. H.A.M. Neumann Dr. R.H. Sijmons Redactiesecretariaat Dr. M.A. Kusters-van Someren Tel.: (030) Uitgever, bureauredactie en advertenties DCHG medische communicatie Zijlweg DK Haarlem Tel.: (023) Verschijning Kanker Breed verschijnt in februari, mei, augustus en november Sluitingsdata kopij 10 januari, 10 april, 10 juli en 10 oktober Kanker Breed wordt kosteloos verstuurd aan alle leden van de NVvO. Niets uit deze uitgave mag worden overgenomen zonder toestemming van de uitgever of de redactieraad. De uitgever is niet aansprakelijk voor de inhoud van deze uitgave. ISSN Inhoud >Voorwoord Een nieuw Tijdschrift?!? 02 Epidemie van huidkanker in Nederland en de gevolgen voor de zorg 03 T.E.C. Nijsten en E. de Vries Dermato-oncologische zorg: kan het ook anders? 09 H.A.M. Neumann >discussie Schildwachtklierprocedure bij patienten met een maligne melanoom: doen 12 Th. van Dalen Schildwachtklierprocedure bij het melanoom: bezint eer gij begint 13 J.H.W. de Wilt Immuuntherapie bij melanoom patiënten: van belofte naar bewijs 16 E.H.J.G. Aarntzen, W.J. Lesterhuis, G.J. Adema, C.F. Figdor,.J.M. de Vries, C.J.A. Punt >Verenigingsnieuws >Aangesloten bij de NVvO Domeingroep Oncologie van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) 21 René Vogels Stichting: Reisbeurzen voor jonge kankeronderzoekers 22 René Vogels Reisbeurs: reisverslagen 23 J.M.L. Roodhart >agenda 68ste Oncologiedag: Colorectale kanker 25 27e NVvO Basiscursus Oncologie

3 >Voorwoord Een nieuw Tijdschrift?!? Wat bezielt ons om een nieuw medisch tijdschrift over kanker uit te brengen in een tijd dat de markt verzadigd lijkt? Wie werkt als oncologisch dokter of paramedicus krijgt gevraagd, maar ook ongevraagd diverse bladen over kanker toegestuurd. Het kaf is lastig van het koren te scheiden, maar zeker de ongevraagd toegestuurde oncologische bladen gaan vaak ongelezen bij het oud papier. In de Nederlandse Vereniging voor Oncologie zijn 26 in de oncologie werkzame bloedgroepen verenigd. De 700 leden van de NVvO delen een multidisciplinair werkterrein, dat paradoxaal genoeg steeds verder orgaanspecifiek differentieert. Juist om de multidisciplinaire samenwerking te bevorderen is het voor de verschillende professionals goed om weet te hebben van elkaars kunnen en van de randzaken die er spelen. Dat is de bindende factor voor de NVvO en dat is ook de motivatie om een nieuw tijdschrift uit te brengen dat de leden van de NVvO als doelgroep heeft. Het tijdschrift Kanker Breed wil een forum zijn waar we elkaar op de hoogte houden over de stand van zaken op onze werkterreinen. Maar ook willen we (klinische) dilemma s presenteren en opinieleiders vragen naar hun bredere visie. Uiteraard is er ook ruimte voor wetenschappelijk onderzoek, maar bij voorkeur zodanig gepresenteerd dat zelfs een (oncologisch) chirurg de geneticus begrijpt en andersom. Verder is er plaats ingeruimd voor verenigingszaken zoals de Basiscursus Oncologie en de Oncologiedag en willen we in ieder nummer de ruimte geven aan één of meerdere aangesloten verenigingen om zich voor te stellen. In dit eerste nummer is er voor gekozen om Kanker van de huid als thema te gebruiken. De incidentie, de op ons af komende werklast, en een visie op de behandeling van alle huidkankervormen, worden gepresenteerd vanuit een respectievelijk epidemiologisch en dermatologisch perspectief. Het chirurgische dilemma van de schildwachtklierprocedure bij het melanoom wordt betwist en de uitdagingen van de systemische behandeling van dezelfde huidkankersoort worden besproken. Als redactie van Kanker Breed staan we open voor ideeën om ons tijdschrift zo boeiend mogelijk te maken en zoeken wij één of twee jonge wetenschappers die onze redactie zouden willen versterken. Via het redactiesecretariaat zijn we het gemakkelijkst per bereikbaar. Names bestuur en redactie wensen we u veel leesplezier toe. Vera de Ru, voorzitter NVvO Thijs van Dalen, hoofdredacteur Kanker Breed redactie@nvvoncologie.nl 02

4 Epidemie van huidkanker in Nederland en de gevolgen voor de zorg T.E.C. Nijsten en E. de Vries Er zijn meer dan vijftig verschillende vormen van huidkanker, die grofweg worden onderverdeeld in non-melanomahuidkanker (NMHK) en melanoom. De belangrijkste NMHK s zijn ontstaan uit de keratinocyten, namelijk het basaalcelcarcinoom (BCC) en het plaveiselcelcarcinoom (PCC), maar ook vele andere zeldzame tumoren zoals lymfomen, dermatofibrosarcoma protuberans, merkelcelcarcinoom en maligniteiten van de huidadnexen (onder andere haarfollikels, talgklieren en zweetklieren) vallen onder deze noemer. 1 DDe incidentie van huidkanker is sterk afhankelijk van de geografische locatie en is het hoogst op subtropische plaatsen waar Kaukasische bevolkingsgroepen in het verleden naartoe zijn gemigreerd, zoals Australië en de Verenigde Staten (VS). 1-3 Wereldwijd geldt dat huidkankers steeds frequenter voorkomen en dat deze stijgende trend zich nog altijd verder voortzet. 1-3 Ondanks het feit dat het aantal huidkankers dat gediagnosticeerd wordt groter is dan het aantal patiënten met alle andere maligniteiten tezamen, zijn er relatief weinig epidemiologische gegevens over de meeste vormen van huidkanker, behalve voor de melanomen. Waarschijnlijk komt dat doordat er slechts weinig kankerregistraties huidkanker, en dan vooral BCC, goed registreren en huidkankerspecifieke sterfte relatief laag is. Het enorme en nog steeds groeiende aantal huidkankerpatiënten jaarlijks krijgen circa één miljoen personen per jaar in de VS en in Nederland een eerste huidkanker en een veelvoud daarvan een volgende huidmaligni- teit maakt een beter begrip over (het voorkomen van) huidkanker echter steeds noodzakelijker. 4 De cijfers De kans op het ontwikkelen van huidkanker tijdens het leven is hoog: meer dan één op de zes Nederlanders krijgt voor het 85e levensjaar een vorm van huidkanker (tabel 1). 4 Basaalcelcarcinomen nemen hiervan het grootste deel voor hun rekening, maar leiden zelden tot sterfte. Op basis van gegevens van de Nederlandse kankerregistratie en die van het IKZ werd in 2006 bij ongeveer patiënten voor het eerst de diagnose huidkanker gesteld. Daarvan was ongeveer 71% een BCC, 16% PCC, 11% een melanoom en de resterende 2% bestond uit overige tumoren (tabel 1). Ter vergelijking: in 2006 werden in totaal ruim colorectaalcarcinomen, longcarcinomen en bijna mammacarcinomen gediagnosticeerd. In 2000 kregen in Nederland ruim mensen de diagnose huidkanker; er is een toename van ongeveer 10% per jaar (figuur 2). In 2005 verschenen de resultaten van een studie waarin de verwachte toename van huidkanker in Nederland tot en met 2015 werd berekend op basis van cijfers van Deze studie verwachtte een toename in aantallen patiënten tussen 2000 en 2015 van 80%, wat zou neerkomen op eerste huidkankerdiagnoses in Dit verwachte cijfer werd destijds heftig bediscussieerd; de toenames zouden te sterk zijn en om deze reden werden de verwachtingen voor het Nederlandstalige beleidsrapport niet verder doorgetrokken dan Echter, de geobserveerde cijfers tussen 2000 en 2006 laten nog grotere stijgingen zien dan destijds voorspeld (> 20% hoger) en waarschijnlijk werden er in 2009 al ongeveer patiënten gediagnosticeerd: het aantal dat destijds voor 2015 werd verwacht. Vooral het aantal PCC s en BCC s bij mensen van 65 jaar en ouder is hard toegenomen: geobserveerde incidentierates van 2006 waren al hoger dan die voor 2010 voorspeld werden. Opvallend is dat de enorme incidentiestijging van het melanoom (gemiddeld stijgingspercentage 03

