BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

Transcriptie

1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1

2 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Plavix 75 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Clopidogrel-waterstofsulfaat 97,875 mg (overeenkomend met 75 mg clopidogrel base). Hulpstoffen: lactose 3 mg, gehydrogeneerde ricinusolie 3,3 mg. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet. Plavix 75 mg filmomhulde tabletten zijn roze, rond en biconvex. De tabletten zijn met een dun laagje bedekt. Aan één zijde staat de inscriptie "75" en aan de andere zijde de inscriptie "1171". 4 KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Clopidogrel is geïndiceerd voor de profylaxe van atherotrombotische complicaties bij: Patiënten na een doorgemaakt myocardinfarct (van enkele dagen tot minder dan 35 dagen), na een doorgemaakt ischemisch cerebrovasculair accident (van 7 dagen tot minder dan 6 maanden) of die lijden aan een vastgestelde perifere arteriële aandoening. Patiënten die lijden aan een acuut coronair syndroom: - acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf), waaronder patiënten die een vervanging van een stent ondergaan na een percutane coronaire interventie, in combinatie met acetylsalicylzuur (ASA). - acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging in combinatie met ASA in medisch behandelde patiënten die geschikt zijn voor trombolytische therapie. Voor verdere informatie zie rubriek Dosering en wijze van toediening Volwassenen en bejaarden Clopidogrel dient in een eenmaal daagse dosis van 75 mg te worden gegeven, met of zonder voedsel. Bij patiënten die lijden aan een acuut coronair syndroom: - Acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf), moet de behandeling met clopidogrel gestart worden met een eenmalige ladingsdosis van 300 mg en daarna voortgezet worden met 75 mg eenmaal per dag (met acetylsalicylzuur (ASA) 75 mg-325 mg per dag). Aangezien hogere doses ASA geassocieerd zijn met een hoger risico op bloedingen, is het aanbevolen geen hogere dosis ASA te nemen dan 100 mg. De optimale behandelingduur is nog niet formeel vastgesteld. 2

3 Gegevens uit klinische studies ondersteunen een gebruik gaande tot 12 maanden, en het maximale voordeel werd vastgesteld na 3 maanden (zie rubriek 5.1). - Acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging: clopidogrel dient toegediend te worden als een eenmaal daagse dosis van 75 mg met een oplaaddosis in combinatie met ASA en met of zonder trombolytica. Voor patiënten ouder dan 75 jaar moet clopidogrel worden gestart zonder oplaaddosis. Combinatietherapie dient zo vroeg mogelijk te worden gestart na waarneming van de symptomen en minimaal vier weken te worden voortgezet. Het voordeel van de combinatie van clopidogrel met ASA voor een periode langer dan vier weken is in dit verband niet onderzocht (zie rubriek 5.1). Kinderen en adolescenten Er is geen ervaring bij kinderen. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen van het geneesmiddel. Ernstige leverfunctiestoornis. Bestaande pathologische bloedingen, zoals een ulcus pepticum of een intracraniale bloeding. Borstvoeding (zie rubriek 4.6). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Gezien de kans op bloedingen en hematologische bijwerkingen, dienen een telling van de bloedcellen en/of andere geschikte testen onmiddellijk in overweging genomen te worden telkens als er tijdens de behandeling klinische symptomen zich voordoen die een bloeding doen vermoeden (zie rubriek 4.8). Zoals bij andere plaatjesaggregatieremmers, moet clopidogrel met voorzorg gebruikt worden bij patiënten met een verhoogd bloedingsrisico als gevolg van een trauma, chirurgie of andere pathologische toestanden en bij patiënten behandeld met ASA, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID s) inclusief Cox-2 remmers, heparine of glycoproteïne IIb/IIIa inhibitoren. De patiënten moeten nauwgezet opgevolgd worden voor symptomen van bloeding waaronder occulte bloeding, vooral tijdens de eerste weken van de behandeling en/of na invasieve cardiale procedures of chirurgie. De gelijktijdige toediening van clopidogrel en warfarine wordt niet aanbevolen, aangezien dit de intensiteit van bloedingen kan verhogen (zie rubriek 4.5). Indien een patiënt een geplande chirurgische ingreep moet ondergaan waarbij er een bloedplaatjesaggregatieremmende werking niet wenselijk is, moet de behandeling met clopidogrel 7 dagen vóór de chirurgische ingreep worden onderbroken. Clopidogrel verlengt de bloedingstijd en dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die letsels met een neiging tot bloeden hebben (in het bijzonder gastro-intestinale en intra-oculaire letsels). De patiënt dient te worden geïnformeerd dat, bij gebruik van clopidogrel (alleen of in combinatie met ASA), het langer dan gewoonlijk zou kunnen duren voor een bloeding stopt, en dat hij/zij alle ongewone bloedingen (plaats en duur) aan zijn/haar arts dient te melden. De patiënt dient de arts en tandarts ervan op de hoogte te stellen dat hij/zij clopidogrel gebruikt voordat een eventuele chirurgische ingreep wordt gepland en voordat een nieuw geneesmiddel wordt voorgeschreven. Zeer zeldzame gevallen van trombotische trombocytopenische purpura (TTP) zijn gemeld na het gebruik van clopidogrel, soms na kortdurend gebruik van het product. TTP wordt gekenmerkt door een trombocytopenie en een microangiopathische hemolytische anemie tezamen met neurologische afwijkingen of renale dysfunctie of koorts. TTP is een potentieel fatale aandoening die een directe behandeling vereist, met inbegrip van plasmaferese. Gezien het ontbreken van gegevens kan clopidogrel niet worden aanbevolen bij acute ischemische cerebrovasculaire accidenten (minder dan 7 dagen tevoren). 3

