Nieuwe strategieën in neo-adjuvante therapie. Emiel Rutgers. Met dank ook aan Sjoerd Rodenhuis, Gabe Sonke en ons hele team

Transcriptie

1 Nieuwe strategieën in neo-adjuvante therapie. Emiel Rutgers Met dank ook aan Sjoerd Rodenhuis, Gabe Sonke en ons hele team

2 Wat is er dan zo nieuw? (Waarom sta ik hier?) Wat beogen we ook alweer Diagnostiek:PET/CT Borstsparend (oud nieuws) Okselsparend (wat nieuwer) Borstkanker gericht behandelen?

3 Wat beogen we met NAC? Improve breast conservation Improve local control in locally advanced breast cancer Improve overall survival? Excellent research opportunity Consensus Guidelines: Neoadjuvant therapy in breast cancer. Kaufmann, von Minckwitz, Manounas et al, Ann Surg Oncol 2011

4 NABON richtlijn Stadium IIA Stadium IIB Stadium IIIA Stadium IIIB Stadium IIIC T0-1N1 of T2N0 T2N1 of T3N0 T0-2N2 of T3N1-2 T4N0-2 elketn3 Nabon richtlijn mammacarcinoom 2012,

5 Locally advanced tag mammacarc. ng T Stage T3 > 5 cm T4 a extension to chest wall b extension to skin with edema or ulceration or satellite lesions c both a and b d inflammatory carcinoma Nodal Staging cn2 Fixed LN IM LN without axillary LN cn3 IM + axillary LN SC LN Stadium III mammacarcinoom

6 T:CT!in!locally!advanced Locally advanced tag mammacarc. ng jo!holtkamp,!sjoerd!rodenhuis,!!emie T Stage T3 > 5 cm T4 a extension to chest wall b extension to skin with edema or ulceration or satellite lesions c both a and b Nodal Staging cn2 Fixed LN IM LN without axillary LN cn3 Results! In 154 patients IM + axillary LN the FDG P SC LN procedures (bone scintigra d inflammatory have shown that PET/CT carcinoma metastases as no metasta 20 patients with proven m Stadium III mammacarcinoom with PET/CT. This resulted

7 En, hoe doen we het?

8 Locally advanced mc in Nederland Aantallen in NL = 3.7 % 1037 = 8.5 %

9 Borstkankerzorg in Nederland NBCA = NABON Breast Cancer Audit Variatie in NAC: % met St III krijgt geen NAC Neoadjuvant naar ct stadium 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% Neoadjuvant naar cn stadium anders beide neo-adjuvante hormoontherapie neo-adjuvante chemotherapie nee 0% ctx ct0 ctis ct1 ct2 ct3 ct4 cnx cn0 cn1 cn2 cn3

10 Behandeling locally advanced mc NBCA = NABON Breast Cancer Audit Variatie in NAC

11 Ik gooi het over een andere boeg

12 Bron: WHO Borstkanker sterfte world standardized rate

13 Effect chemotherapie op borstkanker sterfte EBCTCG. Lancet 2005

14 Neo- of adjuvant?

15 Neoadjuvante chemotherapie 1. Is tenminste zo effectief als adjuvante therapie

16 NSABP B-18 N= x AC R RT & Follow-up 4 x AC Fisher. J Clin Oncol 1998

17 Fisher. J Clin Oncol 1998 NSABP B-18

18 Neoadjuvante chemotherapie 1. Is tenminste zo effectief als adjuvante therapie 2. Maakt sparende behandeling mogelijk van borst (en oksel) +15% Fisher. J Clin Oncol 1998 van der Hage. J Clin Oncol 2001 En meer

19 Resultaten chirurgie

20 Resultaten chirurgie Toename in BST hoog bij ductale tumoren: 41% Bij lobulaire tumoren toename in BST lager en veel secundaire chirurgie

21 Neoadjuvante chemotherapie 1. Is tenminste zo effectief als adjuvante therapie 2. Maakt sparende behandeling mogelijk van borst (en oksel) 3. Maakt monitoren van de response op chemotherapie mogelijk

22 Neoadjuvante chemotherapie 4. Response verschilt sterk per subtype

23 Pathologisch complete remissie pcr (borst & oksel) pcr (borst) 46% 46% 56% 40 37% % 9% 0 ER+ HER2- (n = 265) TN (n = 145) HER2+ (n = 111) ER+ HER2- TN HER+