5 Figuur 1. Klinische foto s van verschillende huidmaligniteiten op typische lokalisatie. (A), nodulair basaalcelcarcinoom; (B) melanoom (C) plaveiselcelcarcinoom; (D) dermatofibrosarcoma protuberans; (E) merkelcelcarcinoom; (F) cutaan T-cellymfoom. per jaar circa 4%) ertoe heeft geleid dat het melanoom nu bijna evenveel voorkomt als PCC (figuur 2). Bovendien is het duidelijk dat de incidentie van ultraviolet (UV) gerelateerde huidkankers (BCC, PCC, melanoom, merkelcelcarcinoom en adnextumoren) significant sneller stijgt dan de niet-uv-gerelateerde maligniteiten (lymfomen en sarcomen zoals het dermatofibrosarcomoma protuberans). Risicofactoren De risicofactoren voor huidkanker kunnen worden onderverdeeld in patiënt- en omgevingsfactoren. De belangrijkste risicofactor voor het ontwikkelen van een huidkanker is een voorgeschiedenis van huidkanker (dit kadert in het concept van field cancerization van de UV-blootgestelde huid). Ongeveer 40% van de patiënten met een BCC en 10% van de melanoompatiënten ontwikkelt een volgende huidtumor binnen vijf jaar na diagnose. 6 Voor de meeste huidkankertypes geldt dat het risico stijgt met de leeftijd. Opvallend is dat histologisch superficiële BCC s, melanomen en dermatofibrosarcomen ook een piekincidentie hebben op middelbare leeftijd. Mannen hebben vaker huidmaligniteiten dan vrouwen; alleen melanomen komen in Nederland vaker bij vrouwen voor dan bij mannen. 4 Alhoewel huidkanker, met name NMHK, vroeger een ziekte was van de lagere sociale klasse, is de stijging van BCC en melanoom nu het sterkst in hogere socioeconomische klassen. 7 Dit hangt mogelijk samen met de toegenomen blootstelling aan (intermittente) UV-blootstelling, met name onder de hogere sociale klassen. Naast demografische karakteristieken is het fenotype van de patiënt ook van invloed op de kans op het ontwikkelen van huidkanker. Mensen met een lichte huid die gemakkelijk verbranden (huidtype I en II) en degenen met blauwe 04 kanker breed volume 1 nummer 1 NOVEMber 2009

6 Tabel 1. Epidemiologische gegevens over het vóórkomen, overleving en de sterfte aan huidkanker in Nederland, Bron: Nederlandse Kankerregistratie en Integraal Kankercentrum Zuid*. Incidentierates (ESR) Incidentieaantallen Kans op ontwikkelen voor 85e levensjaar Sterfterates (ESR) Sterfte - aantallen Vijfjaars overleving crude Vijfjaars overleving relatief Mannen BCC 130, op 6 Niet bekend Niet bekend 83% 99,6% Melanoom 17, op 52 3, ,8% 81% Huid, overig, met name PCC 33, op 17 0, ,0% 91% Vrouwen BCC 124, op 7 Niet bekend Niet bekend 87% 99,7% Melanoom 20, op 48 2, ,9% 90% Huid, overig, met name PCC 18, op 35 0, ,8% 94% * De data over incidentie en overleving van het basaalcelcarcinoom zijn alleen beschikbaar voor de regio van het IKZ. Gebaseerd op cumulatieve incidentierates. Diagnose periode , follow-up tot en met 2007 ( leidt tot het zeer frequent voorkomen van PCC, BCC en melanomen en heeft vaak overlijden op relatief jonge leeftijd als gevolg. Patiënten met het basaalcelnaevussyndroom ontwikkelen multipele BCC s vanaf heel jonge leeftijd. Epidermodysplasia verrucogen en blond of rood haar en met sproeten behoren tot hoogrisicogroepen. Ook mensen met veel moedervlekken (> 50) of met meerdere atypische naevi hebben een verhoogde kans op melanomen. Mensen met een ernstig zonbeschadigde huid (onder andere diepe rimpels, pigmentverschuivingen, verhoogde laxiciteit van de huid) en met actinische keratoses (potentiële precursor van PCC) moeten extra oppassen voor UV-gerelateerde huidkankers. 3 De belangrijkste risicofactor van de meeste vormen van huidkanker is UV-blootstelling. Van belang is het type van UV-blootstelling (acute zonverbranding, intermittente en chronische blootstelling) en de leeftijd waarop er sprake is van overmatige blootstelling. Zo blijkt dat zonverbrandingen en frequente zonvakanties (voorbeeld van intermittente blootstelling) de kans op BCC en melanomen verhogen en dat een hoge mate van cumulatieve UV-blootstelling (bijvoorbeeld langdurig verblijf in de tropen of buitenwerk) eerder het risico op PCC en merkelcelcarcinoom vermeerdert. 3 De associatie tussen UV-straling en huidkanker is significant en het risico is 1,5-2 maal verhoogd bij flinke blootstelling aan UV, maar omdat het percentage van mensen met een verhoogde UV-blootstelling zo hoog is, is UV-straling de belangrijkste bijdragende factor in de ontwikkeling van huidkanker. 8 Iatrogene factoren die geassocieerd zijn met de ontwikkeling van huidkanker en dan vooral PCC, zijn immuunsuppressie (onder andere transplantpatiënten en patiënten met een leukemie), radiotherapie, arseen en psoralenen + UVA (PUVA)- blootstelling. 3,9,10 Virale infecties spelen mogelijk een rol in de ontwikkeling van huidkanker: humaan papillomavirus voor PCC en polymyxomavirus voor merkelcelcarcinomen. 3,11 Er is een aantal genodermatoses dat geassocieerd is met een verhoogd risico op huidkanker. 3 Een bekend voorbeeld is xeroderma pigmentosum waarbij er een gendefect is in het DNA-repairmechanisme; dit Figuur 2. De incidentie van verschillende huidtumoren in Nederland ( ). 05

7 ciformis is een genetische aandoening waarbij de patiënten HPV-geassocieerde PCC s ontwikkelen. Er is ook een familiale vorm van melanomen minstens twee eerstegraads familieleden hebben dan een melanoom gehad en deze kan te wijten zijn aan mutaties in het p16-gen en vaak hebben deze patiënten ook meerdere melanomen (zogenaamde familiair atypical mole melanoma-syndroom (FAMM)). Prognose Met uitzondering van melanomen met een hoge breslowdikte, merkelcelcarcinomen en cutane lymfomen in hoge stadia is de prognose van huidkanker over het algemeen goed. BCC s metastaseren zelden of nooit, maar kunnen lokaal wel zeer agressief zijn en omdat ze meestal gelegen zijn in het gelaat kunnen ze tot aanzienlijke functionele en cosmetische morbiditeit leiden. De kans op een lokaal recidief na behandeling (meestal chirurgische excisie) is het grootst voor sprieterig groeiende BCC s. Ongeveer 5% van de PCC s metastaseert. Hoogrisicotumoren zijn gelegen op de genitalia, oren en de H-zone van het gelaat en hebben een diameter groter dan 2 cm en een infiltratiediepte groter dan 2 mm. 12 Van deze PCC-risicofactoren lijkt de infiltratiediepte, net als bij het melanoom, de belangrijkste onafhankelijke factor te zijn in een recente multivariate analyse. Bijna 80% van de melanomen heeft een breslowdikte van minder dan 1 mm en de vijfjaarsoverleving in deze categorie is meer dan 95%. 13,14 De vijfjaarsoverlevingskans daalt bij een grotere breslowdikte en is minder dan 40% bij uitzaaiing naar de lymfeklieren en slechts 20% bij orgaanmetastases. 13,14 Opvallend is dat de overlevingskans voor mannen beduidend lager is dan voor vrouwen en dat dit verschil onafhankelijk is van andere reeds bekende voorspellende factoren. De prognose van cutane lymfomen is sterk afhankelijk van het type lymfoom en stadium. 15,16 De overleving van mycosis fungoides, het meest voorkomende cutane lymfoom, is voor het oppervlakkige type met plaques excellent, maar neemt af naarmate er noduli aanwezig zijn of andere tekenen van ziekteprogressie. De vijfjaarsoverleving van het merkelcelcarcinoom is over het algemeen slecht (circa 40%). 17 Sterfte als gevolg van het dermatofibrosarcoma protuberans is laag, maar het lokale recidiefpercentage na behandeling is zeer hoog. 18 Preventie Voor zowel de primaire als secundaire preventie is het reduceren van overmatige zonblootstelling cruciaal. Voor BCC s en melanomen is het belangrijk om de zonblootstelling bij kinderen en jongvolwassenen te reduceren en het vermijden van een cumulatie van hoge dosissen UV bij volwassenen kan het risico op PCC verminderen. Dankzij de vele gezondheidscampagnes ( verstandig zonnen ) en de media-aandacht is de kennis over het risico van zonblootstelling en zonverbrandingen toegeno- men in de algemene bevolking. Helaas blijkt dat deze toegenomen kennis vooralsnog niet heeft geleid tot veranderingen in het zongedrag van mensen (knowledge-behavior gap). 19,20 Naast het voorkómen van huidkanker zelf is het voorkómen van huidkankergerelateerde morbiditeit en sterfte van groot belang. Dat kan door vroege opsporing en het opvolgen en/of behandelen van premaligniteiten zoals de ziekte van Bowen en actinische keratosen. Het blijkt dat patiënten, mits adequaat geïnformeerd, redelijk goed in staat zijn nieuwe primaire huidtumoren of recidieven te herkennen. Daarom blijft voorlichting over het belang van zelfinspectie van de huid en het tonen van verdachte plekjes aan hun arts onontbeerlijk. Dermatologen blijven erg belangrijk bij het diagnosticeren van huidmaligniteiten, zeker melanocytaire afwijkingen worden bij voorkeur door een dermatoloog beoordeeld. Daarnaast dienen huisartsen en anderen in de gezondheidszorg, zoals fysiotherapeuten, goed voorgelicht te worden over het herkennen van huidafwijkingen. Chemopreventie is het gebruik van (genees)middelen die het risico op kanker verkleinen. Het gebruik van lokale isotretinoïne (een vitamine-a-derivaat) in 0,02-0,10%-crème fna kan het risico op premaligniteiten (actinische keratose) verkleinen en daarmee het risico op PCC.4 Het orale gebruik van retinoïden (acitretine mg/dag) kan het risico op PCC reduceren met ongeveer een kwart tot eenderde in hoogrisicopopulaties. Het lijkt er op dat BCC s relatief inerte tumoren zijn en dus ongevoelig voor chemopreventie. Resultaten van observationele studies over het effect van verschillende geneesmiddelen waaronder aspirine en statines op de ontwikkeling en progressie van het melanoom, zijn niet eenduidig Capaciteitsprobleem De toenemende incidentie van huidkanker wordt vaak besproken in de media en veroorzaakt terecht veel onrust onder patiënten en zorgverleners. De voorspelde cijfers zorgden al voor opschudding, en die blijken een onderschatting te zijn van de werkelijkheid. Het verhoogde bewustzijn van patiënten van het risico op het ontwikkelen van een huidkanker zal leiden tot een verhoogde vraag naar preventieve en actieve dermatologische zorg. Bij het falen van de primaire preventie, dat wil zeggen het verstandig zonnen, komt er extra nadruk te liggen op aanpassingen vanuit de zorgsector. Het is daarom belangrijk om de competenties van (huid)artsen te inventariseren die nodig zijn voor een adequate diagnose, behandeling en nazorg van huidkanker. De competenties behoren van oudsher tot het taakdomein van de dermatologen en dat dient ook in de toekomst zo gedefinieerd te blijven. Een ander deel van de taken zou door andere professionals (bijvoorbeeld gespecialiseerde verpleegkundigen, huisartsen en chirurgen) kunnen worden opgevan- 06 kanker breed volume 1 nummer 1 NOVEMber 2009