4 Therapeutische ervaring met clopidogrel bij patiënten met een nierfunctiestoornis is beperkt. Clopidogrel dient bij deze patiënten derhalve met voorzichtigheid te worden gebruikt. De ervaring bij patiënten met matig ernstige leveraandoeningen die mogelijk hemorrhagische diathese hebben, is beperkt. Clopidogrel dient bij deze patiënten derhalve met voorzichtigheid te worden gebruikt. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Warfarine: de gelijktijdige toediening van clopidogrel met warfarine is niet aanbevolen aangezien dit de intensiteit van de bloedingen kan verhogen (zie rubriek 4.4). Glycoproteïne IIb/IIIa-inhibitoren : clopidogrel dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten die een verhoogd bloedingsrisico kunnen hebben ten gevolge van een trauma, een operatie of andere pathologische aandoeningen waarbij gelijktijdig glycoproteïne IIb/IIIa-inhibitoren toegediend worden (zie rubriek 4.4). Acetylsalicylzuur (ASA): ASA had geen invloed op de door clopidogrel geïnduceerde remming van de door ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie; daarentegen versterkte clopidogrel wel de werking van ASA op de collageen-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie. Gelijktijdige toediening van 500 mg ASA tweemaal daags gedurende één dag veroorzaakte evenwel geen significante toename van de verlenging van de bloedingstijd die veroorzaakt wordt door de inname van clopidogrel. Een farmacodynamische interactie tussen clopidogrel en ASA, leidend tot een verhoogd risico op bloeding, is mogelijk. Daarom dient hun gelijktijdig gebruik met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4). Clopidogrel en ASA werden echter samen toegediend gedurende een periode tot één jaar (zie rubriek 5.1). Heparine: in een klinische studie, uitgevoerd bij gezonde personen, gaf clopidogrel geen noodzaak tot aanpassing van de heparinedosis en wijzigde clopidogrel het effect van heparine op de bloedstolling niet. Gelijktijdige toediening van heparine had geen effect op de door clopidogrel geïnduceerde remming van de bloedplaatjesaggregatie. Een farmacodynamische interactie tussen clopidogrel en heparine, leidend tot een verhoogd risico op bloeding, is mogelijk. Daarom dient hun gelijktijdig gebruik met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4). Trombolytica: de veiligheid van de gelijktijdige toediening van clopidogrel, fibrine en non-fibrine specifieke trombolytica en heparine werd onderzocht bij patiënten met een acuut myocardinfarct. De incidentie van klinisch significante bloedingen was vergelijkbaar met de waargenomen incidentie bij gelijktijdig gebruik van trombolytica en heparine samen met ASA (zie rubriek 4.8). Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's): in een klinische studie uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, verhoogde de gelijktijdige toediening van clopidogrel en naproxen het occult gastro-intestinaal bloedverlies. Het is evenwel op dit moment niet duidelijk of er bij alle NSAID's een verhoogd risico op gastro-intestinale bloedingen bestaat, omdat interactiestudies met andere NSAID's ontbreken. Derhalve dient gelijktijdige toediening van NSAID's inclusief Cox-2 remmers en clopidogrel met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4). Andere gelijktijdige behandelingen: er is een aantal andere klinische studies verricht met clopidogrel en andere gelijktijdig toegediende geneesmiddelen teneinde eventuele farmacodynamische en farmacokinetische interacties te onderzoeken. Er werden geen klinisch significante farmacodynamische interacties waargenomen wanneer clopidogrel gelijktijdig werd toegediend met atenolol, met nifedipine of met atenolol en nifedipine tezamen. Voorts werd de farmacodynamische activiteit van clopidogrel niet significant beïnvloed door gelijktijdige toediening van fenobarbital, cimetidine of oestrogenen. 4

5 De farmacokinetiek van digoxine of van theofylline werd niet gewijzigd door de gelijktijdige toediening van clopidogrel. Antacida hadden geen invloed op de mate van absorptie van clopidogrel. Gegevens uit studies met menselijke levermicrosomen lieten zien dat de carboxylzuurmetaboliet van clopidogrel de activiteit van Cytochroom P 450 iso-enzym 2C9 kan remmen. Dit zou eventueel kunnen leiden tot verhoogde plasmaspiegels van geneesmiddelen zoals fenytoïne en tolbutamide en de NSAID's, die door Cytochroom P 450 iso-enzym 2C9 gemetaboliseerd worden. Gegevens uit de CAPRIE-studie tonen aan dat fenytoïne en tolbutamide veilig gelijktijdig met clopidogrel kunnen worden toegediend. Afgezien van de hierboven beschreven specifieke informatie met betrekking tot interacties met andere geneesmiddelen werden er geen interactiestudies verricht met clopidogrel en sommige geneesmiddelen die veel gebruikt worden bij patiënten met atherotrombotische aandoeningen. De patiënten die aan klinische studies met clopidogrel deelnamen, kregen echter een uiteenlopende reeks van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen met inbegrip van diuretica, bètablokkers, ACEinhibitoren, calciumantagonisten, cholesterolverlagende middelen, coronaire vasodilatatoren, antidiabetica (waaronder insuline), anti-epileptica, hormonale substitutie therapie en GP IIb/IIIa antagonisten zonder dat er aanwijzigingen waren van klinisch significante nadelige interacties. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Aangezien er geen klinische gegevens voorhanden zijn over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap, is het als voorzorgsmaatregel verkieslijk om tijdens de zwangerschap geen clopidogrel te gebruiken. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van embryo/foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). Borstvoeding Studies bij de rat hebben aangetoond dat clopidogrel en/of de metabolieten ervan worden uitgescheiden in de moedermelk. Het is niet bekend of dit geneesmiddel ook bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Clopidogrel heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Ervaring tijdens de klinische studies: De veiligheid van clopidogrel werd geëvalueerd bij meer dan patiënten, met inbegrip van de meer dan 9000 patiënten die gedurende 1 jaar of langer behandeld werden. De klinisch belangrijke bijwerkingen in de CAPRIE, CURE, CLARITY en COMMIT studies zijn hieronder beschreven. Clopidogrel 75 mg/dag werd goed verdragen in vergelijking met ASA 325 mg/dag in CAPRIE. Over het geheel genomen was de tolerantie van clopidogrel in deze studie vergelijkbaar met die van ASA, ongeacht leeftijd, geslacht en ras. 5

