SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

Transcriptie

1 SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL ISENTRESS 400 mg filmomhulde tabletten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg raltegravir (als kaliumzout). Hulpstof: elk tablet bevat 26,06 mg lactosemonohydraat. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet. Roze, ovale tablet, aan één kant gecodeerd met '227'. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties ISENTRESS is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van humaan-immunodeficiëntievirus (hiv-1)-infectie, bij eerder behandelde volwassen patiënten met aangetoonde hiv-1-replicatie ondanks een voortdurende antiretrovirale behandeling. Deze indicatie is gebaseerd op gegevens over veiligheid en werkzaamheid uit twee dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken van 24 weken bij eerder behandelde patiënten (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening De behandeling dient te worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van hiv-infecties. ISENTRESS moet worden gebruikt in combinatie met andere actieve antiretrovirale therapieën (ARTs) (zie rubrieken 4.4 en 5.1). Dosering Volwassenen De aanbevolen dosering van ISENTRESS is 400 mg, tweemaal per dag met of zonder voedsel. Het effect van voedsel op de absorptie van raltgravir is onzeker (zie rubriek 5.2). Kauwen, fijnmaken of delen van de tabletten wordt niet aanbevolen.

2 Ouderen Er is beperkte informatie over het gebruik van ISENTRESS bij ouderen (zie rubriek 5.2). Daarom moet ISENTRESS in deze populatie met voorzichtigheid worden toegepast. Kinderen en adolescenten De veiligheid en werkzaamheid bij patiënten jonger dan 16 jaar zijn niet vastgesteld (zie rubrieken 5.1 en 5.2). Verminderde nierfunctie Bij patiënten met een verminderde nierfunctie hoeft de dosis niet te worden aangepast (zie rubriek 5.2). Verminderde leverfunctie Bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis hoeft de dosis niet te worden aangepast. De veiligheid en werkzaamheid van ISENTRESS zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen. Daarom moet ISENTRESS bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis met voorzichtigheid worden toegepast (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Wijze van toediening Oraal. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Patiënten moeten erop worden gewezen dat de huidige antiretrovirale behandeling hiv niet geneest en dat het niet bewezen is dat het de overdracht van hiv aan anderen via het bloed of seksueel contact voorkomt. Passende voorzorgsmaatregelen blijven vereist. In het algemeen werd in de farmacokinetiek van raltegravir aanzienlijke inter- en intraindividuele variabiliteit waargenomen (zie rubrieken 4.5 en 5.2). Bij patiënten met een Genotypische Sensitiviteitsscore (GSS)>0 werd een hogere respons waargenomen. Patiënten met GSS of Fenotypische Sensitiviteitsscore (PSS)=0 hadden een hogere kans op de ontwikkeling van resistentie tegen raltegravir (zie rubriek 5.1). Raltegravir moet worden gebruikt in combinatie met minstens één ander actief geneesmiddel om het gunstige effect te versterken en om de kans op virologisch falen en de ontwikkeling van resistentie tegen raltegravir te verminderen. De veiligheid en werkzaamheid van ISENTRESS zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen. Daarom moet ISENTRESS bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis met voorzichtigheid worden toegepast (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Patiënten met een al eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische hepatitis hebben tijdens antiretrovirale combinatietherapie een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen gehad en moeten volgens de standaardpraktijk worden gecontroleerd. Als er bij zulke patiënten aanwijzingen zijn voor verergering van de leveraandoening moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen.

3 Er zijn zeer beperkte gegevens over het gebruik van raltegravir bij patiënten die naast hiv ook geïnfecteerd zijn met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV). Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een hogere kans op ernstige en mogelijk fatale leverbijwerkingen. Osteonecrose Hoewel de etiologie multifactorieel wordt geacht (waaronder gebruik corticosteroïden of alcohol, ernstige immunosupressie, hogere Body Mass Index) zijn gevallen van osteonecrose met name gemeld bij patiënten met gevorderde hiv-ziekte en/of langdurig gebruik van antiretrovirale combinatietherapie. Patiënten moet geadviseerd worden om een arts te raadplegen als ze last van pijn of stijfheid in de gewrichten krijgen of moeilijker gaan bewegen. Immuunreactiveringssyndroom Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met ernstige immunodeficiëntie kan op het moment dat met een antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt begonnen, een ontstekingsreactie op asymptomatische of overgebleven opportunistische pathogenen ontstaan die ernstige klinische aandoeningen of verergering van de symptomen kan veroorzaken. Dergelijke reacties worden gewoonlijk waargenomen binnen de eerste weken of maanden na aanvang van de CART. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirusretinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en longontsteking veroorzaakt door Pneumocystis jiroveci (voorheen Pneumocystis carinii genoemd). Eventuele inflammatoire symptomen dienen te worden beoordeeld en zo nodig behandeld. Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van ISENTRESS met sterke inductoren van uridinedifosfaat-glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 (bijvoorbeeld rifampicine). Rifampicine verlaagt de plasmaconcentraties van raltegravir; de invloed daarvan op de werkzaamheid van raltegravir is onbekend. Maar als gelijktijdige toediening met rifampicine onontkoombaar is, kan verdubbeling van de dosis ISENTRESS worden overwogen (zie rubriek 4.5). Myopathie en rabdomyolyse zijn gemeld, maar het verband daarvan met ISENTRESS is onbekend. Gebruik met voorzichtigheid bij patiënten die in het verleden myopathie of rabdomyolyse hebben gehad of anderszins gepredisponeerd zijn; denk daarbij ook aan gebruik van andere geneesmiddelen die met deze aandoeningen in verband zijn gebracht (zie rubriek 4.8). Tijdens de klinische studies bij eerder behandelde, met hiv geïnfecteerde patiënten kwam kanker in de raltegravirgroep iets vaker voor dan in de groep die alleen geoptimaliseerde achtergrondtherapie kreeg. Er zijn momenteel onvoldoende gegevens om de mogelijkheid uit te sluiten dat gebruik van raltegravir gepaard kan gaan met een risico op kanker (zie rubriek 4.8). ISENTRESS bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke stoornissen als galactoseintolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.