8 gen. Momenteel zijn er circa 315 fte dermatologen beschikbaar in Nederland ( nl/documents/capaciteitsplan2008). Op basis van recente incidentiecijfers van huidkanker, de aanbevolen frequentie van follow-up volgens de nationale richtlijnen, en de vals-positieve polikliniekbezoeken (degenen die dachten dat ze huidkanker hadden, maar het niet hadden) en het aantal dermatologische polikliniekbezoeken (circa twee miljoen) kan geschat worden dat ongeveer 20% van het aantal polikliniekbezoeken in de afgelopen jaren in verband met maligniteiten zijn geweest. Deze schattingen staan los van alle werklast die actinische keratose met zich meebrengt. De kans is heel reëel dat huidkanker in de komende jaren een steeds groter aandeel van de dermatologische zorg in gaat nemen. Of de recente uitbreiding van het aantal opleidingsplekken met 20% voldoende is om de toegenomen werkdruk op te vangen blijft afwachten, maar waarschijnlijk zijn bijkomende maatregelen gewenst. Voor een efficiënte behandeling van huidkanker is het belangrijk om te zorgen voor duidelijke richtlijnen voor de meest voorkomende huidkankers richtlijnen voor BCC en melanoom zijn beschikbaar en voor PCC en actinische keratose zijn in ontwikkeling. Bovendien kunnen technologische of arbeidsinnovaties helpen om de huidkankergerelateerde zorg effectiever te laten verlopen. Hoewel er in de laatste jaren verschillende nieuwe behandelingen voor huidkanker bij zijn gekomen (onder andere fotodynamische therapie en imiquimod) zijn er momenteel nog geen nieuwe en bewezen technologische ontwikkelingen in het vooruitzicht die de zorg bij huidkanker beduidend efficiënter maken. Het onderscheid tussen hoog- en laagrisicopatiënten aan de hand van biomarkers of genotype is nog onvoldoende bestudeerd in de dermato-oncologie. De rol van teledermatologie, samenwerkingsvormen in ketens of zorglijnen in samenwerking met huisartsen en de rol van dermatologische ZBC s (zelfstandige behandelcentra) in de diagnostiek en behandeling van huidkanker is nog niet onderzocht, maar kan mogelijk een bijdrage leveren. In aanvulling op deze innovaties zal de in- en uitstroom van dermatologen-in-opleiding en de activiteitsgraad van de huidige dermatologen in relatie tot de (toenemende) werklast moeten worden nagegaan om eventueel te besluiten dat het aantal opleidingsplekken langdurig verhoogd dient te worden. Conclusie Ondanks alle preventieve inspanningen zal het aantal huidmaligniteiten de komende jaren blijven stijgen. In het algemeen is de prognose van huidkanker redelijk goed, maar huidkanker kan wel leiden tot een aanzienlijke functionele en cosmetische morbiditeit. De diagnostiek, behandeling en opvolging van deze grote groep van patiënten zal proportioneel een steeds groter deel worden van het werk van de dermatoloog en de druk op de (specialistische) zorg verder opvoeren. Gezien het volume van patiënten met huidkanker vraagt dit verregaande aanpassingen in de zorg van deze groep. Literatuur 1. Le Boit PE, Burg G, Weedon D, Sarasin A. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics Skin Tumours. IARCPress Lyon, Stern RS. The mysteries of geographic variability in nonmelanoma skin cancer incidence. Arch Dermatol. 1999;135(7): Diepgen TL, Mahler V. The epidemiology of skin cancer. Br J Dermatol. 2002;146 Suppl 61: de Vries E, Nijsten T, Louwman M, Coebergh JW. De feiten en cijfers achter de huidkankerepidemie in Nederland. Ned Tijdschr Geneesk, in press 5. de Vries E, van de Poll-Franse LV, Louwman WJ, de Gruijl FR, Coebergh JW. Predictions of skin cancer incidence in the Netherlands up to Br J Dermatol 2005;152(3): Marcil I, Stern RS. Risk of developing a subsequent nonmelanoma skin cancer in patients with a history of nonmelanoma skin cancer: a critical review of the literature and meta-analysis. Arch Dermatol. 2000;136(12): van Hattem S, Aarts MJ, Louwman WJ, Neumann HA, Coebergh JW, Looman CW, Nijsten T, et al. Increase in basal cell carcinoma incidence steepest in individuals with high socioeconomic status: results of a cancer registry study in The Netherlands. Br J Dermatol. 2009;161(4): Rigel DS. Cutaneous ultraviolet exposure and its relationship to the development of skin cancer. J Am Acad Dermatol. 2008;58(5 Suppl 2):S Kuijken I, Bouwes Bavinck JN. Skin cancer risk associated with immunosuppressive therapy in organ transplant recipients: epidemiology and proposed mechanisms. BioDrugs. 2000;14(5): Nijsten TE, Stern RS. The increased risk of skin cancer is persistent after discontinuation of psoralen+ultraviolet A: a cohort study. J Invest Dermatol. 2003;121(2): Feng H, Shuda M, Chang Y, Moore PS. Clonal integration of a polyomavirus in human Merkel cell carcinoma. Science. 2008;319(5866): Brantsch KD, Meisner C, Schönfisch B, Trilling B, Wehner-Caroli J, Röcken M, Breuninger H. Analysis of risk factors determining prognosis of cutaneous squamous-cell carcinoma: a prospective study. Lancet Oncol. 2008;9(8): de Vries E, Houterman S, Janssen-Heijnen M, Nijsten T, van de Schans S, Eggermont A, et al. Up-to-date survival estimates and historical trends of cutaneous malignant melanoma in the south-east of The Netherlands. Ann Oncol 2007;18: de Vries E, Nijsten TE, Visser O, Bastiaannet E, van 07