6 Hemorragische stoornissen: In CAPRIE : bij patiënten die behandeld werden met clopidogrel of ASA, bedroeg de totale frequentie van alle bloedingen 9,3 %. De frequentie van ernstige gevallen bedroeg 1,4 % voor clopidogrel en 1,6 % voor ASA. Bij 2,0 % van de patiënten die clopidogrel kregen, kwamen gastro-intestinale bloedingen voor, waarvoor in 0,7 % een hospitalisatie vereist was. Bij patiënten die ASA kregen, waren deze percentages respectievelijk 2,7 % en 1,1 %. De frequentie van andere bloedingen was hoger bij patiënten die clopidogrel kregen in vergelijking met ASA (7,3 % vs 6,5 %). De frequentie van ernstige gevallen was evenwel in beide behandelingsgroepen vergelijkbaar (0,6 % vs 0,4 %). De meest frequent gemelde gevallen in beide behandelingsgroepen waren: purpura/blauwe plekken/hematoom en epistaxis. Andere, minder frequent gemelde bijwerkingen waren hematoom, hematurie en oculaire bloedingen (voornamelijk conjunctivale). De frequentie van intracraniale bloedingen was 0,4 % bij patiënten die clopidogrel kregen en 0,5 % bij patiënten die ASA kregen. In CURE, ging de toediening van clopidogrel + ASA in vergelijking met placebo + ASA niet gepaard met een statistisch significante toename van levensbedreigende bloedingen (incidentie 2,2% vs. 1,8%) of fatale bloedingen (incidentie 0,2% vs. 0,2%) maar het risico op ernstige, minder ernstige en andere bloedingen was significant hoger met clopidogrel + ASA : niet levensbedreigende ernstige bloedingen (1,6 % clopidogrel + ASA vs 1,0 % placebo + ASA), voornamelijk gastro-intestinale bloedingen en bloedingen ter hoogte van punctieplaatsen, en minder ernstige bloedingen (5,1 % clopidogrel + ASA vs 2,4 % placebo + ASA). De incidentie van intracraniële bloeding was 0,1% in beide groepen. De incidentie van ernstige bloedingen voor clopidogrel + ASA was dosisafhankelijk van ASA (<100mg: 2,6%; mg: 3,5% >200mg: 4,9%), net als de incidentie van ernstige bloedingen onder placebo + ASA (<100mg: 2,0%; mg: 2,3%; >200mg: 4,0%). Het risico op bloedingen (levensbedreigende, ernstige, minder ernstige en andere) verminderde tijdens de duur van de studie : 0-1 maand [clopidogrel: 599/6259 (9,6 %); placebo: 413/6303 (6,6 %)], 1-3 maanden [clopidogrel: 276/6123 (4,5 %); placebo: 144/6168 (2,3 %)], 3-6 maanden [clopidogrel: 228/6037 (3,8 %); placebo: 99/6048 (1,6 %) ], 6-9 maanden [clopidogrel: 162/5005 (3,2 %); placebo: 74/4972 (1,5 %) ], 9-12 maanden [clopidogrel: 73/3841 (1,9 %); placebo: 40/3844 (1,0 %)]. Er was geen exces aan ernstige bloedingen binnen de 7 dagen na een coronaire bypasstransplantatie bij patiënten die de behandeling meer dan 5 dagen vóór de ingreep hadden stopgezet (4,4% clopidogrel + ASA vs. 5,3% placebo + ASA). Bij patiënten die onder behandeling bleven binnen de 5 dagen van een bypass ingreep, was de incidentie 9,6% voor clopidogrel + ASA, en 6,3% voor placebo + ASA. In CLARITY is een algemene toename van bloedingen waargenomen in de groep met clopidogrel + ASA (17,4%) versus de groep met placebo + ASA (12,9%). De incidentie van sterke bloedingen was soortgelijk in beide groepen (1,3% in de groep met clopidogrel + ASA versus 1,1% in de groep met placebo + ASA). Dit was consistent in de subgroepen van patiënten gedefinieerd naar basiskarakteristieken en type behandeling met fibrinolytica of heparine. De incidentie van fatale bloedingen (0,8% in de groep met clopidogrel + ASA versus 0,6% in de groep met placebo + ASA) en intracraniële bloedingen (0,5% in de groep met clopidogrel + ASA versus 0,7% in de groep met placebo + ASA) was laag en soortgelijk in beide groepen. In COMMIT was de mate van niet-cerebrale ernstige bloedingen of cerebrale bloedingen laag en vergelijkbaar in beide groepen (0,6% in de groep met clopidogrel + ASA versus 0,5% in de groep met placebo + ASA). 6

7 Hematologische stoornissen: In CAPRIE, ernstige neutropenie (< 0,45 x 10 9 /l) werd waargenomen bij 4 patiënten (0,04 %) die behandeld werden met clopidogrel en bij 2 patiënten (0,02 %) die behandeld werden met ASA. Twee van de patiënten die clopidogrel kregen en geen van de patiënten die ASA kregen, hadden een neutrofielenaantal gelijk aan nul. Eén geval van aplastische anemie deed zich voor gedurende behandeling met clopidogrel. De incidentie van ernstige trombocytopenie (< 80 x 10 9 /l) bedroeg 0,2% met clopidogrel en 0,1% met ASA. In CURE en CLARITY, was het aantal patiënten met trombocytopenie of neutropenie vergelijkbaar in beide groepen. De andere klinisch relevante bijwerkingen die waargenomen werden in de CAPRIE, CURE, CLARITY en COMMIT studies en welke een incidentie 0,1 % hadden, alsook alle ernstige en relevante bijwerkingen, worden hieronder weergegeven volgens de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie. Hun frequentie wordt als volgt omschreven : vaak (>1/100, <1/10); soms (>1/1000, <1/100); zelden (>1/10.000, <1/1000).Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Centraal en perifeer zenuwstelselaandoeningen: - Soms: hoofdpijn, duizeligheid en paresthesie - Zelden: vertigo Maagdarmstelselaandoeningen: - Vaak: diarree,, abdominale pijn, dyspepsie - Soms: gastrische en duodenale ulcus, gastritis, braken, nausea, constipatie, flatulentie Bloedplaatjes-, bloedings- en bloedstollingsaandoeningen: - Soms: verhoging van de bloedingstijd en verlaging van het aantal bloedplaatjes Huid- en onderhuidaandoeningen: - Soms: rash en pruritus Aandoeningen van de witte bloedcellen en het weerstandsvermogen: - Soms: leukopenie, verlaging van het aantal neutrofielen en eosinofilie Post-marketing ervaring: De meest gerapporteerde post-marketing bevinding is bloeding en dit werd voornamelijk gerapporteerd tijdens de eerste maand van de behandeling. Bloedingen: Er zijn enkele dodelijke gevallen gerapporteerd (vooral intracraniale, gastro-intestinale en retroperitoneale bloedingen) ; ernstige gevallen van huidbloedingen (purpura), musculo-skeletale bloedingen (heamarthros, hematoom), bloedingen in het oog (conjunctivaal, oculair, retinaal), epistaxis, bloedingen in de ademhalingswegen (haemoptysis, pulmonaire hemorragie), hematurie en bloedingen uit operatieve wonden zijn gerapporteerd; gevallen van ernstige bloedingen zijn gerapporteerd bij patiënten die gelijktijdig clopidogrel met ASA gebruikten of clopidogrel met ASA en heparine. (zie rubriek 4.4). Naast de ervaring opgedaan tijdens de klinische studies, werden de volgende bijwerkingen spontaan gerapporteerd. Binnen elke orgaanklasse (volgens de MedDRA classificatie) zijn ze gerangschikt volgens frequentie. Zeer zelden stemt overeen met een frequentie van minder dan 1/ Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. 7