4 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Raltegravir is geen substraat van cytochroom P450 (CYP)-enzymen, remt CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 of CYP3A niet en geeft geen inductie van CYP3A4. Raltegravir is geen remmer van de UDP-glucuronosyltransferases (UGT s) 1A1 en 2B7, en raltegravir remt het door P-glycoproteïne gereguleerde transport niet. Op basis van deze gegevens wordt niet verwacht dat ISENTRESS de farmacokinetiek beïnvloedt van geneesmiddelen die substraten zijn van deze enzymen of P-glycoproteïne. Op basis van in vitro- en in vivo-onderzoeken wordt raltegravir voornamelijk uitgescheiden door metabolisme via een UGT1A1-geïnduceerde glucuronidatieroute. In de farmacokinetiek van raltegravir werd aanzienlijke inter- en intra-individuele variabiliteit waargenomen. De volgende informatie over geneesmiddelinteracties is gebaseerd op geometrisch gemiddelde waarden; het effect voor de individuele patiënt, kan niet exact worden voorspeld. Effect van raltegravir op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen In interactieonderzoeken had raltegravir geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van tenofovir of midazolam. Effect van andere middelen op de farmacokinetiek van raltegravir Aangezien raltegravir voornamelijk via UGT1A1 wordt gemetaboliseerd, moet ISENTRESS voorzichtig worden toegediend met krachtige inductoren van UGT1A1 (bv. rifampicine). Rifampicine verlaagt de plasmaconcentraties van raltegravir; de invloed daarvan op de werkzaamheid van raltegravir is onbekend. Maar als gelijktijdige toediening met rifampicine onontkoombaar is, kan verdubbeling van de dosis van ISENTRESS worden overwogen (zie rubriek 4.4). De impact van andere sterke inductoren van geneesmiddelmetaboliserende enzymen, zoals fenytoïne en fenobarbital, op UGT1A1 is onbekend. Minder krachtige inductoren (bijv. efavirenz, nevirapine, rifabutine, glucocorticoïden, sint-janskruid, pioglitazon) kunnen worden gebruikt met de aanbevolen dosis ISENTRESS. De gelijktijdige toediening van ISENTRESS met geneesmiddelen waarvan bekend is dat het krachtige UGT1A1-remmers zijn (bijv. atazanavir), kan de plasmaniveaus van raltegravir verhogen. Daarnaast kan tenofovir de plasmaconcentraties raltegravir verhogen, maar het mechanisme voor dit effect is onbekend (zie tabel 1). In het klinisch onderzoek gebruikte een groot deel van de patiënten bij de geoptimaliseerde achtergrondtherapie atazanavir en/of tenofovir, beide middelen die een verhoging van de plasmaconcentratie raltegravir geven. Het veiligheidsprofiel dat is waargenomen bij patiënten die atazanavir en/of tenofovir gebruikten was over het algemeen vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel van patiënten die deze middelen niet gebruikten. Daarom is een dosisaanpassing niet nodig. Bij gezonde proefpersonen verhoogt gelijktijdige toediening van ISENTRESS met omeprazol de plasmaconcenstraties van raltegravir. Omdat het effect van verhoging van de maag-ph op de absorptie van raltegravir bij met hiv geïnfecteerde patiënten onzeker is, mag ISENTRESS alleen worden gebruikt met geneesmiddelen die de maag-ph verhogen (zoals protonpompremmers en H2-antagonisten) als dat onontkoombaar is.