9 Hattem S, Janssen-Heijnen ML, et al. Superior survival of females among 10,538 Dutch melanoma patients is independent of Breslow thickness, histologic type and tumor site. Ann Oncol 2008;19(3): Senff NJ, Noordijk EM, Kim YH, Bagot M, Berti E, Cerroni L, Dummer R, et al. European Organization for Research and Treatment of Cancer and International Society for Cutaneous Lymphoma consensus recommendations for the management of cutaneous B-cell lymphomas. Blood. 2008;112(5): Olsen E, Vonderheid E, Pimpinelli N, Willemze R, Kim Y, Knobler R, Zackheim H, et al. Revisions to the staging and classification of mycosis fungoides and Sezary syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the cutaneous lymphoma task force of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC). Blood. 2007;110(6): Rockville Merkel Cell Carcinoma Group. Merkel cell carcinoma: recent progress and current priorities on etiology, pathogenesis, and clinical management. J Clin Oncol. 2009;27(24): Criscione VD, Weinstock MA. Descriptive epidemiology of dermatofibrosarcoma protuberans in the United States, 1973 to J Am Acad Dermatol. 2007;56(6): Dobbinson S, Wakefield M, Hill D, Girgis A, Aitken JF, Beckmann K, Herd N, et. al. Prevalence and determinants of Australian adolescents and adults weekend sun protection and sunburn, summer J Am Acad Dermatol 2008;59(4): Livingston PM, White V, Hayman J, Dobbinson S. Australian adolescents sun protection behavior: who are we kidding? Prev Med 2007;44(6): Joosse A, Koomen ER, Casparie MK, Herings RM, Guchelaar HJ, Nijsten T. Non-steroidal antiinflammatory drugs and melanoma risk: large Dutch population-based case-control study. J Invest Dermatol. 2009;129(11): Asgari MM, Maruti SS, White E. A large cohort study of nonsteroidal anti-inflammatory drug use and melanoma incidence. J Natl Cancer Inst. 2008;100(13): Koomen ER, Joosse A, Herings RM, Casparie MK, Bergman W, Nijsten T, Guchelaar HJ. Is statin use associated with a reduced incidence, a reduced Breslow thickness or delayed metastasis of melanoma of the skin? Eur J Cancer. 2007;43(17): Dr. T.E.C. Nijsten, dermatoloog, afdeling Dermatologie Erasmus MC, Rotterdam en Amphia ziekenhuis, Breda. Dr. E. de Vries, epidemioloog, afdeling Dermatologie en Maatschappelijke gezondheidszorg Erasmus MC, Rotterdam. 08 kanker breed volume 1 nummer 1 NOVEMber 2009

10 Dermato-oncologische zorg: kan het ook anders? H.A.M. Neumann Hoewel het kijken in de toekomst moeilijk is, leveren alle epidemiologen data aan dat het probleem huidkanker en non-melanomavormen in het bijzonder, dramatisch zal toenemen. Het probleem komt op ons af als een rollende sneeuwbal van de piste. Elders in dit nummer wordt dieper op deze problematiek ingegaan. Wij buigen ons in dit artikel over alternatieven om blijvend optimale dermato(-oncologische) zorg te kunnen blijven bieden. HManpower Het Capaciteitsorgaan heeft al eerder maatregelen genomen om de opleiding tot dermatoloog uit te breiden. Ten opzichte van een kleine tien jaar terug is de opleidingscapaciteit meer dan verdubbeld. Er bestaat een gespannen arbeidsmarkt. De vraag naar dermatologen is groot en het aanbod nog steeds te gering. De opleiders zien nauwelijks kans om nog meer artsen tot dermatoloog op te leiden. Los van de capaciteitsvraag moeten wij ons afvragen of alleen het uitbreiden van de opleidingscapaciteit de juiste weg is. Zoals met veel gezondheidsvraagstukken ligt voor de dermatologie het probleem vooral bij een enorme stijging van de vraag in het segment verouderingsdermatologie: oncologie en flebologie. Voor beide aandachtsgebieden geldt dat creatief kan worden omgegaan met het beantwoorden van de toenemende zorgvraag. Versterken van de eerste lijn, het inzetten van nurse practitioners en andere verlengdearmconstructies voor de dermatoloog zijn serieuze opties. Het dermato-oncologische probleem kent verschillende aspecten. Ten eerste de initiële patiënt: iemand die voor het eerst geconfronteerd wordt met een dermato-oncologisch probleem. Hier is vaak een kort zorgtraject adequaat: consult-biopt-behandeling. Echter de meeste vormen van non-melanoma huidkanker, zoals het basaalcelcarcinoom (BCC) en het plaveiselcelcarcinoom, ontstaan in de door zon beschadigde huid. Aangezien het gelaat en handen de meeste zon tijdens het leven ontvangen, is de kans groot dat zich op deze plekken binnen de kortste keren een nieuwe carcinoom ontwikkelt. Dit betekent dat voor een substantieel deel van de patiënten een chronische situatie bestaat. Moet de dermatoloog dit hele traject zelf doen? Er zijn inmiddels diabetesverpleegkundigen die bewezen hebben adequate zorg te kunnen leveren. Het constateren, begeleiden en behandelen van de door zon beschadigde huid, veelal aangeduid met rejuvenation, kan ons inziens prima door daarvoor geschoold personeel zoals een nurse practitioner gebeuren. Tot op de dag van vandaag worden patiënten met huidmaligniteiten regelmatig gecontroleerd. In de toekomst zou selectie op genotype in plaats van fenotype ons kunnen helpen om slechts die patiënten te blijven vervolgen die tot de echte risicogroep horen, namelijk zij die veel maligniteiten ontwikkelen en/of agressieve vormen ontwikkelen. Zo is bekend dat bij BCC een afwijkende reactivatie plaatsvindt van de Hedgehog (Hh) signaleringscascade, geïnduceerd door mutaties in Patched (PTCH) of Smoothened (SMO). Hierdoor kan nacontrole 09

11 gerichter plaatsvinden en levert deze uiteindelijk minder werklast op. Preventie en voorlichting Het is inmiddels bij iedereen bekend dat er een verband bestaat tussen zonlicht, vroegtijdige huidveroudering en huidkanker. Toch gaan velen onverantwoord zonnen. Huidkanker, dat is een probleem voor later, zo denken de meesten. Voorlichting blijft echter noodzakelijk. Na jarenlange campagnes heeft deze voorlichting in Australië, het land met de hoogste incidentie huidkanker, eindelijk succes. Lange mouwen en een hoed of pet op aan het strand zijn gewoon geworden. De EU heeft inmiddels een keurmerk voor de UV-door latendheid van kleding aangenomen. Bij de Europese consument is dit echter nauwelijks bekend. Primaire en secundaire preventie vragen onze continue aandacht, maar zullen op korte termijn niet bijdragen aan een verminderde incidentie. Voor de gezondheidsmedewerkers ligt er een taak in de tertiaire preventie. Vroege diagnostiek Keratosis actinica (KA) wordt beschouwd als de voorloper van het plaveiselcelcarcinoom. Keratosis actinica is een duidelijk teken dat de huid te veel zonlicht heeft ontvangen. De keratinocyten gaan maligne kenmerken vertonen, daarom wordt tegenwoordig veelal van carcinoma in situ gesproken. Recent werd aangetoond dat uit een KA-laesie zich ook een basaalcelcarcinoom kan ontwikkelen. Daarom zou het stellen van de diagnose KA wel eens de sleutel kunnen zijn tot vroege en doeltreffende behandeling waarbij de gehele gelaatshuid betrokken kan worden in het proces van rejuvenation. Van het basaalcelcarcinoom weten wij dat grote en recidieftumoren een significant slechtere prognose hebben. Er valt veel voor te zeggen om meer aandacht aan vroege diagnostiek te geven. Eenvoudige behandelingen, veelal nog niet chirurgisch kunnen in een vroeg stadium effectief en efficiënt zijn. Zo kunnen grotere ingrepen, meestal chirurgisch, voorkomen worden. Aangezien tumorcellen gemakkelijk PPIX synthetiseren en stapelen kan door gebruik te maken van een precursor als 5-ALA, PPIX opgewekt worden. PPIX is een fluore scerende stof, waardoor de vroege diagnostiek hiermee op eenvoudige wijze ondersteund kan worden. Ditzelfde mechanisme wordt overigens bij de behandeling van huidkanker, de zogenaamde fotodynamische therapie gebruikt. Hoewel langlopende kosten-batenstudies niet verricht zijn, is het plausibel dat goede vroege diagnostiek zinvol is, in tegenstelling tot het screenen van de bevolking op huidkanker. Zelfs voor het maligne melanoom is dit niet kosteneffectief. Snelle diagnostiek Het vervaardigen van vriescoupes voor diagnostiek, zoals gebruikelijk bij de mohsoperatie, biedt de mogelijkheid van snelle diagnostiek. Direct bij het eerste bezoek kan een biopt worden afgenomen. Indien hiervan vriescoupes worden vervaardigd, is het mogelijk binnen een aantal uren een histopathologische uitslag te hebben en kan een benodigde excisie reeds diezelfde middag plaatsvinden. Een dergelijk kort zorgtraject: consult-biopt-behandeling is naast patiëntvriendelijk ook efficiënt. Een groot aantal handelingen, zoals het aanmelden bij de balie, het maken van een nieuwe afspraak, kan hierdoor in aantal teruggebracht worden. Figuur. Kleurenmap op basis van Raman-spectra; vergelijking met H&E gekleurde coupe. De kleurenmap toont een grote gelijkenis met het histopathologisch beeld. Het lijkt derhalve goed mogelijk onderscheid te maken tussen tumor niet aangedane huid op basis van Raman-spectroscopie. 2 Nieuwe behandelingen Was tot voor kort rejuvenation alleen goed mogelijk met ablatieve (laser)behandelingen, waarbij de down-time lang is en het risico op complicaties groot, nu zijn er ook minder agressieve rejuvenation-technieken. De fraxel laser maakt gebruik van het principe van een ablatieve laser, maar heeft een patroon in de laserstraal ingebouwd waardoor alleen kleine cirkeltjes (bundels) licht, dicht opeen, doorgelaten worden. De fraxel boort als het ware gaatjes in epidermis en dermis en zodoende ontstaat het gewenste effect. Nadeel is dat de behandeling pas effectief is nadat ongeveer vijf keer gehele gelaat is behandeld. Andere vormen van non-ablatieve therapie, zoals IPL, zijn minder effectief. Er bestaat goede hoop dat binnenkort PDT 10 kanker breed volume 1 nummer 1 NOVEMber 2009