8 Bloed- en lymfestelselaandoeningen: - Zeer zelden: trombotische trombopenische purpura (TTP) (1/ blootgestelde patiënten) (zie rubriek 4.4), ernstige trombocytopenie (trombocytenaantal 30 x 10 9 /l), agranulocytose, granulocytopenie, aplastische anemie/pancytopenie, anemie Immuunsysteemaandoeningen: - Zeer zelden: anafylactoïde reacties, serumziekte Psychische stoornissen: - Zeer zelden: verwardheid, hallucinaties Zenuwstelselaandoeningen: - Zeer zelden: smaakveranderingen Bloedvataandoeningen: - Zeer zelden: vasculitis, hypotensie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: - Zeer zelden: bronchospasme, interstitiële pmeumonie Maagdarmstelselaandoeningen: - Zeer zelden: pancreatitis, colitis (met inbegrip van colitis ulcerosa of lymfocytaire colitis), stomatitis Lever- en galaandoeningen: - Zeer zelden: acute leverinsufficiëntie, hepatitis Huid- en onderhuidaandoeningen: - Zeer zelden: angioneurotisch oedeem, dermatitis bullosa (erythema multiforme, Stevens Johnson Syndroom, toxische epidermale necrose), erythemateuze rash, urticaria, eczeem en Lichen planus Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: - Zeer zelden: artralgie, artritis, myalgie Nier- en urinewegaandoeningen: - Zeer zelden: glomerulonefritis Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: - Zeer zelden: koorts Onderzoeken: - Zeer zelden: abnormale leverfunctietesten, verhoging van het bloedcreatinine 4.9 Overdosering Een overdosering na clopidogreltoediening kan tot verlengde bloedingstijden en vervolgens tot bloedingscomplicaties leiden. Een passende therapie dient overwogen te worden indien er zich bloedingen voordoen. Er is geen antidotum gevonden voor de farmacologische activiteit van clopidogrel. Indien snelle correctie van de verlengde bloedingstijd vereist is, kan een bloedplaatjestransfusie de effecten van clopidogrel opheffen. 8

9 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: bloedplaatjesaggregatieremmers excl. Heparine, ATC-code: BO1AC04. Clopidogrel oefent een selectieve remming uit op de binding van adenosinedifosfaat (ADP) aan zijn bloedplaatjesreceptor en op de daaruit voortvloeiende ADP-afhankelijke activering van het GPIIb-IIIa complex en remt aldus de bloedplaatjesaggregatie. Biotransformatie van clopidogrel is noodzakelijk om de remming van de bloedplaatjesaggregatie te bewerkstelligen. Clopidogrel remt eveneens de bloedplaatjesaggregatie die geïnduceerd wordt door andere agonisten door het blokkeren van de amplificatie van de bloedplaatjesactivering door vrijgekomen ADP. Clopidogrel werkt door de ADPreceptor op het bloedplaatje irreversibel te wijzigen. De bloedplaatjes die zijn blootgesteld aan clopidogrel zijn dientengevolge veranderd voor de rest van hun levensduur en de snelheid van het herstel van een normale bloedplaatjesfunctie komt overeen met de snelheid waarmee de bloedplaatjes worden vernieuwd. Herhaalde doses van 75 mg per dag veroorzaakten vanaf de eerste dag een krachtige remming van de ADP-afhankelijke bloedplaatjesaggregatie; deze nam geleidelijk toe en bereikte een steady state tussen dag 3 en dag 7. Tijdens de steady state bedroeg de gemiddelde mate van remming 40 % tot 60 % bij een dosis van 75 mg per dag. Bloedplaatjesaggregatie en bloedingstijd keerden geleidelijk terug tot de uitgangswaarden, meestal binnen 5 dagen na stopzetting van de behandeling. De veiligheid en werkzaamheid van clopidogrel zijn geëvalueerd in 4 dubbelblinde onderzoeken onder meer dan patiënten: de CAPRIE studie waarbij clopidogrel met ASA werd vergeleken en de CURE, CLARITY en COMMIT studies waarbij clopidogrel met een placebo werd vergeleken en waarbij beide geneesmiddelen werden toegediend in combinatie met ASA en andere standaardbehandelingen. Recent myocardinfarct (MI), recent CVA of aangetoonde perifere arteriële ziekte De CAPRIE-studie omvatte patiënten met atherotrombose die tot uiting kwam in de vorm van een recent myocardinfarct (< 35 dagen), een recent ischemisch cerebrovasculair accident (tussen 7 dagen en 6 maanden) of van een vastgestelde perifere arteriële aandoening (peripheral arterial disease, PAD). De patiënten werden aselect behandeld met clopidogrel 75 mg/dag of ASA 325 mg/dag en werden gedurende 1 tot 3 jaar gevolgd. In de myocardinfarct-subgroep kregen de meeste patiënten ASA gedurende de eerste dagen na het acute myocardinfarct. Het gebruik van clopidogrel leidde tot een significante daling van de incidentie van nieuwe ischemische complicaties (gecombineerd evaluatiecriterium van myocardinfarct, ischemisch cerebrovasculair accident en vasculaire sterfte) in vergelijking met ASA. In de intention to treat analyse werden 939 complicaties waargenomen in de clopidogrel-groep en 1020 complicaties met ASA (een relatieve risicoreductie (RRR) van 8,7 %, [95 % CI: 0,2-16,4 %]; p = 0,045), hetgeen wil zeggen dat, voor elke 1000 patiënten die 2 jaar behandeld worden, er tot 10 [CI: 0 tot 20] patiënten extra gespaard zullen blijven van een nieuwe ischemische gebeurtenis. De analyse van de totale mortaliteit als secundair evaluatiecriterium liet geen significant verschil zien tussen clopidogrel (5,8 %) en ASA (6,0 %). In een subgroepanalyse per aandoening die een inclusiecriterium was (myocardinfarct, ischemisch cerebrovasculair accident en PAD) bleek het voordeel het sterkst (statistische significantie werd bereikt bij p = 0,003) bij patiënten die PAD hadden (in het bijzonder diegenen die een voorgeschiedenis van een myocardinfarct hadden) (RRR = 23,7 %; CI: 8,9 tot 36,2) en zwakker (niet significant verschillend van ASA) bij patiënten met een cerebrovasculair accident (RRR= 7,3 %; CI: -5,7 tot 18,7). Bij patiënten die alleen op basis van een recent myocardinfarct in de studie geïncludeerd waren, was clopidogrel numeriek inferieur aan, maar niet statistisch significant verschillend van, ASA (RRR= -4,0 %; CI: -22,5 tot 11,7). Bovendien gaf een subgroepanalyse naar 9

