Doel. Literatuur. Farmacologie ( PK / PD) ENIGMA trials. N 2 O in specifieke omstandigheden

Transcriptie

1 Doel + revisited Ochtendkrans Wat weten we van lachgas (of denken we te weten)? Francis Ryckaert Stefaan Van Biesen Ariane Kumar Literatuur Farmacologie ( PK / PD) ENIGMA trials N 2 O in specifieke omstandigheden

2 Polyvalent Raketbrandstof Drijfgas (slagroom!) Recreatieve drug Addendum bij verbrandingsmotoren (Hypnoticum) Geschiedenis Geschiedenis Sinds 1844 gebruikt Tandheelkunde 1911: verstandiger om concomittant zuurstof te voorzien. Arthur Ernest Guedel

3 Polair molecule Anorganisch, kleurloos gas Geurloos licht zoet Niet ontvlambaar *

4 2 nd gas effect Concentration effect = Concentrating + Ventilation effect IS THIS

5 V/Q mismatch! Diffusie hypoxie Omgekeerd 2 nd gas effect Snelle diffusie tss pulmonale circulatie & alveoli N 2 O neemt teveel plaats in in alveolen => te weinig plaats voor O 2

6 Metabolisme: Amper ( < 0.004%) Eliminatie Via AH ( geen verdeling compartimenten, cutaan en visceraal insignificant) Werkingsmechanisme als anestheticum Werkingsmechanisme als analgeticum Inhibitie methioninesynthase Anestheticum: MAC % - additief NMDA-inhibitie niet competitief GABA A & C - agonisme beperkt (Cl-) (geen verhoogde incidentie awareness) Invloed op verschillende orgaansystemen NMDA receptor GABA receptor

7 Veelheid aan werkingsmechanismen AMPA-receptor antagonist Hyperpolarisatie dmv TREK-1 (K+) kanalen Vermindering glutamaatvrijstelling in amygdala Disinhibitie van de hippocampus T-type Ca-kanalen blocker α-adrenerge activatie 5-HT-3 receptor antagonisme Α4β2-nicotinereceptor antagonisme Analgeticum: Activatie van opioïderge en noradrenerge neuronen op supraspinaal niveau pathway naar spinaal α 1 &α 2 Mediator CRF Potent!! (15mg M+) Inhibitie analgesiepathway door GABAagonisten GABA-agonist

8 Inhibitie methionine synthase Homocysteïne Methionine synthase Methyltetrahydrofolaat Methionine Vit B12 Tetrahydrofolaat 50% inhibitie na 45 blootstelling Complete inhibitie na 2u Methionine synthase tetrahydrofolaat RNA, DNA, myeline, catecholamines, Hyperhomocysteïnemie: substraat voor inhibitie methioninesynthasecyclus door N 2 O Risicopatienten: Vitamine B deficiëntie Ouderen Veganisten Alcoholici Whipple Crohn Pernicieuze anemie MTHFR mutatie

9 Invloed op orgaansystemen Immunosuppressieve effecten - mononucleairendeficit - chemotaxis neutrofielen daalt Geen evidentie voor toegenomen infectierisico! Hemodynamische effecten Zeer mild negatief inotroop Activatie sympaticus Verhoogde kans cardiale ischemie? Geen verhoogde pulmonaaldrukken, (vermoedelijk) veilig bij PHT Pulmonale effecten Geen invloed op PaCO 2 Dosisdependente daling TV Hematologische effecten Bij kritisch zieken/ laag vitamine B12: Megaloblastische anemie na blootstelling >2u Bij normaal vitamine B12: Geen evidentie hematologische veranderingen bij blootstelling < 6u

10 Farmacologie- PD Neurologische effecten (1) Farmacologie- PD Neurologische effecten (2) Neuroprotectief via NMDA-antagonisme tegen excitotoxiciteit bij ischemie Neurotoxiciteit bij langdurige blootstelling en in combinatie met andere anesthetica in brain growth spurt ( dierenmodellen) Voorlopig NIET bij mensen aangetoond Case: 21j, 1j abusus, >300 canisters/week myelinopathie neurodegeneratie ruggemerg bij vitamine B12 depletie - Paracelcus -