12 met lage concentraties PPIX uitgevoerd kan worden. Het nadeel van PDT is de pijnlijkheid. Voor sommige patiënten is de pijn zo hevig dat zij de behandeling onderbreken. Nu blijkt dat de pijn vooral gecorreleerd is met de relatie lichtenergie en concentratie fotosensitizer. Door aan de huid slechts erg lage concentraties 5-ALA aan te bieden, zoals dat nu al bij de fluorescentiediagnostiek gebeurt, lijkt het mogelijk te zijn om PDT te verrichten met daglicht. De PDT moet dan wel veel langer duren, maar doordat de mensen er geen last van hebben, er geen pijn en geen ablatie optreedt, kunnen zij dit dagelijks toepassen. Hiermee kan de strijd tegen de steeds opnieuw deraillerende keratinocyten goed worden aangegaan. Er wordt ook geëxperimenteerd met laagfrequente, maar langdurige applicatie van 5-fluoruracil en imiquimod: beide middelen hebben een registratie voor de behandeling van (pre)maligne huidafwijkingen. Recentelijk is gebleken dat bij gemetastaseerde en lokaal zeer uitgebreid BCC gericht therapeutisch ingrijpen op niveau van de Hegdehog pathway signaleringscascade effectief is. Dit vindt plaats met behulp van GDC-0449, een zogenaamde small molecule inhibitor van SMO. 1 Mohs micrografische chirurgie, waarbij door middel van vriescoupes de excisie van een huidtumor op sneevlakniveau voor nagenoeg 100% gevolgd kan worden, is de gouden standaard van complexe dermato-oncologische problemen. Curatie is hoger dan met welke andere techniek en bovendien wordt minimaal gezond weefsel opgeofferd. De behandeling is echter tijdrovend. Raman-spectroscopie kan maligne huidcellen onderscheiden van gezond weefsel. Hierdoor is de weg geopend naar het scannen van het tumorgebied met Raman-spectroscopie. Aan de hand hiervan is de mohsoperatie nauwkeuriger te plannen, waardoor tijd bespaard kan worden. Het systeem is in vitro inmiddels getest, het ontwikkelen van een praktisch goed te hanteren systeem is nu aan de orde. Dit zal in vivo zijn nut moeten gaan bewijzen. Conventionele excisie is nog steeds een zeer frequent toegepaste behandeling voor het basaalcelcarcinoom. Nadat excisie van de tumor wordt verricht, wordt het defect gesloten. Het excisiepreparaat wordt onderzocht volgens de bread loafmethode, hierbij wordt het excisiepreparaat opgedeeld in een aantal stukken en worden per stuk een aantal verticale coupes vervaardigd en vervolgens beoordeeld. Bij deze standaardvorm van histopathologisch onderzoek wordt slechts een klein deel van het snijvlak in beeld gebracht. Op deze wijze kan irradicaal geopereerde tumor gemist worden, wanneer deze niet gevat is in de vervaardigde secties. Analoog aan de inbedding bij de mohs micrografische chirurgie kan het excisiepreparaat van een conventionele excisie worden ingebed. Door het vervaardigen van horizontale coupes kan dan eveneens nagenoeg het gehele snijvlak getoond en beoordeeld worden. De kans op gemiste tumor kan zo worden geminimaliseerd, waardoor optimale curatie kan worden bewerkstelligd. Indien wenselijk kan zelfs gewacht worden met de sluiting tot de histopathologische uitslag bekend is, waardoor bij irradicaliteit de re-excisie direct kan plaatsvinden. Discussie De komende decennia zullen alle medici en dermatologen in het bijzonder geconfronteerd worden met grote aantallen huidkankerpatiënten. De hiervoor bestaande zorg zal zich moeten herinrichten om een adequaat antwoord te kunnen blijven bieden. Meer dermatologen is niet voldoende. Goede, speciaal voor dit doel geschoolde verpleegkundigen kunnen veel van het routinewerk, als inspectie, biopteren, vastleggen van de locaties van de laesies en voorlichting overnemen. Ook bestaat voor hen, zeker op het vlak van therapie een plaats. De dermatoloog zal zich veel meer gaan oriënteren op de coördinatie en zal zich op de langetermijnbehandeling gaan richten. Gecompliceerde gevallen en minder frequente tumoren, zoals maligne adnextumoren zullen natuurlijk blijven. Speciale dermatooncologische centra zullen hiervoor ontstaan. Immers in tegenstelling tot de routine dermatooncologische zorg is voor de complexe zorg een uitgebreid en multidisciplinair team noodzakelijk. Snelle diagnostiek en opkomende diagnostische technieken zoals de Raman-spectroscopie kunnen leiden tot efficiëntere zorg die nodig is om de steeds groter wordende patiëntenaantallen aan te kunnen. Vroege diagnostiek, nu nog onderbelicht, zal hand in hand gaan met de vroegtijdige rejuvenation van de bedreigde huid. Goede hoop, omdat deze behandeling goedkoop is en door de patiënt zelf wordt uitgevoerd, ligt in de lage concentratie fotosensitizer PDT. Literatuur 1. Hoff DD von, LoRusso PM, et al. Inhibition of the Hedgehog Pathway in Advanced Basal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2009;361: Nijssen A, Maquelin K, Santos LF, Caspers PJ, Bakker Schut TC, Hollander JC den, et al. Discriminating basal cell carcinoma from perilesional skin using high wave-number Raman spectroscopy. J Biomed Opt 2007;12: Prof. dr. H.A.M. Neumann, dermatoloog, Afdelingshoofd Dermatologie, Erasmus MC, Rotterdam 11

13 >discussie Schildwachtklierprocedure bij patienten met een maligne melanoom: doen Th. van Dalen Het maligne melanoom is een vorm van huidkanker die bij een behoorlijk percentage van de patiënten aanleiding geeft tot uitzaaiingen. Lymfekliermetastasen worden aangetroffen bij circa 15-20% van de patiënten en deze groep heeft op zijn beurt weer een verhoogde kans op het ontwikkelen van metastasen op afstand. Wanneer er metastasen op afstand zijn, zijn er geen curatieve behandelmogelijkheden. In afwezigheid van een goede systemische behandeling van patiënten met een maligne melanoom is chirurgie de enige behandeling van bewezen nut. DDe dikte van het melanoom en de mate waarin lymfeklieren zijn aangedaan, zijn bepalend voor de vooruitzichten. Het ligt dan ook voor de hand om eventuele lymfeklieruitzaaiingen in een zo vroeg mogelijk stadium te behandelen. Het verwijderen van (alle) lymfeklieren in de oksel of lies van de door een melanoom aangedane extremiteit is, nog niet eens zo lang geleden, gepropageerd om daarmee toekomstige progressie van de ziekte in de kiem te smoren. Gerandomiseerde studies naar de waarde van klierdissecties hebben in een ongeselecteerde groep van patiënten met een maligne melanoom echter geen voordeel laten zien. Er is geen overlevingsvoordeel van een profylactische lymfeklierdissectie ten opzichte van het uitvoeren ervan op het moment dat lymfekliermetastasen klinisch aantoonbaar waren. Daarbij komt ook nog de aanzienlijke morbiditeit van een regionale lymfeklierdissectie. 1,2 Met de schildwachtklier (SWK)-procedure is er rond 1990 een manier gekomen waarmee de lymfeklier kan worden geïdentificeerd waarnaar het melanoom in eerste instantie lymfogeen uitzaait. Het verwijderen van zo n SWK kent weinig nadelen en maakt het mogelijk om de 15-20% van de patiënten te selecteren die baat zouden kunnen of moeten hebben van het verwijderen van de overige lymfeklieren uit het regionale bassin. De MSLT-I-trial: gerandomiseerd onderzoek naar het gebruik van de SWK-procedure of watchful waiting van de regionale lymfeklieren In een internationale gerandomiseerde studie is onderzocht of het doen van een SWK-biopsie bij patiënten met een maligne melanoom effect heeft op de vooruitzichten van de patiënt. In de zogenaamde MSLT-I trial werden in Australië, de Verenigde Staten en Europa patiënten met een maligne melanoom gerandomiseerd waarbij 60% een SWKprocedure onderging (en een lymfeklierdissectie wanneer er een metastase in de SWK werd aangetroffen). 3 Bij de resterende 40% werd geobserveerd wat erop neerkwam dat een lymfeklierdissectie werd gedaan wanneer tijdens de controle een vergrote klier werd gevoeld die een metastase bleek te bevatten. De studie heeft ons het volgende geleerd: Er is niets tegen een SWK-procedure. Het verwijderen van een SWK uit een oksel of lies geeft nauwelijks morbiditeit en leidt niet tot een toegenomen kans op in-transitmetastasen. Over dit laatste fenomeen waren aanvankelijk verontrustende publicaties verschenen. De SWK levert belangrijke prognostische waarde. Binnen de groep patiënten die een SWK-procedure ondergingen hadden de patiënten bij wie de SWK een metastase bevatte een slechtere overleving dan patiënten bij wie de SWK schoon was. De melanoomgerelateerde vijfjaarsoverleving was 90 versus 72%. Het weet hebben van de vooruitzichten is voor veel patiënten belangrijk. Daarbij is het zo dat er bij de meerderheid van de patiënten geen metastasen in de SWK worden gevonden en deze informatie (en de daarmee gekwantificeerde gunstige prognose) kan praktisch van belang zijn 12