10 leeftijd aanwijzingen dat het voordeel van clopidogrel bij patiënten ouder dan 75 jaar minder was dan hetgeen was waargenomen bij patiënten 75 jaar. Omdat de CAPRIE-studie niet opgezet was om de effectiviteit in de individuele subgroepen te analyseren, is het niet duidelijk of de verschillen in relatieve risicoreductie tussen de verschillende aandoeningen die als inclusiecriterium golden, reëel zijn of berusten op toeval. Acuut coronair syndroom De CURE-studie sloot patiënten in met een acuut coronair syndroom zonder STsegmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf) die zich hebben gepresenteerd binnen de 24 uur volgend op het begin van de meest recente episode van thoraxpijn of van symptomen die wijzen op ischemie. De patiënten moesten ofwel ECG veranderingen vertonen die overeenkwamen met een recente ischemie of gestegen hartenzymen of troponine I- of T-spiegels die minstens tweemaal hoger lagen dan de bovengrens van de normale waarden. De patiënten werden gerandomiseerd om clopidogrel (300 mg ladingsdosis gevolgd door 75 mg/dag N = 6259) of placebo (N = 6303) te krijgen, beide in combinatie met ASA ( mg eenmaal per dag) en andere standaardbehandelingen. De patiënten werden behandeld gedurende een periode tot één jaar. In de CURE-studie werden 823 (6,6 %) patiënten gelijktijdig behandeld met een GPIIb/IIIa receptor antagonist. Bij meer dan 90 % van de patiënten werd heparine toegediend en de relatieve incidentie van bloedingen bij de groep behandeld met clopidogrel vs. die behandeld met placebo werd niet significant beïnvloed door de gelijktijdige heparinebehandeling. Het aantal patiënten dat een primair eindpunt bereikte [cardiovasculair (CV) overlijden, myocardinfarct (MI), of CVA] was 582 (9,3%) in de groep behandeld met clopidogrel en 719 (11.4%) in de groep behandeld met placebo; dit is een relatieve risicoreductie van 20% (95% CI van 10%-28%; p = ) voor de groep behandeld met clopidogrel (een relatieve risico-reductie van 17 % werd vastgesteld wanneer de patiënten op een conservatieve wijze werden behandeld, wanneer zij een PTCA met of zonder stent ondergingen was dat 29 % en wanneer zij een CABG ondergingen was dit 10 %). Nieuwe cardiovasculaire verwikkelingen (het primaire eindpunt) werden vermeden, met een relatieve risicoreductie van 22 % (CI : 8,6 tot 33,4), 32 % (CI : 12,8 tot 46,4), 4 % (CI : - 26,9 tot 26,7), 6 % (CI : - 33,5 tot 34,3) en 14 % (CI : - 31,6 tot 44,2) respectievelijk tijdens de studieintervallen van 0 tot 1, van 1 tot 3, van 3 tot 6, van 6 tot 9 en van 9 tot 12 maanden. Bijgevolg was het waargenomen voordeel in de clopidogrel + ASA groep na meer dan 3 maanden behandeling niet verder toegenomen terwijl het risico op bloeding bleef bestaan. (zie rubriek 4.4). Het gebruik van clopidogrel in de CURE-studie was geassocieerd met een daling van de noodzaak van een trombolytische behandeling (RRR = 43,3 % ; CI : 24,3 %, 57,5 %) en van GPIIb/IIIa antagonisten (RRR = 18,2 % ; CI : 6,5 %, 28,3 %). Het aantal patiënten dat een co-primair eindpunt bereikte (CV overlijden, MI, CVA of refractaire ischemie), was 1035 (16,5%) in de groep behandeld met clopidogrel en 1187 (18,8%) in de groep behandeld met placebo; dit is een relatieve risicoreductie van 14% (95% CI van 6%-21%, p = 0,0005) voor de groep behandeld met clopidogrel. Dit voordeel was voornamelijk te wijten aan de statistich significante vermindering van de incidentie van MI [287 (4,6 %) in de met clopidogrel behandelde groep en 363 (5,8 %) in de met placebo behandelde groep]. Er was geen waarneembaar effect op het aantal rehospitalisaties voor instabiele angina. De resultaten verkregen bij populaties met verschillende kenmerken (met name instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf, lage tot hoge risicograad, diabetes, behoefte aan revascularisatie, leeftijd, geslacht enz.) stemmen overeen met de resultaten van de primaire analyse. In het bijzonder in een post hoc analyse bij patiënten (17% van de totale CURE-populatie) bij wie een stent werd geplaatst (Stent-CURE), toonden de gegevens voor clopidogrel in vergelijking met placebo een significante RRR van 26,2% ten gunste van clopidogrel voor het co-primaire eindpunt (CV overlijden, MI, CVA) en ook een significante RRR van 23,9% voor het tweede co-primaire eindpunt (CV overlijden, MI, CVA of refractaire ischemie). Daarbij toonde het veiligheidsprofiel van clopidogrel in 10