24 Neoadjuvante chemotherapie 4. Response verschilt sterk per subtype 5. pcr is voorspellend voor overleving

25 Prognose na neoadjuvante therapie von Minckwitz. JCO 2012

26 Is pcr een valide eindpunt? HER2+ Triple neg von Minckwitz. JCO 2012

27 Is pcr een valide eindpunt? ER+ grade 1/2 ER+ grade 3 von Minckwitz. JCO 2012

28 Neoadjuvante chemotherapie 4. Response verschilt sterk per subtype 5. pcr is voorspellend voor overleving 6. Bij onvoldoende response switchen naar andere chemotherapie verbetert mogelijkheid tot sparen en overleving

29 Chemotherapie cyclus 1-3 Chemotherapie cyclus 4-6 3x ddac 3x DocCap Initiele MRI response UNfavorable 3x ddac 3x ddac Initiele MRI response Favorable Rigter LS. Br J Cancer 2013

30 Neoadjuvant chemotherapy adapted by interim response improves overall survival of primary breast cancer patients Results of the GeparTrio trial Gunter von Minckwitz

31 GeparTrio trial design

32 DFS na switch in non-responders

33 DFS in Luminal A tumoren

34 DFS in Luminal B tumoren

35 DFS in triple negatieve tumoren

36 ypt0 ypn0: HR 0 36, 95% CI ypt0: HR 0 51, 95% CI Cortazar. Lancet 2014

37

38 Switch bij onvoldoende response is effectief Betere overleving Meer afname tumorgrootte Maar niet naar vino-cape bij triple negative En liever met MRI monitoren dan met echo

39 Neoadjuvante chemotherapie Borst (en oksel) sparen Treat first what kills first Response monitoren en switchen werkt subtype specifiek!

40

41 Wat is er dan zo nieuw? Stageren is geindiceerd bij stadium II/III mammaca. Diagnostiek: PET/CT

42 Stagering Disseminatie Botscan, echo, Xthorax PET-CT scan 2011 Koolen et al, Breast Cancer research and Treatment

43 Stagering Disseminatie PET-CT Scan n = 154 patienten ST II-III mc afstandslaesies bij 16 % van ptn 87% niet gezien met conventionele beeldvorming 2011 Koolen et al, Breast Cancer research and Treatment

44 Stagering Lymfklierstatus n = 278 Upstaging in 23 % vd pt Waardoor betere selectie voor locoregionale RT PET-CT Scan 2013 Koolen et al, Breast Cancer research and Treatment

45 Wat is er dan zo nieuw? Borstsparend (oud nieuws?) Okselsparend (wat nieuwer) Maar ook technieken om ons te helpen, b.v.: - Directe reconstructie kan goed na NAC - I125 bron is heel handig: voor borst en oksel

46 Doel van neoadjuvante therapie Verbetering van overleving Borst Meer sparende chirurgie mogelijk Individueel gerichte therapie Consensus Guidelines: Neoadjuvant therapy in breast cancer. Kaufmann, von Minckwitz, Manounas et al, Ann Surg Oncol 2011 Oksel

47 Borstkankerzorg in Nederland NBCA = NABON Breast Cancer Audit Sparende chirurgie

48 ROLL vs I 125 After neoadjuvant chemotherapy: I125 seed very helpful. Donker M et al Ann Surg Oncol 2013 n = 83 n=71

49 Oncoplastische chirurgie na CT Donker M, et al. Surgical complications of skin sparing mastectomy and immediate Prosthetic reconstruction after neoadjuvant chemotherapy for invasive breast cancer. Eur J Surg Oncol Jan;38(1): n=438 (594 breasts) excluded Jan 2006-Dec 2009 n=651 (857 breasts) seroma hematoma infection skin necrosis clinically most relevant: loss of the implant n=37 (48 breasts) neoadjuvant CT SSA+reconstruction n= 176 (215 breasts) SSA+reconstruction Complications 0.15 (7/48) 0.29 (62/215) 0.04 Reinterventions 0.13 (6/48) 0.26 (55/215) NS Loss of implant 0.08 (4/48) 0.11 (24/215) NS

50 Oksel stagering na CT: cn+ + 4 cm cn+ CT altijd een okselklier dissectie? SN procedure na neoadjuvante CT?

51 Oksel stagering na CT: cn+ Towards Targeted Axillary Dissection (TAD) = 2014 Mittendorf et al, Ann Surg Oncol

52 Oksel stagering na CT: cn+ MARI: Marking of the Axilla with Radioactive I-125 seeds

53 De oksel cn+ na chemo? cn+ CT MARI procedure 2014 Donker et al, Ann Surgery

54 De oksel en cn+ cn+ CT MARI procedure MARI node: Analysis N=95 MARI node: Residual tumor N=65 MARI node: pcr N=30 ALND: macrometa N=3 ALND: ITC N=2 ALND: pcr N= Donker et al, Ann Surgery