5 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied Tabel 1 Gegevens over farmacokinetische interacties Interactie (mechanisme, Aanbeveling voor gelijktijdige indien bekend) toediening ANTIRETROVIRAAL MIDDEL Proteaseremmers (PI) atazanavir /ritonavir raltegravir AUC 41 % (raltegravir 400 mg 2dd) raltegravir C 12hr 77 % raltegravir C max 24 % Voor ISENTRESS is geen dosisaanpassing vereist. ritonavir (raltegravir 400 mg 1dd) tipranavir /ritonavir (raltegravir 400 mg 2dd) (UGT1A1-inhibitie) raltegravir AUC 16 % raltegravir C 12hr 1 % raltegravir C max 24 % raltegravir AUC 24 % raltegravir C 12hr 55 % raltegravir C max 18 % Voor ISENTRESS is geen dosisaanpassing vereist. Voor ISENTRESS is geen dosisaanpassing vereist. (UGT1A1-inductie) Niet-nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NNRTIs) efavirenz raltegravir AUC 36 % (raltegravir 400 mg 1dd) raltegravir C 12hr 21 % raltegravir C max 36 % (UGT1A1-inductie) Nucleoside/tide reverse-transcriptaseremmers tenofovir raltegravir AUC 49 % (raltegravir 400 mg 2dd) raltegravir C 12hr 3 % raltegravir C max 64 % Voor ISENTRESS is geen dosisaanpassing vereist. Voor ISENTRESS of tenofovirdisoproxilfumaraat is geen dosisaanpassing vereist. (interactiemechanisme onbekend) tenofovir AUC 10 % tenofovir C 12hr 13 % tenofovir C max 33 % ANTIMICROBIËLE MIDDELEN Antimycobacterieel rifampicine (raltegravir 400 mg 1dd) raltegravir AUC 40 % raltegravir C 12hr 61 % raltegravir C max 38 % (UGT1A1-inductie) Rifampicine verlaagt de plasmaconcentraties van ISENTRESS. Als gelijktijdige toediening met rifampicine onontkoombaar is, kan verdubbeling van de dosis ISENTRESS worden overwogen (zie rubriek 4.4). SEDATIVA midazolam midazolam AUC 8 % Voor ISENTRESS of midazolam is

6 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied Interactie (mechanisme, indien bekend) Aanbeveling voor gelijktijdige toediening (raltegravir 400 mg 2dd) midazolam C max 3 % geen dosisaanpassing vereist. ANTI-ULCERA Omeprazol (raltegravir 400 mg 1dd) raltegravir AUC 321 % raltegravir C 12hr 146 % raltegravir C max 415 % Deze resultaten wijzen uit dat raltegravir geen inductor of remmer van CYP3A4 is; raltegravir zal daarom naar verwachting geen invloed hebben op de farmacokinetiek van geneesmiddelen die CYP3A4- substraten zijn. Gelijktijdige toediening van protonpompremmers of andere middelen tegen ulcera kan de plasmaconcentraties van raltegravir verhogen. Gebruik ISENTRESS niet met geneesmiddelen die de maag-ph verhogen tenzij dit onontkoombaar is. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van raltegravir bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. ISENTRESS dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt. Antiretroviral Pregnancy Registry (register voor zwangerschap bij gebruik van antiretrovirale middelen) Om de gevolgen voor moeder en foetus te controleren bij patiënten aan wie tijdens de zwangerschap onbedoeld ISENTRESS is toegediend, is een Antiretroviral Pregnancy Register opgezet. Artsen worden aangemoedigd om hun patiënten in dit register in te schrijven. Borstvoeding Het is niet bekend of raltegravir in de menselijke moedermelk wordt uitgescheiden. Raltegravir wordt echter wel uitgescheiden in de melk van zogende ratten. Bij ratten waren, bij een maternale dosis van 600 mg/kg/dag, de gemiddelde concentraties van de actieve stof in de melk ongeveer drie keer hoger dan in het maternale plasma. Het geven van borstvoeding wordt niet aangeraden bij het gebruik van ISENTRESS. Bovendien dienen moeders die besmet zijn met hiv hun kinderen geen borstvoeding te geven om zo het risico van postnatale overdracht van hiv te vermijden.

7 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht naar het effect van ISENTRESS op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Maar bij sommige patiënten is tijdens behandeling waar ISENTRESS deel van uitmaakte duizeligheid gemeld, wat bij sommige patiënten van invloed kan zijn op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen (zie rubriek 4.8). 4.8 Bijwerkingen Eerder behandelde patiënten De veiligheidsbeoordeling van ISENTRESS bij eerder behandelde patiënten is gebaseerd op de gepoolde veiligheidsgegevens uit drie gerandomiseerde klinische onderzoeken. In deze studies is gebruik gemaakt van de aanbevolen dosis van 400 mg tweemaal daags in combinatie met een geoptimaliseerde achtergrondbehandeling (OBT) bij 507 patiënten, in vergelijking met 282 patiënten die placebo namen in combinatie met OBT. Tijdens de dubbelblinde behandeling was de totale follow-up 332,2 patiëntjaren in de groep met ISENTRESS 400 mg tweemaal daags en 150,2 patiëntjaren in de placebogroep. Bij patiënten in de arm met ISENTRESS 400 mg tweemaal daags + OBT en de vergelijkende arm met placebo + OBT waren de meest gemelde bijwerkingen (>10 % in beide groepen) van alle intensiteiten en ongeacht de causaliteit: diarree bij respectievelijk 16,6 % en 19,5 %, misselijkheid bij respectievelijk 9,9 % en 14,2 %, hoofdpijn bij respectievelijk 9,7 % en 11,7 %, koorts bij respectievelijk 4,9 % en 10,3 % van de patiënten. In deze gepoolde analyse waren de stopzettingspercentages van de behandeling door bijwerkingen 2,0 % bij patiënten die ISENTRESS + OBT kregen en 1,4 % bij de patiënten die placebo + OBT kregen. Klinische bijwerkingen die door de onderzoekers van lichte, matige of ernstige intensiteit werden geacht, met een causaal verband met één van de geneesmiddelen in de combinatietherapie, die numeriek vaker bij de eerder behandelde patiënten (507) die ISENTRESS + OBT kregen optraden dan bij patiënten die placebo + OBT (282) kregen, met een incidentie van 1 %, worden hieronder per systeem/orgaanklasse opgesomd. Frequenties worden gedefinieerd als vaak ( 1/100 tot < 1/10) en ( 1/1.000 tot < 1/100) Systeem/orgaanklasse Bijwerking Frequentie Zenuwstelselaandoeningen duizeligheid vaak Evenwichtsorgaan- en vertigo vaak ooraandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen buikpijn, winderigheid, constipatie vaak Huid- en onderhuidaandoeningen pruritus, verworven lipodystrofie, vaak hyperhidrose Skeletspierstelsel- en artralgie vaak bindweefselaandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen vermoeidheid, asthenie vaak Klinisch belangrijke (ernstige en/of zware) bijwerkingen die optraden bij volwassen patiënten die ISENTRESS + OBT in de drie gerandomiseerde klinische studies kregen, staan hieronder.