14 >discussie wanneer de doorgaans jonge, actieve patiënt te maken krijgt met het afsluiten van verzekeringen en dergelijke. De vooruitzichten van patiënten met metastasen in de SWK zijn beter dan die van patiënten in de observatiegroep bij wie een lymfekliermetastase zich klinisch manifesteert. Hoewel het primaire eindpunt van de studie melanoomgerelateerde overleving in beide groepen overeenkwam, was het wel zo dat de ziektevrije overleving in de SWKgroep beter was: 78 versus 73% van de patiënten was na vijf jaar ziektevrij. Verder was het zo dat van de patiënten die lymfogene metastasen hadden de patiënten in de SWK-groep minder door tumor aangedane lymfeklieren hadden dan de patiënten met metastasen in de observatiearm. Ten slotte was de overleving van patiënten die een klierdissectie ondergingen op basis van een metastase in de SWK veel beter dan die van patiënten die een klierdissectie ondergingen nadat een lymfkliermetastase werd vastgesteld tijdens de follow-up: 72 versus 52% van de patiënten was vijf jaar na de eerste melanoombehandeling in leven. Hoewel een vorm van lead-time-bias niet is uit te sluiten, zijn dit toch duidelijke aanwijzingen dat de patiënt voordeel heeft van een SWK-procedure. Conclusie Al met al is er reden genoeg om een SWK-procedure uit te voeren bij patiënten met een maligne melanoom en ook een lymfeklierdissectie wanneer een metastase wordt aangetroffen in de SWK. Literatuur 1. Cascinelli N, Morabito A, Santinami M, MacKie RM, Belli F. Immediate or delayed dissection of regional nodes in patients with melanoma of the trunk: a randomised trial. Lancet 1998 ;351: Veronesi U, Adamus J, Bandiera DC, et al. Inefficacy of immediate node dissection in stage 1 melanoma of the limbs. N Engl J Med 1977;297: Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, Mozzillo N, Elashoff R, Essner R, et al. Sentinel-node biopsy or nodal observation in melanoma. N Engl J Med. 2006;355: Dr. Th. van Dalen, Chirurg, afdeling Chirurgie, Diakonessenhuis, Utrecht Schildwachtklierprocedure bij het melanoom: bezint eer gij begint J.H.W. de Wilt Donald Morton beschreef eind jaren tachtig het concept van de schildwachtklier (SWK) bij het melanoom waarbij de SWK de eerste klier is die lymfeafvloed ontvangt uit de primaire tumor en dus het hoogste risico heeft om als eerste door een metastase ingenomen te worden. Indien er meerdere lymfebanen zijn vanuit een tumor, kunnen er meerdere SWK s zijn. Deze lymfeklieren kunnen door middel van een blauwe kleurstof en/of radioactief materiaal worden aangetoond voordat de klier palpabel wordt. Voor het melanoom is het concept van de sequentiële disseminatiecascade aangetoond, waarbij de tumor in eerste instantie lymfogeen metastaseert en later hematogene progressie met (viscerale) metastasen op afstand kan vertonen. Met het vroegtijdig herkennen van de juiste lymfeklieren zouden klinisch occulte metastasen hierin verwijderd kunnen worden, hetgeen theoretisch kan leiden tot een onderbreken van deze cascade en leiden tot een overlevingsvoordeel. Dit potentiële voordeel is echter niet bewezen in de enige multicenter gerandomiseerde studie die eveneens door Donald Morton is verricht: de MSLT-trial. 1 Wat zegt oncoline? Volgens de officiële oncoline-richtlijnen behoort de SWK-procedure, mede op basis van deze studie, dus niet tot de standaarddiagnostiek maar wordt geadviseerd dit slechts te reserveren voor patiën- 13

15 >discussie ten die zo goed mogelijk geïnformeerd willen zijn over hun prognose. Ook al is er geen therapeutisch voordeel van de SWK-procedure bij melanoompatiënten beschreven, het blijkt wel de belangrijkste prognostische factor voor (ziektevrije) overleving te zijn. Patiënten bij wie de SWK geen tumorcellen bevat, hebben een vijfjaarsoverleving van ongeveer 90%, terwijl dit ongeveer 65-70% is bij patiënten met tumorcellen in de SWK in verschillende studies. De status van de SWK is dus een zeer belangrijke prognostische factor, hetgeen sommige patiënten graag blijken te willen weten. Complicaties Het verrichten van de SWK-procedure heeft echter geen overlevingswinst opgeleverd ten opzichte van patiënten bij wie slechts observatie heeft plaatsgevonden en de procedure kan dus niet worden verricht om de prognose te verbeteren. Sterker nog, er is bij het verrichten van een SWK-procedure net als bij elke andere invasieve procedure, een kans op complicaties. Bij de SWK-procedure zijn allergische reacties op het ingespoten nanocolloïd of patentblauw beschreven, maar dit is zeer zeldzaam. Wel is er soms een langdurige of blijvende blauwe verkleuring rondom het litteken, hetgeen cosmetisch bezwaarlijk kan zijn. Verder zijn bij ongeveer 5% van de patiënten die een SWK-procedure ondergaan seroomvorming, wondinfecties, neuralgie en/ of lymfoedeem beschreven. Door enkele instituten is in relatief kleine studies een verhoogde kans op in transitmetastasen na een SWK-procedure beschreven, hetgeen echter niet door grote studies kan worden bevestigd. De SWK-procedure lijkt daarom een kostbare, logistiek ingewikkelde procedure, met potentiële negatieve bijwerkingen. Vals-negatieve SWK Bij 20-30% van de patiënten die een SWK-procedure na een primair melanoom ondergaan, wordt een metastase in de SWK ontdekt. De kans op een foutnegatieve SWK varieert in de verschillende studies van ongeveer 9-23%. Een oorzaak van een valsnegatieve SWK-procedure kan veroorzaakt worden door technische problemen. Bijvoorbeeld indien de SWK dicht bij de tumor is gelegen en dus slecht radioactief te detecteren is. Met name bij melanomen in het hoofd-halsgebied wordt de SWK niet altijd verwijderd, doordat de SKW hier soms erg klein kan zijn of gelegen op een risicovolle plek (bijvoorbeeld in de parotis). Bovendien zijn vaak meerdere SWK s op verschillende locaties gelegen. 2 Als deze SWK s niet worden verwijderd, kan daar op een later tijdstip alsnog een uitzaaiing worden gevonden. Omdat elke SWK tumorcellen kan bevatten, is het verwijderen van slechts één SWK in geval van meerdere SWK s niet zinvol, omdat dit een oorzaak kan zijn van een vals-negatieve uitslag. Als men de SWK-procedure uitvoert, moet men deze correct uitvoeren en dus al de potentiële klieren verwijderen om een zo adequaat mogelijke prognose te kunnen geven aan de patiënt. Vals-positieve SWK Naast de standaard HE-kleuringen worden immunohistochemische kleuringen (S100, Melan-A) toegepast om bij melanoompatiënten een nauwkeurige stagering te verrichten, die beter lijkt dan met electieve lymfeklierdissecties. Indien de SWK melanoomcellen bevat, wordt de patiënt meestal opnieuw geopereerd waarbij een completerende lymfeklierdissectie wordt verricht. Hierbij worden bij ongeveer 20% van de patiënten nog andere klieren gevonden met uitzaaiingen. Het blijkt echter uit recent onderzoek dat de hoeveelheid tumorweefsel in de SWK bepalend is voor de kans op tumorweefsel in aanvullende lymfeklieren. Zo is gebleken in een multicenterstudie dat indien de tumorhaard in de SWK < 0,1 mm is, de kans op aanvullende kliermetastasen verwaarloosbaar is. 3 Verder was opvallend dat de prognose van deze patiënten met submicrometastasen buitengewoon goed was en vergelijkbaar met patiënten bij wie de SWK geen tumorcellen bevatte. Kortom, een groot deel van de patiënten met kleine tumorhaarden in de SWK lijkt geen baat te hebben bij een aanvullende klierdissectie omdat er geen tumorcellen meer werden gevonden. Mogelijk zijn deze kleine tumorhaarden niet-relevante cellen, vooral ook omdat deze kleine haardjes tumorc ellen evenzo zijn aangetoond bij patiënten die jaren na verwijderen van de primaire tumor alsnog een SWKprocedure hebben ondergaan. Ook hier werden dergelijke tumorhaarden in de SWK gevonden, zonder dat dit tot dan toe had geleid tot klachten. 4 Conclusie De SWK-status is met de breslowdikte en ulceratie van de primaire tumor de belangrijkste indicator voor (ziektevrije) overleving. Het verrichten van een SWK-procedure en het verwijderen van eventuele micrometastasen hebben geen aantoonbaar effect op de overleving van patiënten. Het verrichten van een aanvullende klierdissectie na een positieve SWK is in de meeste gevallen zinloos omdat er geen tumorcellen worden aangetroffen. Vooral bij beperkte tumorhaarden in de SWK is een aanvullende klierdissectie af te raden. Vooralsnog zal de SWK-procedure bij patiënten met een melanoom belangrijke prognostische informatie geven en een middel zijn om patiënten te kunnen selecteren voor eventuele trials, maar is zij niet standaard geïndiceerd bij de behandeling van patiënten met een melanoom. Literatuur 1. Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, Mozzillo N, Elashoff R, Essner R, et al. Sentinel node biopsy or nodal observation in melanoma? N Engl J Med 2006;355: kanker breed volume 1 nummer 1 NOVEMber 2009