55 De oksel en cn+ cn+ CT MARI procedure Identification 97 % FNR (5/70) 7 % NPV (25/30) 84 % Specificity (46/51) 90.2 % Accurary (90/95) 94.7 % 2014 Donker et al, Ann Surgery

56 En de borst: hogere LR kans na sparen na NAC? Nauwelijks: als je de spelregels netjes volgt

57 Rates of Locoregional Relapse May be Higher after Neoadjuvant Therapy Mieog, van der Hage, van de Velde. Preoperative chemotherapy for women with operable breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2007;

58 Locoregional Relapse FBBGS, Bordeaux Locoregional recurrence rates at 124 months follow-up Surgery first* (136 patients) Chemotherapy first** (134 patients) % % 9% 23% * All patients underwent mastectomy ** 30% underwent lumpectomy + RT and 33 % received irradiation alone

59 Locoregional Relapse EORTC trial (median FU 56 months) HR 1.13 ( ) P = (years) Pre-operative chemotherapy Postoperative chemotherapy van der Hage et al, J Clin Oncol Nov 15;19(22):

60 En de borst: hogere LR kans na sparen na NAC? En ook nog eens voor multifocale en multicentrische tumoren.

61 Neoadjuvant CT N = Multifocal N=820 (13.4%) PCR (16.5%) BCT (58.8%) Multicentric N=581 (9.5%) PCR (14.4%) BCT (30%) Ataseven et al. Impact of multifocal or multicentric disease on surgery and locoregional, gistant and overall survival of 6,134 Breast Cancer Patients Treated with Neoadjuvant Chemotherapy. Ann Surg Oncol 2014

62 Neoadjuvant CT N = Multifocal N=820 (13.4%) PCR (16.5%) BCT (58.8%) Multicentric N=581 (9.5%) PCR (14.4%) BCT (30%) Ataseven et al. Impact of multifocal or multicentric disease on surgery and locoregional, gistant and overall survival of 6,134 Breast Cancer Patients Treated with Neoadjuvant Chemotherapy. Ann Surg Oncol 2014

63 Neoadjuvant CT Conclusion: Breast conservation is feasible for clinically multifocal or multicentric breast cancer patients who undergo NACT without worsening LRFS if tumor-free margins can be attained or if patients achieve a pcr. Ataseven et al. Impact of multifocal or multicentric disease on surgery and locoregional, gistant and overall survival of 6,134 Breast Cancer Patients Treated with Neoadjuvant Chemotherapy. Ann Surg Oncol 2014

64 Wat is er dan zo nieuw? Borstkanker gericht behandelen? Voorbeelden: - TN - HER-2 +ve

65 Intensive Alkylator Therapy in the Adjuvant Treatment of Breast Cancer Benefit in Triple-Negative Disease BRCA1-like acgh profile Univariate HR: 0.19 (p<0.01) Sporadic-like acgh profile Univariate HR: 0.73 (p=0.48) p-interaction: N = 39 N = 38 Vollebergh et al, Ann Oncol 22: , 2011

66 M09TNM study (Req. 270 patients)

67 Tumorgericht behandelen In Her-2 positief mammacarcinoom, duale Her-2 blokkade gecombineerd met chemotherapy geeft significant betere pathologisch complete responses en kan beschouwd worden als de huidige standaard behandeling

68 Neo-Altto: pcr breast and axilla 60 pcr, % ± 95% CI % 47% 28% 0 Pac - L Pac - L-T Pac - T Baselga. Lancet 2012

69 pcr, % 95% CI NeoSphere Primary Outcome: pcr p = p = p = % % 16.8% 24.0% 0 Gianni et al, SABCS 2010 TH THP HP TP Treatment

70 Train-2 Study Studie opzet Stadium II & III HER2 positief Borstkanker R 3 x PTC + Ptz 6 x PTC + Ptz Operatie* binnen 6 weken na laatste chemotherapie 3 x FEC-T + Ptz 6 x PTC + Ptz Information: Mette van Ramshorst (m.v.ramshorst@nki.nl)

71 Inclusie als een trein

72 Take home Als chemo indiatie, dan neoadjuvant Stagering met PET/CT Markering met I 125 bronnen Monitoring met MRI Streven naar pcr: tumorgericht behandelen Chirurgisch plan aanpassen op response Additionele RT en HT

73 Dank voor uw aandacht. Vragen?