8 Systeem/orgaanklasse Bijwerking Frequentie Hartaandoeningen myocardinfarct Bloed- en anemie, neutropenie lymfestelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen allodynie, hoofdpijn Maagdarmstelselaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen Infecties en parasitaire aandoeningen Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties Immuunsysteemaandoeningen buikpijn, winderigheid, gastritis, braken toxische nefropathie, nefrotisch syndroom, nierfalen, chronisch nierfalen, necrose van de niertubuli spierspasmen, pijn in extremiteiten hypertriglyceridemie herpes simplex onbedoelde overdosis overgevoeligheid voor geneesmiddelen, overgevoeligheid* Lever- en galaandoeningen hepatitis * Overgevoeligheid werd waargenomen bij 24 patiënten met ISENTRESS. De behandeling werd onderbroken en na rechallenge konden de patiënten weer met de behandeling verder gaan. Kankers zijn gemeld bij eerder behandelde patiënten die begonnen met ISENTRESS met OBT. In een aantal gevallen ging het om een recidiverende kanker. De types en frequenties van specifieke kankervormen waren de te verwachten vormen en frequenties bij een populatie met ernstige immunodeficiëntie (veel patiënten hadden een CD4-celtelling van minder dan 50 cellen/mm 3 en bij de meeste patiënten was de diagnose aids al eerder gesteld). De kankervormen waren onder meer Kaposi-sarcoom, lymfoom, plaveiselcelcarcinoom, hepatocellulair carcinoom en anale kanker. De meeste patiënten hadden andere risicofactoren voor kanker waaronder tabaksgebruik, papillomavirus en een actieve infectie met het hepatitis B-virus. Het is onbekend of deze diagnoses van kanker te maken hadden met het gebruik van ISENTRESS (zie rubriek 4.4.). Bij proefpersonen die met ISENTRESS werden behandeld werden voor het creatine kinase laboratoriumafwijkingen graad 2-4 waargenomen (zie tabel 2). Myopathie en rabdomyolyse zijn gemeld, maar het verband van deze bijwerkingen met ISENTRESS is onbekend. Bij patiënten met een verhoogd risico op myopathie of rabdomyolyse, zoals patiënten die gelijktijdig middelen krijgen waarvan bekend is dat ze deze aandoeningen veroorzaken, moet ISENTRESS met voorzichtigheid worden toegepast. Gevallen van osteonecrose zijn gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, gevorderde hiv-ziekte of langdurig gebruik van antiretrovirale combinatietherapie (CART). De frequentie daarvan is onbekend (zie rubriek 4.4). Patiënten die tevens geïnfecteerd zijn met het hepatitis B- en/of hepatitis C-virus In fase III-onderzoeken mochten patiënten met een gelijktijdige chronische actieve infectie met hepatitis B en/of hepatitis C (N = 113/699 ofwel 16,2 %; HBV=6 %, HCV=9 %,