11 deze subgroep van patiënten geen enkel bijzonder probleem. De resultaten van deze subgroep zijn dus in overeenstemming met de algemene onderzoeksresultaten. De voordelen waargenomen met clopidogrel waren onafhankelijk van andere acute en chronische cardiovasculaire behandelingen (zoals heparine/lmwh, GPIIb/IIIa antagonisten, lipidenverlagende geneesmiddelen, bètablokkers en ACE-inhibitoren). De werkzaamheid van clopidogrel werd waargenomen onafhankelijk van de dosis van ASA ( mg eenmaal per dag). De veiligheid en werkzaamheid van clopidogrel bij patiënten met acuut myocardinfarct met STsegmentstijging is geëvalueerd tijdens 2 gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblind onderzoeken, CLARITY en COMMIT. Het CLARITY-onderzoek omvatte patiënten met een acuut myocardinfarct met STsegmentstijging waarvoor binnen 12 uur behandeling met trombolytica gepland was. De patiënten kregen clopidogrel (300 mg oplaaddosis gevolgd door 75 mg/dag, n=1752) of placebo (n=1739) toegediend, beiden in combinatie met ASA (150 tot 325 mg als oplaaddosis, gevolgd door 75 tot 162 mg/dag), een fibrinolyticum en indien van toepassing, heparine. De patiënten werden gedurende 30 dagen gevolgd. Het primaire eindpunt was het optreden van een composiet van een afgesloten infarctgerelateerde arterie op het angiogram voor ontslag, overlijden of een terugkerend myocardinfarct voordat er een coronaire angiografie was gemaakt. Bij patiënten waarbij geen angiografie plaatsvond, was het primaire eindpunt overlijden of een terugkerend myocardinfarct voor/op dag 8 of ziekenhuisontslag. De patiëntenpopulatie bestond voor 19,7% uit vrouwen en voor 29,2% uit patiënten 65 jaar. In totaal kreeg 99,7% van de patiënten fibrinolytica (fibrinespecifiek: 68,7%, niet fibrinespecifiek: 31,1%), 89,5% heparine, 78,7% bètablokkers, 54,7% ACE-inhibitoren en 63% statinen. Vijftien procent (15,0%) van de patiënten in de clopidogrelgroep en 21,7% van de patiënten in de placebo groep bereikten het primaire eindpunt, wat een absolute vermindering van 6,7% en een onregelmatige vermindering van 36 % weergeeft in het voordeel van clopidogrel (95% CI: 24, 47%; p < 0,001), voornamelijk gerelateerd aan verminderingen in afgesloten infarctgerelateerde arteriën. Dit voordeel was consistent in alle vooraf gespecificeerde subgroepen, inclusief leeftijd en geslacht, infarctplaats en het gebruikte type fibrinolytica of heparine. Het COMMIT-onderzoek omvatte patiënten die zich aandienden binnen 24 uur met de waarschijnlijke symptomen van een myocardinfarct met ECG-afwijkingen (zoals ST-stijging, STdaling of linker bundeltakblok). De patiënten kregen clopidogrel (75 mg/dag, n=22,961) of placebo (n=22,891) toegediend in combinatie met ASA (162 mg/dag) gedurende 28 dagen of tot het ontslag uit het ziekenhuis. De co-primaire eindpunten waren overlijden door welke oorzaak dan ook en het eerste voorkomen van een nieuw infarct, CVA of overlijden. De patiëntenpopulatie omvatte 27,8% vrouwen, 58,4% patiënten 60 jaar (26% 70 jaar) en 54,5% patiënten die werden behandeld met fibrinolytica. Clopidogrel zorgde voor een significante vermindering van het relatieve risico op overlijden door welke oorzaak dan ook met 7% (p = 0,029) en het relatieve risico op de combinatie van een nieuw infarct, CVA of overlijden met 9% (p = 0,002). Dit komt neer op een absolute vermindering van respectievelijk 0,5% en 0,9%. Dit voordeel trad reeds na 24 uur op en was consistent in de subgroepen naar leeftijd, geslacht en met of zonder fibrinolytica. 5.2 Farmacokinetische gegevens Na herhaalde orale doses van 75 mg per dag wordt clopidogrel snel geabsorbeerd. De plasmaconcentraties van de onveranderde stof zijn niettemin erg laag en liggen onder de detectielimiet (< 0,00025 mg/l) na 2 uur na inname. Op basis van de uitscheiding van metabolieten van clopidogrel in de urine is de absorptie ten minste 50 %. Clopidogrel wordt in hoge mate gemetaboliseerd door de lever. De voornaamste metaboliet, het carboxylzuurderivaat, is inactief en vertegenwoordigt ongeveer 85 % van de circulerende stof in het 11