16 >discussie 2. Wilt JHW de, Thompson JF, Uren RF, Ka VS, Scolyer RA, McCarthy WH, et al. Correlation between preoperative lymphoscintigraphy and metastatic nodal disease sites in 362 patients with cutaneous melanoma of the head and neck. Ann Surg 2004;239: Akkooi ACJ van, Nowecki ZI, Voit C, Schaefer- Hesterberg G, Michej W, Wilt JHW de, et al. Sentinel node tumor burden according to the Rotterdam criteria is the most important prog- nostic factor for survival in melanoma patients. A multicenter study in 388 SN positive patients. Ann Surg 2008;248: Murugkar P. The sleeper cells: delayed sentinel lymph node biopsy. J Plast Reconstr Aesthet Surg 2007;60: Prof. dr. J.H.W. de Wilt, chirurg, afdeling Chirurgie, St Radboud UMC, Nijmegen 15

17 Immuuntherapie bij melanoom patiënten: van belofte naar bewijs E.H.J.G. Aarntzen, W.J. Lesterhuis, G.J. Adema, C.F. Figdor, I.J.M. de Vries, C.J.A. Punt Dagelijks staat het lichaam bloot aan velerlei pathogenen, zoals virussen, bacteriën en schimmels, maar ook aan gevaren van binnenuit, zoals tumorcellen. Het immuunsysteem is ontworpen om de aanvallen van deze verschillende indringers te pareren. DDe belangrijkste effectorcellen die hierbij betrokken zijn, zijn de B- en T-lymfocyten. De B-lymfocyten zijn betrokken bij de humorale immuunreactie en produceren antilichamen. Cytotoxische (CD8+) en helper-t-lymfocyten (CD4+) zijn de belangrijkste effectorcomponenten van de cellulaire afweer (figuur 1). Immuunreacties tegen kankercellen zijn voornamelijk gemedieerd door T-lymfocyten via een antigeenspecifieke T-celreceptor (TCR). Deze tumorantigenen zijn afkomstig van tumoreiwitten welke gepresenteerd worden door major histocompatibility complex (MHC)-moleculen, in het humane immuunsysteem human leucocyte antigen (HLA)-moleculen genoemd. Cytotoxische T-lymfocyten herkennen antigenen die gepresenteerd worden in HLA-klasse I, helper T-lymfocyten herkennen antigenen die gepresenteerd worden in HLA-klasse II. Immuuntherapie tegen kanker heeft een sterke impuls gekregen door de ontdekking van cytotoxische T-cellen als de krachtigste effectoren van het immuunsysteem en door de ontdekking van antigenen die herkend worden door deze cytotoxische T-cellen. De dendritische cel een professioneel antigeenpresenterende cel Dendritische cellen (DC s) zijn gespecialiseerde professionele antigeenpresenterende cellen en spelen een cruciale rol bij de activatie van T- en B-lymfocyten. Dendritische cellen komen in zeer geringe aantallen voor in beenmerg, perifeer bloed, lymfoïde weefsels, huid en mucosa, als ook in zeer geringe hoeveelheden in vrijwel alle organen en zelfs tumorweefsel. In een onrijp (immatuur) stadium zijn DC s in staat om antigeen op efficiënte wijze op te nemen en te verwerken, en in samenhang met HLA-moleculen aan hun celoppervlak te presenteren aan T- en B-lymfocyten. Hierna ondergaan DC s een uitrijping waarbij de expressie van HLA- en costimulatoire moleculen, zoals CD80 en CD86, toeneemt en daarmee het antigeenpresenterend vermogen. Deze uitgerijpte (mature) antigeenbeladen DC s migreren naar lymfoïde organen, waar ze onder andere naïeve T-lymfocyten aanzetten tot cellulaire immuunreacties (figuur 1). 1,2 Immuuntherapie met dendritische cellen Nieuwe kweekmethoden voor het verkrijgen van voldoende hoeveelheden autologe DC s uit monocyten en de identificatie van vele tumorantigenen hebben de laatste jaren de weg geopend voor tumorspecifieke immuuntherapie. 3 Met name bij patiënten met een gemetastaseerd melanoom zijn klinische studies uitgevoerd waarin consistent immunologische en klinische responsen zijn aangetoond. 4 Na vaccinatie kunnen antigeenspecifieke T-lymfocyten worden gedetecteerd, echter alleen bij een minderheid van de patiënten. Recent is er gedebatteerd over het studieontwerp, de eindpunten en de evaluatie van studies met immuuntherapie, daar deze therapie op een aantal punten wezenlijk verschilt van chemotherapie. 5 Er is voorgesteld het conventionele fase-i-, -II- en -III-paradigma te verlaten en studies met immuuntherapie te ontwikkelen in twee stappen: proof of principle studies en efficacy trials. Volgens dit richtsnoer zouden kleine aantallen patiënten in een tweearmige studie verdeeld moeten worden, waarin één variabele getest wordt. Patiënten met snel progressieve ziekte zouden niet geïncludeerd moeten worden omdat vaccins een zekere tijd nodig hebben om immunologische activiteit te induceren. In een dergelijk concept is een adequate monitoring essentieel. Volgens dit concept hebben wij verschillende studies uitgevoerd die enkele belangrijke vragen over optimalisatie van immuuntherapie heb- 16

18 Figuur 1. (uit: Punt CJA, et al. Ned Tijdschr Geneeskd 1999) Onrijpe (immature) dendritische cellen zijn voornamelijk betrokken bij de opname en verwerking van antigeen. Onder invloed van cytokinen vindt verdere uitrijping plaats, zodat rijpe (mature) dendritische cellen ontstaan. In dit stadium zijn de dendritische cellen optimaal in staat om antigeen te presenteren en migreren ze naar de T-celgebieden van lymfoïde organen, waar stimulatie van T-lymfocyten plaatsvindt. In de T-celgebieden van lymfoïde organen komen dendritische cellen met naïeve T-lymfocyten in contact. Met het aan hun oppervlak gepresenteerde antigeen binden ze aan de specifieke T-celreceptor en met de juiste costimulatie wordt de T-lymfocyt geactiveerd. Belangrijke eigenschappen van de dendritische cellen om T-lymfocyten te stimuleren zijn: de secretie van interleukine en chemokinen, de expressie van HLA-klasse-I- en -II-moleculen, costimulatoire moleculen, adhesiemoleculen en het oppervlakteantigeen CD40. ben beantwoord. Zo is in diverse studies aangetoond dat mature dendritische cellen superieur zijn aan immature dendritische cellen. 6 Dit kan onder andere verklaard worden door het feit dat immature DC s niet de capaciteit hebben in vivo te migreren naar lymfeklieren. 7 Verder is beter in kaart gebracht wat de consequenties zijn van verschillende routes van toediening van het vaccin. Na intranodale vaccinatie (echogeleide injectie rechtstreeks in een gezonde lymfeklier) zal een groot deel van het DC-vaccin in lymfeklieren terechtkomen. Vanuit de geïnjecteerde lymfeklier migreren mature DC s via lymfevaten naar volgende lymfeklieren. Wij hebben aangetoond dat als het DC-vaccin inaccuraat geïnjecteerd wordt, er geen migratie plaatsvindt en er geen interactie tussen de DC s- en T-lymfocyten is. 8 Intradermale toediening leidt tot een migratie van 2 tot 4% van de gevaccineerde DC s naar drainerende lymfeklieren. Dit is weliswaar lager, maar beter reproduceerbaar. 9 Wat betreft de gemeten immunologische respons zijn beide routes van toediening vergelijkbaar (publicatie in voorbereiding). Voordat de werkelijke waarde van op DC gebaseerde immuuntherapie in gerandomiseerde fase-iii-studies kan worden onderzocht, resten er nog verschillende vragen die beantwoord moeten worden. Wat is de optimale methode van antigeenbelading? Wat is de beste methode om de immuunreactie te monitoren? Welk type dendritische cel moet worden gebruikt? Hoe kunnen we de dendritische cellen in vitro optimaal activeren? De laatste jaren heeft in het UMC St Radboud uitgebreid onderzoek hiernaar plaatsgevonden. Adequate monitoring door middel van delayed type hypersensitivity test De detectie van antigeenspecifieke T-lymfocyten in perifeer bloed of tumor wordt doorgaans bemoeilijkt door de lage frequentie waarin deze T-lymfocyten voorkomen. Daarnaast is het van belang niet alleen de aanwezigheid, maar ook de functionaliteit van de geactiveerde specifieke T-lymfocyten te testen. Wij hebben een methode ontwikkeld voor immuunmonitoring met behulp van tetrameren, waarbij gebruik wordt gemaakt van een immunologische reactie, de delayed type hypersensitivity (DTH) test. Hierbij wordt in de huid een klein aantal DC s, beladen met het antigeen, geïnjecteerd wat leidt tot een lokale infiltratie van lymfocyten. Door hieruit te biopteren en daar vervolgens de T-lymfocyten uit te isoleren, kan niet alleen vastgesteld worden of er melanoomspecifieke T-lymfocyten bij de patiënt geïnduceerd zijn, maar kan ook hun functionaliteit getest worden. In een gepubliceerde serie van 26 patiënten met gemetastaseerd melanoom, werden bij acht patiënten functionele antigeenspecifieke T-lymfocyten gedetecteerd. De aanwezigheid van specifieke T-lymfocyten correleerde met een betere klinische uitkomst na vaccinatie. 10 Inmiddels zijn deze resultaten bevestigd in een groter cohort van patiënten met op afstand 17