9 HBV+HCV=1 %) meedoen op voorwaarde dat het AST, ALT en alkalische fosfatase niet hoger waren dan 5 keer de normale bovengrens. In het algemeen was het veiligheidsprofiel van ISENTRESS bij patiënten met een gelijktijdige infectie met hepatitis B-en/of hepatitis C-virus gelijk aan die van patiënten zonder hepatitis B-en/of hepatitis C-virus. Laboratoriumafwijkingen graad 2 of hoger die een verslechtering t.o.v. baseline vertegenwoordigen van het AST, ALT of totaal bilirubine traden op bij respectievelijk 26 %, 27 % en 12 % van met raltegravir behandelde gecoïnfecteerde proefpersonen tegen respectievelijk 9 %, 8 % en 7 % van alle andere met raltegravir behandelde proefpersonen. Laboratoriumafwijkingen Bepaalde laboratoriumafwijkingen (graad 2-4) die een verslechtering betekenen ten opzichte van de baseline en die zijn waargenomen bij de eerder behandelde patiënten worden weergegeven in Tabel 2. Tabel 2 Geselecteerde laboratoriumafwijkingen graad 2-4, gemeld bij de eerder behandelde patiënten Laboratoriumparameter ISENTRESS Placebo Grenswaarde (N = 507) (N = 282) Bloedchemie Totaal serumbilirubine Graad 2 Graad 3 1,6 2,5 x ULN 2,6-5,0 x ULN 5,3 % 3,2 % 6,7 % 2,5 % Graad 4 >5,0 x ULN 0,8 % 0,0 % Serumaspartaataminotransferase Graad 2 Graad 3 2,6 5,0 x ULN 5,1-10,0 x ULN 9,1 % 2,2 % 5,7 % 2,1 % Graad 4 >10,0 x ULN 0,4 % 0,7 % Serumalanineaminotransferase Graad 2 Graad 3 2,6 5,0 ULN 5,1-10,0 x ULN 6,9 % 3,0 % 7,8 % 1,4 % Graad 4 >10,0 x ULN 0,6 % 1,1 % Serumcreatinekinase Graad 2 Graad 3 6,0 9,9 x ULN 10,0 19,9 x ULN 2,2 % 2,4 % 1,4 % 1,8 % Graad 4 >20,0 x ULN 2,2 % 0,7 % ISENTRESS 400 mg en placebo werden toegediend met geoptimaliseerde achtergrondbehandeling (OBT). ULN = bovengrens van het normale bereik Bij patiënten die atazanavir en/of tenofovir kregen traden laboratoriumafwijkingen graad 2 die een verergering t.o.v. baseline van het AST of ALT vertegenwoordigen op bij respectievelijk 8,9 % en 7,4 % van de met ISENTRESS behandelde patiënten tegen respectievelijk 3,2 % en 6,8 % van de met placebo behandelde patiënten. Zo ook traden laboratoriumafwijkingen graad 3/4 van het AST of ALT bij patiënten die atazanavir en/of tenofovir kregen op bij respectievelijk 2,8 % en 3,1 % van de met ISENTRESS behandelde proefpersonen tegen respectievelijk 3,2 % en 2,3 % van de met placebo behandelde patiënten. Bij patiënten die tipranavir kregen traden laboratoriumafwijkingen graad 2 die een verergering t.o.v. baseline van het AST of ALT vertegenwoordigen op bij respectievelijk 14,3 % en 9,2 % van de met ISENTRESS behandelde patiënten tegen respectievelijk 8,9 % en 6,7 % van de met

10 placebo behandelde patiënten. Bij proefpersonen die tipranavir kregen traden laboratoriumafwijkingen graad 3/4 van het AST of ALT op bij respectievelijk 3,1 % en 9,2 % van de met ISENTRESS behandelde proefpersonen tegen respectievelijk 6,7 % en 11,1 % van de met placebo behandelde personen. 4.9 Overdosering Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van overdosering met ISENTRESS. In geval van een overdosis is het redelijk om de gebruikelijke ondersteunende maatregelen te nemen, zoals het verwijderen van niet-geabsorbeerd materiaal uit het maagdarmkanaal, gebruik van klinische controle (waaronder het maken van een elektrocardiogram) en het instellen van een ondersteunende therapie, indien nodig. Er moet rekening mee worden gehouden dat raltegravir voor klinische toepassingen toegediend wordt als kaliumzout. De mate waarin ISENTRESS dialyseerbaar is, is onbekend. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: antiviraal middel voor systemisch gebruik, Andere antiretrovirale middelen, ATC-code: J05AX08 Werkingsmechanisme Raltegravir is een integrase strand transfer inhibitor die actief is tegen het humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1). Raltegravir remt de katalytische activiteit van integrase, een hivgecodeerd enzym dat nodig is bij virale replicatie. Remming van de integrase voorkomt de covalente insertie of integratie van het hiv-genoom in het gastheercelgenoom. Hiv-genomen die niet integreren kunnen de productie van nieuwe infectieuze virale deeltjes niet sturen en zo voorkomt het remmen van integratie de verbreiding van de virale infectie. Antivirale activiteit in vitro Bij concentraties van 31 ± 20 nm leidde raltegravir tot een remming van 95 % (IC 95 ) van de hiv- 1-replicatie (in verhouding tot een onbehandelde kweek geïnfecteerd met een virus) in menselijke T-lymfoïde celkweken geïnfecteerd met de op de cellijn aangepaste variant van hiv-1, H9IIIB. Bovendien remde raltegravir de virusreplicatie in kweken van mitogeengeactiveerde menselijke perifere mononucleaire bloedcellen geïnfecteerd met verschillende, primaire klinische isolaten van hiv-1, waaronder isolaten die resistent waren voor transcriptaseremmers en proteaseremmers. Resistentie De meeste virussen die werden geïsoleerd uit patiënten bij wie raltegravir faalde, hadden een hoge mate van resistentie tegen raltegravir als gevolg van het optreden van twee of meer mutaties. De meeste hadden een kenmerkende mutatie op aminozuur 155 (N155 veranderd in H), aminozuur 148 (Q148 veranderd in H, K of R) of aminozuur 143 (Y143 veranderd in H, C of R), samen met één of meerdere andere integrasemutaties. Deze kenmerkende mutaties verminderen de virale gevoeligheid voor raltegravir, en het optreden van andere bijkomende mutaties leidt tot een verdere afname van de gevoeligheid voor raltegravir. Factoren die de kans op de ontwikkeling van resistentie verminderden waren lagere viral load bij baseline en gebruik van