12 plasma. De maximale plasmaspiegels van deze metaboliet (ongeveer 3 mg/l na herhaalde orale doses van 75 mg) traden ongeveer 1 uur na inname op. Clopidogrel is een prodrug. De actieve metaboliet, een thiolderivaat, wordt gevormd door oxidatie van clopidogrel tot 2-oxo-clopidogrel en daaropvolgende hydrolyse. De oxidatieve stap wordt primair gereguleerd door de Cytochroom P 450 iso-enzymen 2B6 en 3A4 en in mindere mate door 1A1, 1A2 en 2C19. De actieve thiolmetaboliet, die men in vitro geïsoleerd heeft, bindt zich snel en irreversibel aan de bloedplaatjesreceptoren en verhindert daarmee de bloedplaatjesaggregatie. Deze metaboliet werd niet in plasma aangetoond. Bij een dosisbereik van 50 tot 150 mg clopidogrel was de kinetiek van de voornaamste circulerende metaboliet lineair (de plasmaconcentraties namen evenredig aan de dosis toe). Clopidogrel en de voornaamste circulerende metaboliet gaan in vitro een reversibele binding aan met humane plasma-eiwitten (respectievelijk 98 % en 94 %). De binding is in vitro niet verzadigbaar binnen een brede concentratiespreiding. Na een orale dosis van C 14 -gemerkte clopidogrel bij de mens werd ongeveer 50 % uitgescheiden in de urine en 46 % in de faeces in een interval van 120 uur na inname. De eliminatiehalfwaardetijd van de voornaamste circulerende metaboliet bedroeg 8 uur na eenmalige en na herhaalde toediening. Na herhaalde doses van 75 mg clopidogrel per dag waren de plasmaspiegels van de voornaamste circulerende metaboliet lager bij personen met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 5 tot 15 ml/min) dan bij personen met een matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 30 tot 60 ml/min) en lager dan plasmaspiegels die in andere studies met gezonde personen werden waargenomen. Hoewel de remming van de ADP-afhankelijke bloedplaatjesaggregatie lager lag (25 %) dan die waargenomen bij gezonde vrijwilligers, was de verlenging van de bloedingstijd vergelijkbaar met die waargenomen bij gezonde personen die 75 mg clopidogrel per dag kregen. Bovendien was de klinische verdraagbaarheid bij alle patiënten goed. De farmacokinetiek en farmacodynamiek van clopidogrel werden bestudeerd in een single and multiple dose studie, zowel bij gezonde vrijwilligers als bij patiënten met cirrose (Child-Pugh klasse A of B). Een dagelijkse dosering met clopidogrel 75 mg/dag gedurende 10 dagen was veilig en werd goed verdragen. De C max van clopidogrel voor zowel de eenmalige dosis als voor de steady state was bij patiënten met cirrose vele malen hoger dan bij normale personen. De plasmaspiegels van de voornaamste circulerende metaboliet alsook het effect van clopidogrel op de ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie en de bloedingstijd waren evenwel vergelijkbaar tussen deze groepen. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Tijdens niet-klinische studies in de rat en de baviaan werden veranderingen in de lever het meest frequent waargenomen. Deze deden zich voor bij doses ter grootte van minstens 25 maal de blootstelling die wordt gezien bij mensen die de klinische dosis van 75 mg/dag kregen. Deze veranderingen in de lever waren het gevolg van een effect op de leverenzymen van de stofwisseling. Er werd geen effect op de leverenzymen van de stofwisseling waargenomen bij mensen die clopidogrel in de therapeutische dosis ontvingen. Bij zeer hoge doses werd ook een slechte gastrische verdraagbaarheid van clopidogrel (gastritis, erosies van de maag en/of braken) bij de rat en de baviaan gemeld. Er waren geen aanwijzingen voor een carcinogeen effect wanneer clopidogrel gedurende 78 weken aan muizen en gedurende 104 weken aan ratten werd toegediend in doses gaande tot 77 mg/kg per dag (overeenkomend met minstens 25 maal de blootstelling gezien bij mensen die de klinische dosis van 75 mg/dag kregen). Clopidogrel is getest in een reeks in vitro en in vivo genotoxiciteitsstudies, waarbij geen genotoxische activiteit werd vastgesteld. 12

13 Clopidogrel bleek geen effect te hebben op de vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke ratten en was niet teratogeen bij de rat of bij het konijn. Bij toediening aan zogende ratten, bleek clopidogrel een geringe vertraging in de ontwikkeling van de nakomelingen te veroorzaken. Specifieke farmacokinetische studies met radioactief gemerkt clopidogrel hebben aangetoond dat de oorspronkelijke stof of de metabolieten ervan in de melk uitgescheiden worden. Derhalve kan een direct effect (geringe toxiciteit) of een indirect effect (minder aangename smaak) niet uitgesloten worden. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern: Mannitol (E421) Macrogol 6000 Microkristallijne cellulose Gehydrogeneerde ricinusolie Laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose Omhulling: Hypromellose (E464) Lactose Triacetine (E 1518) Titaandioxide (E171) Rood ijzeroxide (E172) Carnauba-was 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing 6.3 Houdbaarheid 3 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Dit geneesmiddel heeft geen speciale voorzorgen nodig voor de bewaring. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 14, 28, 30, 50, 84, 90 en 100 filmomhulde tabletten verpakt in PVC/PVDC/Aluminium of Aluminium/Aluminium blisters in kartonnen doosjes. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC 174 Avenue de France 13

14 F Paris - Frankrijk 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/98/069/001a - Doos met 28 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisters EU/1/98/069/001b - Doos met 28 filmomhulde tabletten in Aluminium/Aluminium blisters EU/1/98/069/002a - Doos met 50 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisters EU/1/98/069/002b- Doos met 50 filmomhulde tabletten in Aluminium/Aluminium blisters EU/1/98/069/003a - Doos met 84 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisters EU/1/98/069/003b - Doos met 84 filmomhulde tabletten in Aluminium/Aluminium blisters EU/1/98/069/004a - Doos met 100 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisters EU/1/98/069/004b - Doos met 100 filmomhulde tabletten in Aluminium/Aluminium blisters EU/1/98/069/005a - Doos met 30 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisters EU/1/98/069/005b - Doos met 30 filmomhulde tabletten in Aluminium/Aluminium blisters EU/1/98/069/006a - Doos met 90 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisters EU/1/98/069/006b - Doos met 90 filmomhulde tabletten in Aluminium/Aluminium blisters EU/1/98/069/007a - Doos met 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisters EU/1/98/069/007b - Doos met 14 filmomhulde tabletten in Aluminium/Aluminium blisters 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 15 juli 1998 Datum van laatste herniewing: 15 juli DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) 14

15 BIJLAGE II A. HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 15

16 A. HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte Sanofi Winthrop Industrie 1, Rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F Carbon Blanc cedex Frankrijk Sanofi Winthrop Industrie 6, Boulevard de l Europe F Quétigny Frankrijk Sanofi Synthelabo Limited Edgefield Avenue Fawdon Newcastle upon Tyne NE3 3TT - UK Verenigd Koninkrijk In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen. B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. 16

17 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 17

18 A. ETIKETTERING 18

19 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: Doos van 14, 28, 30, 50, 84, 90 of 100 tabletten 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL PLAVIX 75 mg, filmomhulde tablet Clopidogrel 2. GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN Elke tablet bevat: Clopidogrel 75 mg (als clopidogrel waterstofsulfaat). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat o.a. ook lactose en gehydrogeneerde ricinusolie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 28 filmomhulde tabletten 50 filmomhulde tabletten 84 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 19