11 Farmacologie- PD Neuromusculaire effecten Itt dampanesthetica GEEN potentiatie van neuromusculaire blockade. Veilig bij maligne hyperthermie Teratogeniciteit Farmacologie- PD Dierenmodellen: teratogeniciteit met belangrijke aanlegdefecten (rechtsdraaiende aorta, skeletale afwijkingen, ) quasi allemaal te voorkomen met preventief foliumzuur/folinezuur. ESA: geen evidentie voor humane problemen (geen zwangeren in taskforce?) Farmacologie- PD Gastrointestinale effecten (1) - Geen hepatobiliaire invloed - Beperkte verminderde flow hepatisch en renaal - Darmdistensie (oorzaak PONV?) Farmacologie- PD Gastrointestinale effecten (2): PONV Apfel ( 97): Reductie 12% bij vermijden N 2 O ( n>4000) ENIGMA ( 02): toediening > 2u = meer PONV (n> 2000)! Geen toediening systematische profylaxe! Peyton ( 14): Toediening onder 1u: GEEN PONV ( meta- analyse n> ) >1u: 20% toename per uur quasi volledig te couperen met adequate PONV profylaxe!

12 Farmacologie- PD PONV sowieso gerelateerd aan duur (en type) chirurgie/anesthesie! Farmacologie- PD Gastrointestinale effecten (3):PONV Etiologie? Middenoordrukken? NEE Darmdistensie? Mogelijks (niet conclusief) Vermoedelijk door stijgende homocysteïnelevels Invloed foliumzuurmetabolisme (toediening foliumzuur: daling PONV 5.2% => 1.2%) ENIGMA TRIALS ENIGMA I & II De heilige gralen van N 2 O studies 2x RCT, 19 centra, grote patiëntenpopulaties Evaluation of Nitrous oxide In the Gas Mixture for Anesthesia

13 n= 2050 ENIGMA I ( 02-04) 30%O 2-70% N 2 O vs 80% O 2-20% N 2 Niet cardiale chirurgie > 2u Endpoints: Primair: ziekenhuisverblijf Secundair: postop complicaties ( infectie PONV - pulmonaal cardiaal) Resultaten: ENIGMA I GEEN verlengde duur hospitalisatie Verhoogd risico op PONV (! Geen profylaxe toegediend) MEER complicaties in N 2 O groep ENIGMA I ENIGMA II ( 08 13) Complicaties: Wondinfectie Koorts Pneumonie Atelectase Cardiale ischemie Verschillend doch niet significant! n= 7112 (cardiovasculair belaste patiënten) 70% N 2 O - 30% O 2 vs 70% N 2-30% O 2 Niet cardiale chirurgie > 2u Endpoints: Primair: 30 dagen mortaliteit + CV events Secundair: CV events, wondinfectie, verblijf

14 Resultaten: ENIGMA II GEEN verhoogd risico op overlijdencardiovasculaire events GEEN verhoogd infectierisico GEEN verlengd verblijf ENIGMA I & II Verklaring verschillen: Verschillende populaties ( Enigma II focust op CV risicopatienten) Verschillende F I O 2 Power ENIGMA II > I VINO trial (Vitamines in Nitrous oxide) RCT, 500 pt, waarvan 98pt met MTHFR mutatie (methylenetetrahydrofolaat reductase) Endpoint: Meer cardiale ischemie bij MTHFR? protectief effect vitamine B? Resultaten: Geen verhoogd cardiovasculair risico Vitamine B verlaagt homocysteïnelevels, niet incidentie ischemie

15 ENIGMA I & II Enigma II + VINO Verhoogde homocysteïnespiegel (vermoedelijk) NIET oorzaak van verhoogde incidentie CV events ENIGMA I & II Veel spin-off studies: PONV Chronische pijn Kostenanalyse N 2 O in specifieke omstandigheden Pediatrie Occupational hazard Obstetrie N 2 O pneumoperitoneum Psychiatrie Milieu Financieel Contra-indicaties Pediatrie

16 Inductie: aangename geur Pediatrie Plaatsen perifere infusen, lumbaalpuncties Vervangen gipsen Pediatrie Kleine chirurgie bij niet nuchtere patiënten Voorkomt angst bij herhaaldelijke onderzoeken Second gas effect 2nd gas Effect

17 Occupational hazard Occupational hazard Aanbevelingen hoge gezondheidsraad: <91mg/m 3 of 50ppm ( TWA 8h) Bescherming gebruikers Bescherming milieu Bronafzuiging en vermijden lekkage thv in- en uitademingsbron Occupational hazard 99: Zweedse studie: fors meer spontane abortus vroedvrouwen bij gebruik N 2 O! Veel grotere correlatie tss abortus nachtwerk dan abortus N 2 O! Occupational hazard The potential teratogenic effect of N 2 O observed in experimental models cannot be extrapolated to humans. There is lack of evidence for an association between N 2 O and reproductive toxicity

18 Obstetrie Entonox/Nitronox (50-50%) in de Angelsaksische wereld Geen effect op uteriene contractiliteit of humorale processen Inferieure analgesie ivm epidurale analgesie Geen verschillen in neonatale outcome N 2 O pneumoperitoneum Hoger cardiovasculair risico? Significant? Brandpropagerend Beperkt lagere analgesienood dan CO 2 PP, vergelijkbaar met lucht. Exposure chirurg Weinig data (n=196) N 2 O pneumoperitoneum Bij verhitting tot >300 C: desintegratie 2N 2 O tot 2N 2 + O 2 Mengsel bevat 33% O 2, betere oxidatieomstandigheden Psychiatrie Experimentele behandeling van TRD acuut euforiserend effect gunstig effect op middellange termijn

19 Milieu Milieu Belangrijk broeikasgas 21 ste eeuw Ozon depleterend Vnl uit agricultuur, medisch <1% Global Warmth Potential (GWP): 296 Milieu Milieu Gehalogeneerde gassen? GWP sevo: 575 GWP des: 1526 MAAR Klimaatverandering in anesthesie 99.97% door N 2 O door grote hoeveelheden

20 Milieu Financieel Toekomst: recycling! (Voorlopig enkel voor gehalogeneerde gassen) Financieel Prijs: 0.14$ / ft 3 N 2 O Algemeen aangenomen: goedkoper Enigma I: 1489 euro duurder door meer complicaties (nog) geen kostenanalyse Enigma II Contra-indicaties Luchthoudende ruimtes ( middenoor, oftalmo, ) Potentiële luchtembolen ( grote vaatchirurgie, cardiochirurgie, trepanatie, ) VitB12 metabolismestoornis Tracheale laserchirurgie Zeer uitgesproken PONV 24u na scubadiving

21 Pro - Con 1. N 2 O is zoals de anesthesist veilig en zeer polyvalent 2. Veel misconcepties over bijwerkingen 3. GEEN verhoogd cardiovasculair risico Referenties 4. PONV risico stijgt na 1-2u met 20%/u 5. Quasi volledig te couperen met adequate PONV profylaxe 6. Cuffdruk controleren! J Midwifery Womens Health Nov-Dec;56(6): Epub 2011 Oct 21.Safety and risks of nitrous oxide labor analgesia: a review.rooks JP 1. Anesthesiology 2014; 120: : nitrous oxide related postoperative nausea and vomiting depends on duration of exposure. Peyton P et al. Anesthesiology 2015; 123: : Nitrous oxide and serious long term morbidity and mortality in the evaluation of nitrous oxide in the gas mixture for anesthesia ( ENIGMA)- II Trial. Leslie K. et al. Pediatric anesthesia 2013; 23: : The use of nitrous oxide as an adjuvant for inhalation inductions with sevoflurane: a pro- con debate. Banchs, Lerman Pediatric anesthesia 2012; 22: : : Is nitrous oxide necessary in the future? Baum V. Et al. Lancet 2014; 384: : The safety of addition of nitrous oxide to general anesthesia in at risk patients having major non cardiac ( ENIGMA II): a randomised, single blind trial. Myles P et al. Eur J Anaesthesiol 2016; 33: : Inhaled anaesthetics and nitrous oxide? Hendrickx J. Et al. J Anesth 2014; 28: : Nitrous oxide and perioperatiive outcomes. Ko H. Et al. Anesth Analg.2015; 120: : The hematological effects of nitrous oxide anesthesia in pediatric patients. Duma A. Et al. Can j. anest 1990; 37: : Nitrous oxide does not exacerbate pulmonary hypertension or ventricular dyfunction in patients with mitral valvular disease. Konstadt S. Et al. Anesthesiology 2016; 124: : Severe nausea and vomiting in the evaluation of nitrous oxide in the gas mixture for anesthesia II trial. Myles P. Et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2018;0:1 2.: Recreational nitrous oxide associated neurotoxicity. Johnson K. Et al. Eur J Anaesthesiol 2015; 32: : the current place of nitrous oxide in clinial practice. ESA taskforce Anesth analg 1980; 59: : Pulmonary and systemic vascular responses to nitrous oxide in patients with mitral stenosis and pulmonary hypertension. Hilgenberg J. Et al. Lancet 2005; 366: : Nitrous oxide and risk of surgical wound infection: a randomised trial. Fleischermann E Et A.

22 Referenties Anersthesiology 2007; 107: 221)31: Avoidance of nitrous oxide for patients undergoing major surgery: a randomized controlled trial. Myles P. Et al. Anesthesiology 2008; 109: : Biologic effects of nitrous oxide. Sanders R. Et al. Anesth Analg Jan;118(1): Nitrous oxide for the management of labor pain: a systematic review. Likis Fe et al. Cochrane Database Syst Rev Jun 21;6. Gases for establishing pneumoperitoneum during laparoscopic abdominal surgery. Yu T et al Cochrane Database Syst Rev Nov 6: Nitrous oxide ( laughing gas)- based techniques versus nitrous oxide free techniques for general anesthesia. Sun R et al Front Psychiatry. 2015; 6: 172.Treatment-Resistant Major Depression: Rationale for NMDA Receptors as Targets and Nitrous Oxide as Therapy. Charles F. Zorumski et al. Reproductive and Teratogenic Effects of Nitrous Oxide, Isoflurane, and Their Combination in Sprague-Dawley Rats Fujinaga, M., Masahiko ; Baden, O., Jeffrey ; Yhap, I., Edgar ; Mazze, I., Richard Anesthesiology, 1987, Vol.67(6), p Br J Anaesth May;58(5): Folinic acid protection against nitrous oxide teratogenicity in the rat.keeling PA, Rocke DA, Nunn JF, Monk SJ, Lumb MJ, Halsey MJ. Journal of Anesthesia June 2014, Volume 28, Issue 3, pp Nitrous oxide and perioperative outcomes Hanjo Ko Alan David Kaye Richard D. Urman J Clin Invest Sep; 33(9): The Rate of Uptake of Nitrous Oxide in Man 1, J. W. Severinghaus 2 Anaesthesia 1986; 41: Crawford JS, Lewis M. Nitrous oxide in early human pregnancy. Eur J Anaesthesiol Aug;32(8): The current place of nitrous oxide in clinical practice: An expert opinion-based task force consensus statement of the European Society of Anaesthesiology. European Society of Anaesthesiology task force on use of nitrous oxide in clinical anaesthetic practice. 2WQkaUGE