11 andere actieve antiretrovirale middelen. Op grond van voorlopige gegevens bestaat er kans op de ontwikkeling van in ieder geval enige mate van kruisresistentie tussen raltegravir en andere integraseremmers. Klinische ervaring Werkzaamheid van ISENTRESS bij eerder behandelde patiënten In BENCHMRK 1 en BENCHMRK 2 (nog lopende gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde multicenter onderzoeken) worden de veiligheid en antiretrovirale activiteit van ISENTRESS 400 mg tweemaal daags beoordeeld versus placebo in een combinatie met geoptimaliseerde achtergrondtherapie (OBT) bij met hiv geïnfecteerde patiënten van 16 jaar of ouder met een vastgestelde resistentie tegen ten minste één geneesmiddel in elk van de drie klassen (NRTI's, NNRTI's, PI's) van antiretrovirale behandelingen. Voor de randomisatie werd de OBT door de onderzoeker geselecteerd op basis van de eerdere behandelgeschiedenis van de patiënt en de genotypische en fenotypische virale resistentieonderzoeken bij baseline. De demografische gegevens van patiënten (geslacht, leeftijd en ras) en kenmerken bij baseline voor de groep met ISENTRESS 400 mg tweemaal daags en de placebogroepen waren vergelijkbaar. Patiënten hadden eerder gemiddeld 12 antiretrovirale middelen gedurende gemiddeld 10 jaar gekregen. In de OBT werd een mediaan van 4 ARTs gebruikt. Resultaten analyses na 24 weken De resultaten in week 24 voor patiënten op de aanbevolen dosis ISENTRESS 400 mg tweemaal daags uit de gepoolde BENCHMRK 1- en BENCHMRK 2-onderzoeken worden getoond in tabel 3.

12 BENCHMRK 1 en 2 gepoold Parameter Tabel 3 Werkzaamheidsresultaten op week 24 ISENTRESS 400 mg 2dd + OBT (N = 462) Placebo + OBT (N = 237) Percentage HIV-RNA < 400 kopieën/ml (95%-BI) Alle patiënten 75 (71, 79) 40 (34, 47) Kenmerken bij baseline HIV-RNA > kopieën/ml 64 (56, 71) 18 (11, 29) kopieën/ml 85 (81, 89) 52 (44, 60) CD4-telling 50 cellen/mm 3 62 (54, 70) 21 (13, 32) > 50 en 200 cellen/mm 3 82 (76, 88) 46 (35, 57) > 200 cellen/mm 3 87 (80, 92) 55 (43, 67) Sensitiviteitsscore (GSS) 0 55 (45, 64) 9 (4, 19) 1 84 (78, 90) 40 (30, 51) 2 en hoger 85 (78, 90) 69 (56, 79) Percentage HIV-RNA < 50 kopieën/ml (95%-BI) Alle patiënten 63 (58, 67) 34 (28, 40) Kenmerken bij baseline HIV-RNA > 100,000 kopieën /ml 47 (39, 55) 15 (8, 24) 100,000 kopieën /ml 74 (69, 79) 44 (36, 52) CD4-telling 50 cellen/mm 3 44 (35, 52) 17 (10, 28) > 50 en 200 cellen/mm 3 69 (61, 76) 43 (33, 55) > 200 cellen/mm 3 80 (73, 87) 42 (31, 54) Sensitiviteitsscore (GSS) 0 44 (35, 54) 6 (2, 15) 1 71 (63, 77) 37 (28, 48) 2 en hoger 71 (63, 78) 56 (43, 68) Gemiddelde verandering CD4-celtelling (95%- BI), cellen/mm 3 Alle patiënten 84 (75, 93) 37 (27, 46) Kenmerken bij baseline HIV-RNA > 100,000 kopieën /ml 105 (90, 120) 32 (16, 47) 100,000 kopieën /ml 72 (61, 83) 39 (27, 51) CD4-telling 50 cellen/mm 3 89 (76, 102) 36 (22, 50) > 50 en 200 cellen/mm 3 95 (81, 109) 40 (27, 52) > 200 cellen/mm 3 64 (46, 82) 34 (11, 56) Sensitiviteitsscore (GSS) 0 77 (56, 97) 15 (2, 27) 1 86 (74, 99) 35 (19, 51) 2 en hoger 83 (69, 98) 58 (39, 77) Bij patiënten die voortijdig stoppen (non-completers) wordt de rest van de behandeling geïmputeerd als gefaald. Aantal (%) patiënten met respons en daarmee gepaard gaand 95 %-betrouwbaarheidsinterval worden vermeld. Voor analyse op prognostische factoren werd virologisch falen getransporteerd voor percentage < 400 en 50 kopieën/ml. Voor