19 gemetastaseerd melanoom en bij patiënten met locoregionaal gemetastaseerd melanoom. Helper-T-lymfocyten zijn cruciaal voor effectieve immuunreactie De meeste studies bij melanoompatiënten zijn uitgevoerd met DC s beladen met HLA-klasse-Icompatibele tumorantigenen. Deze antigenen kunnen herkend worden door CD8+ cytotoxische T-lymfocyten die in staat zijn direct tumorcellen te elimineren. Uit dierproeven is naar voren gekomen dat voor een effectieve immuunreactie ook de activatie van CD4+ helper-t-lymfocyten essentieel is. Deze helper-t-lymfocyten induceren een memory response, dragen bij tot een betere activatie van cytotoxische T-lymfocyten en kunnen een direct antitumoreffect hebben. Wij hebben dit in een klinische studie onderzocht, waarin patiënten met MHC-klasse-I-compatibele tumorantigenen (HLA- A2.1-positieve patiënten) of met HLA-klasse-I- en -II-compatibele tumorantigenen (HLA-A2.1- en HLA- DR4-positieve patiënten) beladen DC s toegediend kregen. Primair eindpunt van deze studie was immunologische respons. Bij patiënten die gevaccineerd zijn met HLA-klasse-I en -II gerestitueerde antigenen beladen DC s worden frequenter antigeenspecifieke T-lymfocyten gevonden die volledig functionele tumorherkenning hebben (publicatie in voorbereiding). mrna-transfectie leidt tot meer efficiënte antigeenbelading van dendritische cellen Er zijn meerdere methoden om relevante antigenen in vitro op dendritische cellen tot expressie te brengen. 11,12 Dendritische cellen kunnen uitwendig beladen worden (pulsing) met tumorantigeen, met het gehele eiwit of met een lysaat van tumorcellen. Wanneer de voor de tumorsoort relevante immunogene determinanten bekend zijn, kan men kie- Figuur 2. Intradermale injectie van kleine hoeveelheden antigeenbeladen dendritische cellen leidt tot lokale infiltratie van lymfocyten. Uit biopten van de injectieplaatsen worden vervolgens lymfocyten geïsoleerd en worden antigeenspecifieke T-cellen gedetecteerd. Figuur 3. (uit: Verdijk P et al. Clin Cancer Res 2008) In vitro gekweekte dendritische cellen (bruin) gaan na vaccinatie een interactie aan met lymfocyten (blauw). zen voor een zeer specifieke immuunreactie tegen één of meer tumorantigenen of tegen het gehele eiwit, zoals gp100 of tyrosinase bij het melanoom. 13,14 Behalve van het oorspronkelijke tumorantigeen kan ook gebruik worden gemaakt van gemodificeerd tumorantigeen waarbij één enkel aminozuur gewijzigd wordt, wat kan resulteren in een verhoogde immunogeniciteit van dit tumorantigeen. Voordeel van belading met tumorlysaat ten opzichte van tumorantigenen of eiwit is bijvoorbeeld dat hiervoor de relevante tumorantigenen niet bekend hoeven te zijn, en in principe de kans op ontsnapping van de tumor aan het immuunsysteem door antigeenverlies kleiner is doordat een lysaat zeer waarschijnlijk meerdere antigenen bevat. Nadelen zijn echter dat niet van elke patiënt voldoende tumormateriaal verkregen kan worden voor het vervaardigen van een lysaat en dat er een theoretische kans is op auto-immuunreacties tegen lichaamseigen antigenen, wanneer de patiënt vervolgens de beladen dendritische cellen krijgt toegediend. Daarnaast kan er geen gerichte immuunmonitoring plaatsvinden omdat er een veelvoud aan onbekende tumorantigenen op de DC s aanwezig is. Bovengenoemde studies worden DC beladen met gedefinieerde tumorantigenen Deze tumorantigenen zijn goed gekarakteriseerd en compatibel met een bepaalde typering HLAklasse-I- of -II-moleculen, namelijk HLA-A2.1 en HLA-DR4. Het voordeel van een dergelijke aanpak is dat met behulp van specifieke HLA-peptide tetrameren een eventueel geïnduceerde immuunreactie te detecteren is. Daarnaast zijn de peptiden commercieel verkrijgbaar en voldoen zij aan de GLPcriteria. Echter, de restrictie voor bepaalde HLA- 18 kanker breed volume 1 nummer 1 NOVEMber 2009

20 Tabel 1. Belangrijkste criteria voor deelname aan een dendritische celvaccinatiestudie. Algemene criteria Histologisch bewezen melanoom HLA-A2.1-fenotype Expressie van gp100 en tyrosinase WHO performance status 0 1 Levensverwachting > 3 maanden Leeftijd jaar Geen actieve infecties of auto-immuunziekten Geen gebruik van immuunsuppressiva Opmerking Komt in 50% van westerse bevolking voor Beide worden gebruikt als tumorantigeen Voor locoregionaal gemetastaseerd melanoom Radicale lymfeklierdissectie geïndiceerd (Of < 2 maanden na radicale lymfeklierdissectie) Voor op afstand gemetastaseerd melanoom Serum-LDH binnen normale waarden Goed meetbare laesie > 10mm Niet voorheen bestraald Geen aanwijzingen voor cerebrale metastasen Geen klachten die lokale therapie behoeven Voor uveaal melanoom Hoogrisico genetisch profiel Verlies van chromosoom 3 Geen aanwijzingen voor levermetastasen Interval na lokale behandeling < 12 maanden typering maakt dat deze vaccinaties slechts bij een deel van de patiënten toegepast kan worden. HLA- A2.1-typering komt bijvoorbeeld bij de helft van de westerse bevolking voor. Daarnaast zou een meer langdurige presentatie van de tumorantigenen en de presentatie van meerdere, nog onbekende antigenen kunnen leiden tot een verbetering van de immuunreactie. Recent zijn er klinisch toepasbare methoden ontwikkeld om DC te transfecteren met messenger-rna (mrna) dat codeert voor het hele tumorantigeen, in plaats van één enkel antigeen. In een recent afgeronde studie hebben wij onderzocht of deze manier van antigeenbelading leidt tot een verbetering van de immuunreactie. Eerst hebben wij gedemonstreerd dat met mrna getransfecteerde dendritische cellen in staat zijn te migreren en in de lymfeklier het antigeen tot expressie te brengen. 13 Daarnaast worden bij de meerderheid van de patiënten, zowel bij patiënten met locoregionaal als op afstand gemetastaseerde ziekte, na vaccinatie tumorspecifieke functionele T-lymfocyten gedetecteerd. Huidige studies richten zich verder op het vaccineren met een ander type dendritische cel: de plasmacytoïde dendritische cel die betrokken is bij de afweer tegen virussen. Nieuwe methoden maken het mogelijk om deze in zeer lage frequenties voorkomende dendritische celpopulatie te isoleren. Tevens is uit eerdere onderzoekingen gebleken dat bij patiënten met minimale residuale ziekte vaker een effectieve immuunreactie kan worden geïnduceerd. Mede door deze observatie is er recent een studie gestart naar de immunologische respons op DC-vaccinaties bij patiënten met een hoogrisico uveaal melanoom. De derde studie zal zich richten op een andere manier van activeren van dendritische cellen tijdens de in-vitrokweekprocedure. Door gebruik te maken van klinisch toepasbare Toll-like-receptor- of TLR-liganden worden dendritische cellen gestimuleerd tot het maken van pro-inflammatoire cytokinen, hetgeen zou kunnen leiden tot een meer uitgesproken cytotoxische respons (tabel 1). Klinische resultaten In Nijmegen zijn tot nu toe in totaal 160 patiënten behandeld met een DC-vaccin; 85 van hen met een op afstand gemetastaseerd melanoom en 75 met regionale kliermetastasen (stadium III). Voor beide groepen staat de immunologische respons centraal, en is progressievrije overleving een secundair eindpunt. Bij deze groep patiënten zijn langdurige objectieve klinische responsen te melden, waarvan de langste momenteel ruim zeven jaar aanhoudt. Bij alle patiënten met een objectieve klinische 19