20 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaar in de oorspronkelijke verpakking 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Registratiehouder: Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC 174 Avenue de France Paris - Frankrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/98/069/001a 28 tabletten EU/1/98/069/001b 28 tabletten EU/1/98/069/002a 50 tabletten EU/1/98/069/002b 50 tabletten EU/1/98/069/003a 84 tabletten EU/1/98/069/003b 84 tabletten EU/1/98/069/004a 100 tabletten EU/1/98/069/004b 100 tabletten EU/1/98/069/005a 30 tabletten EU/1/98/069/005b 30 tabletten EU/1/98/069/006a 90 tabletten EU/1/98/069/006b 90 tabletten EU/1/98/069/007a 14 tabletten EU/1/98/069/007b 14 tabletten 13. PARTIJNUMMER (België) Lot {nummer} (Nederland) Chargenr. {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE OVER BRAILLE Plavix 20

21 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD (dozen van 14, 28 of 84 tabletten) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL PLAVIX 75 mg filmomhulde tabletten Clopidogrel 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER (België) (Nederland) Lot Chargenr. 5. OVERIGE Kalenderdagen Ma Di Wo Do Vr Za Zo Week 1 Week 2 Week 3 Alleen voor dozen van 28, 84 tabletten Week 4 Alleen voor dozen van 28, 84 tabletten 21

22 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD (dozen van 30, 50, 90 of 100 tabletten) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL PLAVIX 75 mg filmomhulde tabletten Clopidogrel 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER (België) (Nederland) Lot Chargenr. 5. OVERIGE 22

23 B. BIJSLUITER 23

24 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER PLAVIX 75 MG filmomhulde tabletten (CLOPIDOGREL) Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Plavix en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Plavix inneemt 3. Hoe wordt Plavix ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Plavix 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS PLAVIX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT? Clopidogrel, de werkzame stof van Plavix tabletten, behoort tot een groep van geneesmiddelen die bloedplaatjesaggregatieremmers wordt genoemd. Bloedplaatjes zijn zeer kleine bloedbestanddelen, kleiner dan rode of witte bloedcellen, die samenklonteren tijdens de bloedstolling. Door deze samenklontering te voorkomen, verminderen bloedplaatjesaggregatieremmende geneesmiddelen de kans op vorming van bloedstolsels (een proces dat trombose wordt genoemd). Plavix wordt ingenomen om het risico op de vorming van bloedstolsels (trombi) in de verkalkte bloedvaten (slagaders) te voorkomen, een proces dat bekend staat als atherotrombose, en dat kan leiden tot atherotrombotische complicaties (zoals beroerte, hartaanval of sterfte). U hebt Plavix voorgeschreven gekregen om de vorming van bloedstolsels te helpen voorkomen en om het risico van deze ernstige complicaties te verminderen omdat : - u een aandoening hebt waarbij de slagaders verharden (ook bekend als atherotrombose), en - u voorheen een hartaanval hebt gehad of een beroerte of een aandoening die bekend staat als perifere arteriële aandoening of - u een ernstig type van pijn op de borst hebt gehad, bekend als instabiele angina of myocard infarct (hartaanval). Voor de behandeling van deze aandoening heeft uw arts misschien een stent geplaatst in de verstopte of vernauwde slagader om de effectieve bloeddoorstroming te herstellen. Uw arts zal u eveneens acetylsalicylzuur (een stof die in veel geneesmiddelen aanwezig is om pijn te verlichten en koorts te verlagen alsook om bloedstolling te voorkomen) voorschrijven. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U PLAVIX INNEEMT Neem Plavix niet in Als u allergisch (overgevoelig) bent voor clopidogrel of voor één van de andere bestanddelen van Plavix; Als u een actieve bloeding hebt zoals een maagzweer; 24

25 Als u aan een ernstige leveraandoening lijdt; Als u borstvoeding geeft. Indien u van mening bent dat één van deze op u van toepassing zijn, of in alle gevallen van twijfel, dient u uw arts te raadplegen alvorens Plavix te gebruiken. Wees extra voorzichtig met Plavix Indien één van de hieronder vermelde situaties op u van toepassing is, dient u, vóór u Plavix inneemt, dit aan uw arts te melden: wanneer u een risico op bloedingen hebt zoals: een aandoening waarbij er een risico is op inwendige bloedingen (zoals een maagzweer) een bloedziekte die kan leiden tot inwendige bloedingen (bloedingen in weefsels, organen of gewrichten van uw lichaam) een recente ernstige verwonding een recente chirurgische ingreep (inclusief een tandheelkundige) een geplande chirurgische ingreep (inclusief een tandheelkundige) binnen de komende zeven dagen wanneer u een ander soort geneesmiddel neemt (zie Inname in combinatie met andere geneesmiddelen ). wanneer u een nier- of leveraandoening hebt. Plavix is niet bestemd voor kinderen en jongeren onder de 18 jaar. Inname in combinatie met andere geneesmiddelen Sommige andere geneesmiddelen kunnen het gebruik van Plavix beïnvloeden of vice versa. Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder medisch voorschrift kunt krijgen. Het gebruik van warfarine (een geneesmiddel gebruikt om de bloedstolling te remmen) samen met Plavix wordt niet aanbevolen. U dient in het bijzonder uw arts in te lichten wanneer u niet-steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen, gewoonlijk gebruikt voor de behandeling van pijn en/of ontstekingen van spieren of gewrichten, inneemt of indien aan u heparine, een ander geneesmiddel gebruikt om de bloedstolling te remmen, wordt toegediend. Indien u ernstige pijn op de borst ervaren hebt (instabiele angina of een hartaanval) kan u Plavix in combinatie met acetylsalicylzuur, een stof die in veel geneesmiddelen aanwezig is om pijn te verlichten en koorts te verlagen, voorgeschreven worden. Occasioneel gebruik van acetylsalicylzuur (niet meer dan 1000 mg per 24 uur) zou over het algemeen geen problemen mogen opleveren, maar langdurig gebruik in andere omstandigheden dient met uw arts besproken te worden. Inname van Plavix met voedsel en drank Voedsel/maaltijden hebben geen invloed. Plavix kan met of zonder voedsel worden ingenomen. 25