13 gemiddelde CD4-veranderingen werd baseline-carry-forward gebruikt voor virologisch falen. De Genotypische Sensitiviteitsscore (GSS) werd gedefinieerd als het totaal aantal orale ARTs in OBT waarvoor het virale isolaat van een patiënt genotypische sensitiviteit vertoonde op basis van genotypische resistentiebepalingen. Gebruik van enfuvirtide in OBT bij enfuvirtide-naïeve patiënten werd geteld als één actief geneesmiddel in OBT. Het gebruik van darunavir in OBT bij darunavir-naïeve patiënten werd eveneens geteld als één actief geneesmiddel in de OBT. Langetermijnresultaten Langetermijngegevens over de werkzaamheid van ISENTRESS 400 mg tweemaal daags bij eerder, tot 48 weken lang behandelde patiënten zijn beschikbaar uit het dose-findingonderzoek fase II (protocol 005). In week 24 behield 71 % van de patiënten die ISENTRESS 400 mg 2dd kregen een hiv-rna <400 kopieën/ml en 56 % behield een hiv-rna <50 kopieën/ml. Gedurende een behandeling tot 48 weken behield 64 % van de patiënten die ISENTRESS 400 mg tweemaal daags kregen een hiv-1 RNA van <400 kopieën/ml en behield 46 % ook een hiv-rna van < 50 kopieën/ml. Dit geneesmiddel is geregistreerd onder zogenaamde voorwaardelijke toelating. Dit betekent dat aanvullend bewijs over de baten van dit geneesmiddel wordt afgewacht. Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel ieder jaar beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Zoals aangetoond bij gezonde vrijwilligers die op de nuchtere maag eenmalige orale doses raltegravir toegediend kregen wordt raltegravir snel geabsorbeerd met een t max van ongeveer 3 uur na toediening. De AUC en C max van raltegravir nemen dosisproportioneel toe in het dosisbereik van 100 tot 1600 mg. De C 12 u van raltegravir neemt dosisproportioneel toe in het dosisbereik van 100 tot 800 mg en neemt iets minder dan dosisproportioneel toe in het dosisbereik van 100 tot 1600 mg. Bij patiënten is geen dosisproportionaliteit vastgesteld. Met een tweemaaldaagse dosering wordt de farmacokinetische steady-state snel bereikt, binnen ongeveer de eerste 2 dagen na toediening. Er is weinig tot geen cumulatie in de AUC en C max ; er zijn aanwijzingen voor enige cumulatie in de C 12 u. De absolute biologische beschikbaarheid van raltegravir is niet vastgesteld. ISENTRESS kan met of zonder voedsel worden toegediend. In de grootschalige onderzoeken naar veiligheid en werkzaamheid bij hiv-positieve patiënten werd raltegravir met of zonder voedsel toegediend. Toediening van meermalige doses raltegravir na een maaltijd met matige hoeveelheid vet beïnvloedde de AUC van raltegravir niet in klinisch relevante mate, met een toename van 13 % ten opzichte van toediening op de nuchtere maag. De C 12u van raltegravir was na een maaltijd met matige hoeveelheid vet in vergelijking met nuchter 66 % hoger en de C max was 5 % hoger. Toediening van raltegravir na een vetrijke maaltijd verhoogde de AUC en C max met ongeveer een factor 2 en verhoogde de C 12u met een factor 4,1. Toediening van raltegravir na een vetarme maaltijd verlaagde de AUC en C max met respectievelijk 46 % en 52 %; de C 12u bleef in essentie ongewijzigd. Voedsel lijkt de farmacokinetische variabiliteit te verhogen t.o.v. toediening op de nuchtere maag. In het algemeen werd er in de farmacokinetiek van raltegravir aanzienlijke variabiliteit waargenomen. Voor de waargenomen C 12u in BENCHMRK 1 en 2 was de variatie coëfficiënt

14 (VC) voor de variabiliteit tussen proefpersonen 212 % en de VC voor variabiliteit binnen proefpersonen 122 %. Oorzaken van variabiliteit kunnen terug te vinden zijn in verschillen in gelijktijdige toediening met voedsel of gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen. Verdeling Raltegravir wordt voor ongeveer 83 % gebonden aan het menselijke plasma-eiwit in het concentratiebereik van 2 tot 10 µm. Raltegravir passeerde gemakkelijk de placenta bij ratten, maar drong nauwelijks door in de hersenen. Metabolisme en uitscheiding De schijnbare terminale halfwaardetijd van raltegravir is ongeveer 9 uur, met een kortere α-fasehalfwaardetijd (~1 uur), wat een groot deel van de AUC vertegenwoordigt. Na toediening van een orale dosis radioactief gemerkt raltegravir werd respectievelijk ongeveer 51 en 32 % van de dosis uitgescheiden in de feces en de urine. In feces was alleen raltegravir aanwezig, het meeste hiervan is waarschijnlijk gevormd door hydrolyse van met de gal uitgescheiden raltegravirglucuronide, zoals waargenomen in preklinisch dieronderzoek. In de urine werden twee componenten, namelijk raltegravir en raltegravirglucuronide, aangetroffen en deze vertegenwoordigden respectievelijk ongeveer 9 en 23 % van de dosis. De belangrijkste circulerende entiteit was raltegravir en vertegenwoordigde ongeveer 70 % van de totale radioactiviteit; de overige radioactiviteit in het plasma was raltegravirglucuronide. Onderzoeken waarbij gebruik werd gemaakt van iso-enzymselectieve chemische remmers en UDP-glucuronsyltransferases (UGT s) met expressie van cdna tonen aan dat UGT1A1 het belangrijkste enzym is dat verantwoordelijk is voor de vorming van raltegravirglucuronide. De gegevens duiden er dus op dat het belangrijkste klaringsmechanisme van raltegravir bij mensen door UGT1A1-gemedieerde glucuronidatie is. UGT1A1-polymorfisme In een vergelijking tussen 30 proefpersonen met *28/*28-genotype en 27 proefpersonen met het wild-type genotype was de geometrisch gemiddelde ratio (90 %-BI) van de AUC 1,41 (0,96; 2,09) en de geometrisch gemiddelde ratio van de C 12u was 1,91 (1,43; 2,55). Dosisaanpassing wordt niet nodig geacht bij personen met door genetisch polymorfisme verminderde UGT1A1- activiteit. Speciale populaties Kinderen De farmacokinetiek van raltegravir bij kinderen is niet vastgesteld. Ouderen Er was in het onderzochte leeftijdsbereik (19 tot 71 jaar, met maar enkele (8) proefpersonen ouder dan 65 jaar) geen klinisch significant effect van leeftijd op de farmacokinetiek van raltegravir.

15 Geslacht, ras en BMI Er was geen sprake van klinisch significante farmacokinetische verschillen door geslacht, ras of Body Mass Index (BMI). Nierfalen Renale klaring van onveranderd geneesmiddel is een minder belangrijke eliminatieroute. Er was geen sprake van klinisch belangrijke farmacokinetische verschillen tussen patiënten met ernstige nierinsufficiëntie en gezonde proefpersonen (zie rubriek 4.2). Omdat de mate waarin ISENTRESS kan worden gedialyseerd onbekend is, moet toediening voor een dialysesessie worden vermeden. Leverfunctiestoornissen Raltegravir wordt in de lever primair uitgescheiden door glucuronidatie. Er was geen sprake van klinisch significante farmacokinetische verschillen tussen patiënten met matige leverinsufficiëntie en gezonde proefpersonen. Het effect van ernstige leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van raltegravir is niet onderzocht (zie rubriek 4.2 en 4.4). 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische toxicologische onderzoeken, waaronder conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en toxische effecten op de ontwikkeling, zijn verricht met raltegravir bij muizen, ratten, honden en konijnen. Effecten bij blootstelling die voldoende hoger is dan die bij klinische toepassingen wijzen niet op bijzondere gevaren voor de mens. Mutageniteit Er werden geen aanwijzingen gezien van mutageniteit of genotoxiciteit bij in-vitro microbiële mutagenesetests (Ames-test), in-vitro alkalische-elutietests voor DNA-afbraak en in-vitro en in-vivo chromosoom-aberratietests. Carcinogeniteit Op dit moment worden er carcinogeniteitsonderzoeken op lange termijn (2 jaar) voor raltegravir bij knaagdieren uitgevoerd, maar deze zijn nog niet voltooid. Onderzoek naar toxische effecten In onderzoek naar toxische effecten op de ontwikkeling van ratten en konijnen was raltegravir niet teratogeen. Een lichte toename van de frequentie van een hoger dan normaal aantal ribben werd waargenomen bij rattenjongen van drachtige ratten die zijn blootgesteld aan raltegravir van ongeveer 4,4 keer de menselijke blootstelling aan 400 mg tweemaal daags op basis van de AUC 0-24u. Er werden geen effecten op de ontwikkeling waargenomen bij 3,4 keer de menselijke blootstelling aan 400 mg tweemaal daags op basis van de AUC 0-24u (zie rubriek 4.6). Soortgelijke bevindingen waren er niet bij konijnen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern - microkristallijne cellulose

16 - lactosemonohydraat - watervrij tweebasisch calciumfosfaat - hypromellose poloxamer natriumstearylfumaraat - magnesiumstearaat Filmlaag - polyvinylalcohol - titaandioxide (E 171) - polyethyleenglycol talk - rood ijzeroxide (E 172) - zwart ijzeroxide (E 172) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 30 maanden 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Fles van hogedichtheidpolyethyleen (HDPE) met een kindveilige sluiting van polypropyleen. Er zijn twee verpakkingsgrootten beschikbaar: 1 fles van 60 tabletten, en een multipack met 3 flessen van 60 tabletten. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN ISENTRESS 400 mg (60 tabletten): EU/1/07/436/001

17 ISENTRESS 400 mg (180 tabletten): EU/1/01/436/ DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van de eerste verlening van de vergunning: 20 december DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 20 december Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA)