Conceptrichtlijn melanoom Landelijke richtlijn, revisie 2015, versie 2.1

Transcriptie

1 Conceptrichtlijn melanoom Landelijke richtlijn, revisie 2015, versie 2.1 Datum goedkeuring: volgt Methodiek: versie 2.1 evidence based versie 2.0 consensus based versie 1.0 evidence based Type: Landelijke richtlijn [IKNL/Richtlijn revisie melanoom conceptversie 2.1, d.d

2 INHOUDSOPGAVE 1. ROL PET/CT IN DE DIAGNOSTIEK KOSTENEFFECTIVITEIT PET/CT IN STADIUM III/IV PATIËNTEN ROL PET/CT SCAN IN DE FOLLOW-UP BRAF GEN MUTATIE SYSTEMISCHE THERAPIE (IPILIMUMAB) SCHILDWACHTKLIER PROCEDURE BIJLAGEN Bijlage 1 Autoriserende en betrokken partijen Bijlage 2 Financiering Bijlage 3 Procesbegeleiding en verantwoording Bijlage 4 Werkgroepleden Bijlage 5 Samenstelling en onafhankelijkheid werkgroep Bijlage 6 Methodieken Bijlage 7 Juridische betekenis van de richtlijnen IKNL/Richtlijn revisie melanoom conceptversie 2.1 d.d Pag. 2

3 ROL PET/CT IN DE DIAGNOSTIEK Uitgangsvraag 2015 Bij patiënten met melanoom stadium III en IV (primair dan wel recidief) die in aanmerking komen voor in opzet curatieve/lokale behandeling, welke diagnostische test 18 F-FDG PET/ldCT (ld: lowdose), cect (ce: contrast enhanced) of WB-MRI (WB: whole body) - resulteert in de meest accurate opsporing van metastasen? Uitgangsvraag 2012 Wat is het verschil in diagnostische accuratesse en therapeutische impact voor de vaststelling van metastasen tussen PET en CT bij patiënten met een bewezen melanoom van de huid? Aanbevelingen Er wordt geadviseerd om bij stadium I, II en IIIA geen routinematig aanvullend afbeeldend onderzoek uit te voeren. Bij pathologisch vergrote lymfeklieren dient bij voorkeur een echografie met (zo nodig) echogeleide punctie uitgevoerd te worden. Er wordt geadviseerd om bij stadium IIIB, IIIC voor een goede stadiering een volledig afbeeldend onderzoek van borst, buik en bekken ( 18 F-FDG-PET/ldCT gecombineerd met cect ) uit te voeren. Er wordt geadviseerd om bij stadium IV voor een goede stadiering een volledig afbeeldend onderzoek van borst, buik en bekken ( 18 F-FDG-PET/ldCT gecombineerd met cect) uit te voeren. De werkgroep is van mening dat het bij hoger stadium (IIIB-IV) melanoom te vroeg is voor routinematig stadiëringsonderzoek met whole body MRI. Samenvatting literatuur Inleiding Afbeeldend onderzoek Bij veel vormen van kanker vindt, na het stellen van de diagnose, een stadiëring plaats op grond waarvan het therapeutisch beleid wordt vastgesteld. De vraag is of het voor de prognose en therapie van melanomen ook zinvol is om aanvullend afbeeldend onderzoek te doen naar (subklinische) metastasen. Bij beantwoording van deze vraag is het van belang onderscheid te maken tussen stadium I/II en stadium III/IV patiënten. Vormen van afbeeldend onderzoek die momenteel ter beschikking staan zijn echografie, MRI, CT en 18 F-FDG PET. Tegenwoordig zijn er geen PET only camera s meer in gebruik in Nederland. Er wordt bij iedere PET scan tenminste een CT scan gemaakt nodig voor verzwakkingscorrectie van de PET beelen. Daarnaast kunnen er aanvullende diagnostische CT scans gemaakt worden. Melanoom stadium I en II Over de waarde en de diagnostische accuratesse van de 18 F-FDG PET of 18 F-FDG PET/ low dose (ld)ct scan zijn twee systematische reviews verschenen die de gegevens van respectievelijk tien en tweeëntwintig studies samenvatten [Krug 2010; Xing In het eerste review wordt een gepoolde sensitiviteit gerapporteerd van 60% (95% CI 54-60), gegevens over specificiteit en likelihood ratio s (LR) worden niet vermeld. Het tweede recentere review berekent respectievelijk een sensitiviteit van 30% (CI 12-55) en een specificiteit van 96% (CI 87-99) voor 18 F-FDG PET en een sensitiviteit van 11% (CI 1-50%) en specificiteit van 97% (CI ) voor 18 F-FDG PET of 18 F-FDG PET/ldCT. Voor de [IKNL/Richtlijn revisie melanoom conceptversie 2.1, d.d

4 berekening voor 18 F-FDG PET of 18 F-FDG PET/ldCT is echter maar één studie beschikbaar. Als de analyses beperkt worden tot studies waarbij de sentinelnode biopsie als referentiestandaard wordt gebruikt om regionale lymfogene metastasering op te sporen is de positieve LR 1,33 (CI 0,66-2,68) en de negatieve LR 1,00 (CI 0,83-1,19). De Likelihood ratio is een maat voor de informatie, die een test toevoegt aan de al beschikbare informatie over de prevalentie van een ziekte. Hoe dichter de likelihood ratio bij 1.00 ligt, hoe minder de uitslag van de diagnostische test iets zegt over de aanwezigheid van de ziekte. Ook een aantal andere kleine studies die niet in bovengenoemde reviews zijn opgenomen, bevestigen het beeld van de beperkte waarde van 18 F-FDG PET of 18 F-FDG PET/ldCT bij stadium I en II patiënten. Ze melden een lage sensitiviteit (6-22%), hoge specificiteit (87-100), en niet significante likelihood ratio s (LR + 1,5-2,7 en LR- 0,87-0,92) [Cordova 2006, Kell 2007, Klode 2010, Singh 2008]. De rol van de echografie bij de beoordeling van locoregionale lymfeklierstations in stadium I en II patiënten is onderzocht in vijf studies en één review. Eén daarvan [Kahle 2003] rapporteert enkel het aantal klieren dat door echografie geïdentificeerd kan worden in vergelijking met scintigrafie, namelijk 85,4%. De overige artikelen onderzochten de diagnostische nauwkeurigheid van echografie voor het herkennen van positieve lymfklieren in vergelijking met de schildwachtklierprocedure [Hocevar 2004, Sanki 2009, van Rijk 2006, Voit 2010, Xing 2011]. De sensitiviteit wisselt sterk ((23-71,% de waardes van specificiteit en positieve likelihood ratio zijn meer consistent (80-97% en LR 2,3-8,6). In het systematische review van Xing et al. wordt een gepoolde sensitiviteit van 60% (95% betrouwbaarheidsinterval (95%BI) 33-83) en een gepoolde specificiteit van 97% (BI 88-99) gemeld. Wat opvalt, zijn de verschillen in definitie van een abnormale klierstructuur op echo die in de verschillende studies zijn gehanteerd. Dit vormt waarschijnlijk de verklaring voor de grote verschillen in sensitiviteit. Wat betreft de betekenis van andere afbeeldende modaliteiten (MRI, CT scan en SPECT/ldCT) voor stadium I en II patiënten zijn slechts zeer beperkte gegevens voorhanden. Er werd één studie over MRI geïdentificeerd, die de diagnostische waarde voor hersenmetastasen onderzocht [Fogarty 2006]. Van de 100 patiënten die in deze studie werden geïncludeerd, waren er vijftien met stadium I-II. Er werden hersenmetastasen gevonden bij elf patiënten, allen stadium IV. Bij patiënten met stadium I-II werden geen hersenmetastasen gevonden, ook niet bij die patiënten met klachten suggestief voor mogelijke hersenmetastasen. In het review van Xing et al. wordt voor het gebruik van de CT scan bij het opsporen van regionale en afstandsmetastasen een gepoolde sensitiviteit van 9% (95%BI 1-52) respectievelijk 51% (95%BI 24-76) en een gepoolde specificiteit van 92% (95%BI 50-99) respectievelijk 69% (95%BI 30-92) beschreven. Melanoom stadium III en IV Over de waarde en diagnostische accuratesse van FDG PET/low dose (ld)ct, contrast enhanced (ce)ct en whole body (WB)-MRI zijn tussen 2009 en juni 2014 twee overzichtsartikelen verschenen van Xing et al 2011 en Ciliberto et al Ook zijn er vier losse artikelen gevonden die voldeden aan de zoekcriteria [Bastiaannet 2009, Pfluger 2011, Laurent 2010, Jouvet 2014]. PET vs CT Xing et al. includeerden in hun review 8 studies die CT vergeleken met 18 F-FDG PET en de combinatie 18 F-FDG PET/CT [Brady 2006; Finkelstein 2004, Iagaru 2007, Pfannenberg 2007, Reinhard 2006, Romer 2006, Swetter 2002, Veit-Haibach 2009]. Er zijn een aantal beperkingen aan de onderliggende studies. Slechts 4 studies binnen deze meta-analyse hebben gebruik gemaakt van de modernere PET/CT systemen (Iagaru 2007, Pfannenberg 2007, Reinhard 2006, Veit-Haibach 2009]. Alleen deze studies zijn daarom aan een nadere analyse onderworpen. Deze studies verschilden onder meer ten aanzien van de gebruikte CT protocollen bij de PET/CT, variërend van non-enhanced CT (nect) zonder ademinstructies [Iagaru 2007, Pfannenberg 2007] naar CT met oraal contrast met alleen ademinstructies rondom het diafragma (Reinhardt) en i.v. contrast-enhanced (ce) CT zonder ademinstructies [Veit-Haibach 2009]. Verder heeft slechts 1 van deze 4 studies alleen hogere stadia melanoom patienten geïncludeerd: Pfannenberg includeerde in totaal 64 patienten, allen met stadium III/IV. In de studie van Iagaru met 106 patiënten hadden 30 patiënten stadium III/IV IKNL/Richtlijn revisie melanoom conceptversie 2.1 d.d Pag. 4

5 en werd het onderzoek gedaan voor restadiëring (zie tabel 1). De studie van Veit-Haibach bekeek alleen de situatie bij primaire stadiëring (alle tumorstadia), waarbij er slechts 12 van de 56 patienten waren met stadium III/IV. En Reinhardt bestudeerde bij alle tumorstadia zowel de waarde van de beeldvorming bij primaire stadiëring als ook bij re-stadiëring, follow-up en therapie controle. In de separate studies komen er meestal geen significante verschillen uit, waarschijnliik vanwege kleine patiëntseries en geringe verschillen tussen de beeldvormende technieken. Gezien de heterogeniteit tav de uitvoering onderzoekstest, inclusie van ziekte stadium, etc, etc, is statische pooling niet goed mogelijk. Een overzicht van de beschreven studies staat in Tabel 1. In een prospectieve, in Nederland uitgevoerde studie (n=251) van Bastiaannet et al. werden geen significante verschillen gevonden tussen de sensitiviteit (86% (95%CI 78%-94%) vs. 78% (95%CI 69%-87%)) en specificiteit (beide 94%) van 18 F-FDG PET en cect bij herstadiëringen van patiënten die zich presenteerden met palpabele lymfklieren (stadium IIIB en IIIC) [Bastiaannet 2009].. Met 18 F- FDG PET werden wel meer metastasen op afstand gevonden dan met cect (133 vs. 120; p=0.03). Het aantal gedetecteerde botmetastasen en subcutane metastasen lag bij 18 F-FDG PET significant hoger dan bij cect (27 vs. 10, p< ; 11 vs. 5, p=0.03, respectievelijk). Er waren geen significante verschillen tussen beide modaliteiten in de detectie van metastasen in lever, abdomen en long. Zie ook tabel 1. De retrospectieve studie van Pfluger et al. vergeleek de diagnostische accuratesse van nect, cect, 18 F-FDG PET/neCT en 18 F-FDG PET/ceCT in een cohort van 50 patiënten met stadium III melanoom [Pfluger 2011]. De overall op laesie gebaseerde sensitiviteit en specificiteit waren het hoogst voor 18 F- FDG PET/ceCT en 18 F-FDG PET/neCT. Deze waarden waren het laagst voor cect en nect, zie tabel 1. Betrouwbaarheidsintervallen en significantie niveau s werden niet gerapporteerd. PET vs MRI vs CT Het review van Ciliberto richt zich op de vergelijking tussen 18 F-FDG PET-CT en whole-body MRI voor een heel aantal verschillende tumortypen. Zij includeerden onder meer 3 prospectieve studies [Laurent 2010, Pfannenberg 2007, Dellestable 2011] voor de stadiëring van melanoom (stadium niet vermeld). De studie van Dellestable is Franstalig en voldeed daarom niet aan de inclusie van het huidige literatuur onderzoek. De studies van Laurent en Pfannenberg zijn ook apart met het literatuur onderzoek geïdentificeerd. Het review van Ciliberto is vooral beschrijvend en vermeldt een vergelijkbare op laesie gebaseerde accuratesse, sensitiviteit en specificiteit voor 18 F-FDG PET-CT in vergelijking met WB-MRI, zonder onderscheid tussen klier- of afstandsmetastasen. Betrouwbaarheidsintervallen werden niet gerapporteerd. Laurent et al. vond bij 35 patiënten met een kans op aanwezigheid van metastasen (tumor stadium en verdere indicatie voor deelname aan onderzoek wordt niet gegeven) een hogere overall sensitiviteit (83%) en specificiteit (98%) voor whole body MRI (multi contrast protocol inclusief diffusie gewogen opname) dan voor 18 F-FDG PET/ldCT (sensitiviteit: 73%; specificiteit: 93%) voor het aantonen van metastasen, het significantieniveau is onbekend. Voor het aantonen van lymfekliermetastasen en metastasen op afstand in bot, lever en long was WB-MRI sensitiever dan 18 FDG PET/ldCT, de significantieniveau s zijn onbekend [Laurent 2010], zie ook tabel 1. In de prospectieve studie van Jouvet et al. werden de diagnostische accuratesse van de volgende technieken met elkaar vergeleken: 18 F-FDG PET/ldCT (met iv contrast), cect, diffusie gewogen whole body -MRI (DWWB-MRI oftewel: whole body diffusion weighted imaging) en WB-MRI met een VIBE techniek (Volumetric interpolated breath-hold examination) in een cohort van 37 patiënten met een cutaan melanoom, stadium IV [Jouvet 2013]. Er werden geen statistisch significante (P < 0.05) verschillen gevonden tussen 18 F-FDG PET/CT en diffusie gewogen WB MRI +/- VIBE voor het opsporen van metastasen in het algemeen of op specifieke plaatsen. WB MRI VIBE presteerde overall wel significant beter dan cect, behoudens longmetastasen: hier was cect beter. Zie verder ook tabel 1. IKNL/Richtlijn revisie melanoom conceptversie 2.1 d.d Pag. 5

6 Concluderend, zijn de gevonden studies lastig direct te vergelijken vanwege diverse verschillen in patiëntinclusie, methodologie en kwaliteit. De meeste studies vergelijken 18 F-FDG PET/ldCT en cect. Wanneer deze studies bekeken worden is de trend dat de combinatie van 18 F-FDG PET en een diagnostische cect de beste accuratesse toont. Er zijn slechts enkele vergelijkende MRI studies beschikbaar, met relatief kleine patiënt aantallen, waarvan de resultaten elkaar tegenspreken. Zie tabel 1: overzicht van de accuratesse-gegevens van de hierboven afzonderlijk beschreven studies. Conclusies 2012 Niveau 1 Het is aangetoond dat 18 F-FDG PET of 18 F-FDG PET/ldCT een matige tot hoge specificiteit, maar een zeer lage sensitiviteit heeft voor het aantonen van regionale metastasen bij stadium I-II patiënten. Hierdoor is zowel de aantonende als uitsluitende kracht van 18 F-FDG PET of 18 F-FDG PET/ldCT voor deze indicatie zeer beperkt. Niveau 1 Niveau 3 Niveau 3 Krug 2008, Cordova 2006, Kell 2007, Klode 2010, Singh 2008 Het is aangetoond dat echografie een hoge specificiteit heeft voor positieve regionale lymfeklieren. A2: Xing 2011, Van Rijk 2006, Voit 2010, B; Hocevar 2004, Kahle 2003, Sanki 2009 Er zijn aanwijzingen dat de sensitiviteit van echografie voor positieve regionale lymfeklieren afhankelijk is van de echografische kenmerken die gehanteerd worden om een abnormale test te definiëren, en dat perifere perfusie en/of verlies van centrale echogeniciteit (oftewel vetcentrum) en/of ballonvorm (ronde vorm itt de normale ovale vorm) de hoogste sensitiviteit heeft. A2: Voit 2010 Er zijn aanwijzingen dat de kans dat MRI hersenmetastasen aantoont bij patiënten met stadium I-II klein Conclusies 2015 B: Fogarty 2006 Niveau 2 Het is aannemelijk dat bij (her)stadiëring van stadium IIIb-IV patiënten 18 F- FDG PET/ldCT en cect elkaar weinig ontlopen in overall sensitiviteit en specificiteit. De hoogste accuratesse (combinatie van sensitiviteit en specificiteit) wordt bereikt met 18 F-FDG-PET/ldCT gecombineerd met diagnostische cect. Op laesie-niveau presteert 18 F-FDG PET/ldCT beter in het opsporen van subcutane en botmetastasen en diagnostische cect beter in het opsporen van (kleine) longmetastasen. Niveau 3 B Xing 2011, Bastiaannet 2009, Pfluger 2011, Jouvet 2013 Momenteel is er nog te weinig literatuur beschikbaar om een goede plaatsbepaling van 18 F-FDG-PET/ldCT ten opzichte whole body (diffusie gewogen) MRI te doen bij stadium IIIb-IV melanoom patiënten. De resultaten van drie kleine studies komen niet overeen. 173 B Pfannenberg 2007, Laurent 2010, Jouvet 2013 IKNL/Richtlijn revisie melanoom conceptversie 2.1 d.d Pag. 6

7 Overwegingen Klinische relevantie Hoewel een verandering van klinisch beleid op basis van de verschillende beeldvormingstechnieken geen aparte uitgangsvraag was met dito literatuur onderzoek, zijn er tijdens het huidige literatuur onderzoek twee additionele artikelen gevonden die hierop ingingen [Subesinghe 2013, Aukema 2010]. Subesinghe et al onderzocht retrospectief een cohort van 45 patiënten waarbij 51 (stadium III n=8, stadium IV n=42) 18 F-FDG PET scans zijn gehevalueerd. Zij maakten een verschil tussen een grotere en geringere verandering in het beleid. Een grote verandering was gedefinieerd als een verandering in het therapeutische beleid of verdere karakterisatie van een eerdere inconclusieve laesie. Onder een geringere verandering werd verstaan de bevestiging van bekende laesies die op een eerdere cect gevonden waren. Er was sprake van een grote verandering in beleid in 21 casus (41%) en een geringe verandering in beleid in 23 casus (45%). Aukema et al bestudeerden de rol van 18 F-FDG PET/ldCT en MRI hersenen pre-operatief in 70 patiënten met palpabele lymfeklieren, zonder aanwijzing voor metastasen op afstand na lichamelijk onderzoek. 18 F-FDG positieve laesies werden zo mogelijk middels PA of additionele beeldvorming bevestigd. Indien dit niet mogelijk was, diende het klinische beloop van de ziekte als goud standaard. Voor deze in Nederland uitgevoerde studie was voor 18 F-FDG PET/ldCT de gerapporteerde sensitiviteit 87% en specificiteit 98% (accuratesse 93% en PPV 96%). De 18 F-FDG PET/ldCT leidde tot een verandering van de geplande regionale lymfeklierdissectie bij 26 patiënten (37%; n=23 patiënten wissel naar palliatieve chemotherapie, n=3 patiënten uitbreiding van de locoregionale behandeling). MRI toonde in 5 patiënten (7%) hersenmetastasen. Vier van de vijf patiënten hadden ook extra-craniële afstandsmetastasen bij 18 F-FDG PET/ldCT. Daarnaast is over de verandering van het klinische beleid gerapporteerd in de al eerder beschreven studies van Reinhardt et al [2006], Pfannenberg et al [2007] en Bastiaannet et al [2009]. Bastiaannet et al rapporteerde een verandering van beleid bij 17% van de 251 patiënten alleen op basis van 18 F-FDG PET versus bij 4% alleen op basis van cect. In de eveneens prospectief uitgevoerde studie van Pfannenberg is bij 41 van de 64 patiënten ook gekeken naar de verandering op het klinisch beleid. De grootste impact op het beleid was door de combinatie 18 F-FDG PET/ldCT + cect (90%), gevolgd door WB-MRI (88%, hersenmetastasen niet meegerekend), alleen 18 F-FDG PET/ldCT (76%) en alleen cect (73%). Ook Reinhardt et al [2006] rapporteerden de grootste verandering in klinisch beleid op basis van 18 F- FDG PET/CT (met oraal contrast), tov alleen 18 F-FDG PET of alleen CT. De gerapporteerde verandering in beleid obv 18 F-FDG PET/CT in deze studie bedroeg 121/250 patiënten (48%). Tot slot werden nog de studies van Etchebeere et al [2010] en Bronstein et al [2012] geïdentificeerd over verandering op het voorgenomen klinische beleid. Etchebeere et al. analyseerde de impact van 18 F-FDG PET/ldCT (met oraal contrast) op het klinische beleid bij patiënten (n=78) die al middels conventionele beeldvorming (cect thorax/abdomen/bekken en MRI hersenen) geherstadieerd waren op drie niveau s: voor locaal recidief, locoregionaal recidief en afstandsmetastasen. In de patiëntengroep met locoregionaal recidief was de klinische impact het grootst en vond er bij 5/23 (22%) patiënten up-staging plaats. De prospectieve studie van Bronstein et al had een vergelijkbare benadering. Zij bestudeerden bij hoeveel patiënten er middels 18 F-FDG PET/ldCT nog onverwachte bevindingen werden gevonden voorafgaande aan chirurgie. Patiënten met klinisch stadium III en stadium IV die op basis van IKNL/Richtlijn revisie melanoom conceptversie 2.1 d.d Pag. 7

8 conventionele beeldvorming (cect thorax/abdomen/bekken en MRI brein) operabel werden geacht, werden geïncludeerd. Bij 4/33 scans (12%) werden onverwachte metastasen aangetoond die op eerdere beeldvorming gemist was of niet afgebeeld (extremiteiten). Dit resulteerde bij 2 patiënten in afzien van de geplande chirurgische ingreep en bij 2 patiënten werd het chirurgische plan aangepast. Samenvattend geldt ook hier dat de diverse studies onderling verschillen in opzet, definitie van klinische impact, uitvoering van onderzoekstest etc, etc, waardoor pooling niet goed mogelijk is. De trend lijkt hier dat de grootste verandering voor het klinisch beleid gevonden wordt in de groep patiënten die initieel in opzet curatief chirurgisch kunnen worden behandeld, maar waarbij door FDG- PET/ldCT additionele afstandsmetastasen worden opgespoord. Naarmate er voorafgaand aan de FDG-PET/CT meer andere beeldvormende diagnostiek (bv volledig stadiëringsonderzoek middels cect en MRI brein) heeft plaatsgevonden, daalt de klinische impact van de FDG-PET/ldCT. Hersenmetastasen Ook niet meegenomen in de onderzoeksvraag is het nut of de opbrengst van MRI brein bij stadium III - IV patiënten. In de lagere stadia is de opbrengst verwaarloosbaar laag [Fogarty 2006]. Zelfs bij stadium III patiënten in de studies van Bastiaannet en Aukema waren er slechts enkele patiënten geïdentificeerd met alleen afstandsmetastasen intra-cranieel. Hierom wordt in de gangbare klinische praktijk bij deze stadia niet standaard een MRI brein uitgevoerd. Echter, bij stadium IV patiënten wordt dit onderzoek meer en meer uitgevoerd vanwege ontwikkelingen op het gebied van de verschillende nieuwe systeemtherapieën, waarbij het hebben van hersenmetastasen soms een contra-indicatie voor therapie is. Ook wordt dit onderzoek vaker verricht vanwege nieuwe ontwikkelingen van de behandeling van hersenmetastasen binnen de radiotherapie. Bijvoorbeeld voor de indicatiestelling van stereotactische bestraling, die onder andere afhangt van het aantal en grootte van de gevonden hersenmetastasen. In de praktijk wordt MRI brein onderzoek dan ook additioneel aangevraagd wanneer hier behandelconsequenties aan worden verbonden bij (verdenking op) stadium IV patiënten. Immers 18 F-FDG PET/ldCT is niet geschikt voor evaluatie van het brein vanwege de intrinsieke hoge achtergrondsopname van 18 F-FDG in het cerebrum. Verder beslaat conventioneel diagnostisch cect onderzoek alleen de romp. Voor een betrouwbare cect evaluatie van de hersenen moet een additioneel CT protocol worden gevolgd ten opzichte van een CT protocol voor cect thorax/abdomen/bekken. Zie verder ook de richtlijn Hersenmetastasen. Patientenperspectief Met de komst van de nieuwere generatie PET/CT camera s bestaat er de mogelijkheid om twee typen onderzoek, FDG PET/ldCT en diagnostische cect, tijdens één sessie te combineren. Voor de patiënt heeft dit het voordeel dat er slechts één ziekenhuisbezoek nodig is ipv twee. Ook kan dit een positief effect hebben in de doorlooptijd tav het diagnostische traject. Professioneel perspectief Echografie van de locoregionale klierstations kan behulpzaam zijn bij het identificeren van lymfekliermetastasen. De precieze diagnostische waarde kan nog niet goed worden gedefinieerd door het ontbreken van eenstemmigheid over de sluitende karakteristieken die bepalen welke lymfeklieren pathologisch zijn. Een beperking van de echografie is dat de interpretatie van het onderzoek erg afhankelijk is van de uitvoerder als ook diens ervaring. Na vaststelling van duidelijke criteria zou echografie een rol kunnen gaan spelen bij het selecteren van patiënten voor een schildwachtklierprocedure als de betrouwbaarheid in combinatie met cytologie voldoende blijkt. Kosteneffectiviteit Bij de lagere stadia melanomen (stadium I, II en IIIA) is de prevalentie van afstandsmetastasen laag; dit is van belang voor het beoordelen van de noodzaak tot het uitvoeren van afbeeldend onderzoek. Bij de hogere stadia (IIIb/IIIC en IV) moet voor het maken van een keuze de meerkosten van 18 F-FDG PET/ldCT tov cect in ogenschouw worden genomen in relatie met de mate van invloed op IKNL/Richtlijn revisie melanoom conceptversie 2.1 d.d Pag. 8

9 (verandering van) het beleid voortvloeiend uit de diagnostische accuratesse: zie hiervoor de paragraaf over kosteneffectiviteit. Het screenen op hersenmetastasen door middel van een MRI bij stadium I, II en III patiënten is waarschijnlijk niet kosteneffectief omdat de kans op aanwezigheid van intracerebrale metastasen bij patiënten zonder klachten minimaal is. Bij patiënten met een hoger stadium kan dit wel gerechtvaardigd zijn, indien hier behandel consequenties aan zijn verbonden. Organisatie Tegenwoordig (anno 2015) is er geen beperking meer in de beschikbaarheid van 18 F-FDG PET/ldCT in Nederland. Wat betreft de whole body diffusie gewogen MRI techniek geldt dat dit slechts in een paar centra in Nederland, voornamelijk in studieverband wordt toegepast. En wordt deze techniek niet als gangbare routine gezien. Ook een gecombineerde PET/MRI systeem is slechts zeer beperkt beschikbaar in Nederland. Referenties Aukema TS, Valdés Olmos RA, et al. Utility of preoperative 18F-FDG PET/CT and brain MRI in melanoma patients with palpable lymph node metastases. Ann Surg Oncol Oct;17(10): Bastiaannet E, Wobbes, T., Hoekstra, O.S., et al. Prospective Comparison of [18F]Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography and Computed Tomography in patients with palpable lymph node metastases: Diangnostic accuracy and impact on treatment. Jounal of Clinical Oncology. 2009:27(28): Brady MS, Akhurst T, Spankneber K, et al.utility of preoperative [18F]Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography scanning in high-riks melanoma patients. Annals of Surgical Oncology. 2006;13 (4): Bronstein Y, Ng CS, Rohren E, et al. PET/CT in the management of patients with stage IIIC and IV metastatic melanoma considered candidates for surgery: evaluation of the additive value after conventional imaging. AJR Am J Roentgenol Apr;198(4): Cordova A et al., 18 Fluoro-2-deoxy-D-glucose-positron emission tomography (FDG-PET) imaging versus sentinel lymph node biopsy (SLNB) in the staging of cutaneous melanoma in AJCC stage I and II. Chirurgia (of Publication: Jun 2006): p. 19 (3) (pp ). Dellestable P, Granel-Brocard F, Rat AC, et al. [Impact of whole body magnetic resonance imaging (MRI) in the management of melanoma patients, in comparison with positron emission tomography/computed tomography (TEP/CT) and CT]. Ann Dermatol Venereol May;138(5): Etchebehere EC, Romanato JS, Santos AO, et al. Impact of [F-18] FDG-PET/CT in the restaging and management of patients with malignant melanoma. Nucl Med Commun Nov;31(11): Finkelstein SE, Carrasquillo JA, Hoffman JM et al. A prospective analysis of positron emission tomography and conventional imaging for detection of stage IV metastatic melanoma in patients undergoing metastasectomy. Ann Surg Oncol. 2004;11(8): Fogarty GB, TartagliaC. The Utility of Magnetic Resonance Imaging in the Detection of Brain Metastases in the Staging of Cutaneous Melanoma. Clinical Oncology, 2006(of Publication: May 2006): p. 18 (4) (pp IKNL/Richtlijn revisie melanoom conceptversie 2.1 d.d Pag. 9

10 Hocevar M et al. The role of preoperative ultrasonography in reducing the number of sentinel lymph node procedures in melanoma. Melanoma Research. 2004(of Publication: Dec 2004): p. 14 (6) (pp 533-6), Iagaru A, Quon A, Johnson D, et al. 2-Deoxy-2-[F-18]fluoro-D-glucose positron emission tomography/computed tomography in the management of melanoma. Mol Imaging Biol Jan- Feb;9(1):50-7. Jouvet JC, Thomas L, Thomson V, et al. Whole-body MRI with diffusion-weighted sequences compared with 18 FDG PET-CT, CT and superficial lymph node ultrasonography in the staging of advanced cutaneous melanoma: a prospective study. J Eur Acad Dermatol Venereol Feb;28(2): Kahle B, Hoffend J, Wacker J, Hartschuh W. Preoperative ultrasonographic identification of the sentinel lymph node in patients with malignant melanoma. Cancer Apr 15;97(8): Kell M.R et al. PET CT imaging in patients undergoing sentinel node biopsy for melanoma. European Journal of Surgical Oncology, 2007(of Publication: Sep 2007): p. 33 (7) (pp ), Klode J et al. Sentinel lymph node excision and PET-CT in the initial stage of malignant melanoma: A retrospective analysis of 61 patients with malignant melanoma in American joint committee on cancer stages i and II. Dermatologic Surgery, 2010(of Publication: April 2010): p. 36 (4) (pp ), Krug B et al. Role of PET in the initial staging of cutaneous malignant melanoma: systematic review. Radiology, 2008(of Publication: Dec 2008): p. 249 (3) (pp ), Krug B, Pirson AS, Crott R, et al. The diagnostic accuracy of 18F-FDG PET in cutaneous malignant melanoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging Jul;37(7): Laurent V, Trausch G, Bruot O, et al. Comparative study of two whole-body imaging techniques in the case of melanoma metastases: advantages of multi-contrast MRI examination including a diffusionweighted sequence in comparison with PET-CT. Eur J Radiol Sep;75(3): Pfannenberg C, Aschoff P, Schanz S et al. Prospective comparison of [18F]Fluorode-oxyglucose Positron Emission Tomography. Computed Tomography and whole-body magnetic resonance imaging in staging of advanced malignant melanoma. European Journal of Cancer 2007;43: Pfluger T, Melzer HI, Schneider V, et al. PET/CT in malignant melanoma: contrast-enhanced CT versus plain low-dose CT. Eur J Nucl Med Mol Imaging May;38(5): Reinhardt MJ, Joe AY, Jaeger U et al. Diagnostic performance of whole body dual modality 18F-FDG PET/CT imaging for N- and M-staging of malignant melanoma: experience with 250 consectutive patients. Journal of Clinical Onology. 2006; 24 (7): Römer W, Nörmayr A, Fiedler E et al. Retrospective interactive rigid fusion of 18F-FDG PET and CT. Nuklearmedzin. 2006;45: Sanki A et al., Targeted high-resolution ultrasound is not an effective substitute for sentinel lymph node biopsy in patients with primary cutaneous melanoma. J Clin Oncol 2009(Nov) 27(33): Subesinghe M, Marples M, Searsbrook A.F., et al. Clinical impact of 18F-FDG PET-CT in recurrent stage III/IV melanoma: a tertiary centre Specialist Skin Cancer Multidisciplinary Team (SSMDT) experience. Insight Imaging. 2013, 4: IKNL/Richtlijn revisie melanoom conceptversie 2.1 d.d Pag. 10

11 Swetter S, Carroll LA., Johnson DL et al. Positron Emission Tomography is luperior to Computd Tomography for metastatic detection in melanoma patientsl. Annals of Surgical Oncology. 2002;9 (7): Van Rijk MC et al., Ultrasonography and fine-needle aspiration cytology in the preoperative evaluation of melanoma patients eligible for sentinel node biopsy. Ann Surg Oncol, 2006 Nov13;(11): Veit-Haibach P, Vogt FM, Jablonka R et al. Diagnostic accuracy op contraxt-enhanced FDG-ET/CT in primary staging of cutaneous malignant melanoma." Eur J Nucl Med Mol. 2009; Imaging 36: Voit C et al. Ultrasound morphology criteria predict metastatic disease of the sentinel nodes in patients with melanoma. Journal of clinical oncology. J Clin Oncol Feb 10;28(5): Epub 2010 Jan 11. Xing Y et al. Contemporary diagnostic imaging modalities for the staging and surveillance of melanoma patients: a meta-analysis. J Natnl Canc Inst 2011;103(2): IKNL/Richtlijn revisie melanoom conceptversie 2.1 d.d Pag. 11

12 405 Tabel 1: overzicht van de accuratessegegevens van de hierboven afzonderlijk beschreven studies. Study Method Reference standard Intervention Tot N M A Se Sp A Se Sp A Se Sp Reinhardt 2006 Retrospective N=250 patients, Stage III and IV Histopathology or follow-up > 1 year FDG PET ldct (with oral contrast) FDG PET/ldCT Pfannenberg 2007 Prospective N=64 patients, Stage III and /IV Test interval: 1-3 days Histopathology or other imaging followup or clinical follow-up > 99 days FDG PET/ldCT Lever: 65 Long: 43 Bot: 72 Subcutaneous: 79 Lever: 63 Long: 26 Bot: 71 Subcutaneous: 83 Lever: 100 Long: 94 Bot: 73 Subcutaneous: 65 Order of tests: not mentioned Remaining viscera: 84 Remaining viscera: 92 Remaining viscera: 75 cect Lever: 78 Lever: 80 Lever: 50 Long: 80 Long: 96 Long: Bot: 68 Bot: 63 Bot: 52 Subcutaneous: 73 Subcutaneous: 74 Subcutaneous: 71 Remaining Remaining Remaining [IKNL/Richtlijn revisie melanoom conceptversie 2.1, d.d

13 viscera: 88 viscera: 92 viscera: 83 FDG PET/ceCT Lever: 95 Lever: 94 Lever: 100 Long: 81 Long: 96 Long: Bot: 88 Subcutaneous: 84 Bot: 91 Subcutaneous: 89 Bot: 80 Subcutaneous: 71 Remaining viscera: 96 Remaining viscera: 100 Remaining viscera: 92 WB-MRI Lever: 100 Lever: 100 Lever: 100 Long: 84 Long: 87 Long: Bot: 100 Subcutaneous: 75 Bot: 100 Subcutaneous: 76 Bot: 73 Subcutaneous: 71 Remaining viscera: 76 Remaining viscera: 62 Remaining viscera: 92 Iagaru et al 2007 Retrospective N= 106 patients; n=30 Stage III and IV Pathology results and clinical follow-up (time period not given) FDG PET ldct FDG PET/ldCT Bastiaannet et al 2009 Prospective Histology/cytology or 6 months follow-up FDG PET (n=203) IKNL/Richtlijn revisie melanoom conceptversie 2.1 d.d Pag. 13

14 N=251; Stage III Test interval: 5 days median Order of tests: random FDG PET/ldCT(n=48) cect Veit-Haibach et al 2009 Prospective N= 56 patients; N=12 Stage III and IV Histopathological examination (if suspected metastases) or clinical follow-up (> 3 mo) (imaging, tumour markers, physical examination) FDG PET cect FDG PET/ceCT Laurent et al 2010 Prospective N= 35 patients: Stage unknown Test interval: unclear Order of tests: unclear Histology, imaging, or follow-up including tumour markers (S100, sldh) (6 months) FDG PET/ldCT DW WB-MRI Bot: 71 Lever: 50 Long: 31 Bot: 83 Lever: 100 Long: 62 Bot: 100, Lever: 100 Long: 100 Bot: 100 Lever: 100 Long: 100 Pfluger et al 2011 Retrospective N= 50 patients, Histology and/or PET/CT, CT or US during follow-up (>6 FDG PET nect IKNL/Richtlijn revisie melanoom conceptversie 2.1 d.d Pag. 14

15 Stage III and IV Test interval: unclear Order of tests: unclear months) cect FDG PET/neCT FDG PET/ceCT Jouvet et al 2013 Prospective N= 37 patients, Stage IV Histopathology or sequential imaging during clinical followup (> 9 months) FDG PET/ldCT Lever: 100 Long: 64 Bot:91 Lever: 100 Long: 48* Bot:88 Lever: 100 Long: 100 Bot:95** Test interval: 7 days mean Order of tests: not mentioned cect Brain:- Subcutaneous:8 0 Lever: 85 Brain:- Subcutaneous:1 00 Lever: 83 Brain:- Subcutaneous:6 3 Lever: 86 Long: 76 Long: 94* Long: # Bot:85 Bot:67 Bot:100 Brain:96 Brain:95 Brain: 100 Subcutaneous:6 7 Subcutaneous:1 00 Subcutaneous:6 2 WB-MRI Lever: 78 Long: 45 Lever: 92 Long: 26* Lever: 67 Long:93 IKNL/Richtlijn revisie melanoom conceptversie 2.1 d.d Pag. 15

16 Bot:71 Bot:100 Bot:47** Brain:70 Brain: 100 Brain: 100 Subcutaneous:7 3 Subcutaneous:9 0 Subcutaneous:7 5 WB-MRI + VIBE Lever:96 Lever: 100 Lever: 93 Long:60 Long: 52* Long: # Bot:86 Bot:100 Bot:76** Brain:100 Brain: 100 Brain: 100 Subcutaneous:8 2 Subcutaneous:9 0 Subcutaneous: Afkortingen: A: accuratesse, Se: sensitivity, Sp: specificity, PET: positron emission tomography, PET-CT: PET/computed tomography, FDG: Fluorine-18-Fluorodeoxyglucose, WB-MRI: whole-body magnetic resonance imaging, CECT: contrast-enhanced full-dose CT, NECT: non-enhanced low-dose CT, VIBE: Volumetric interpolated breath-hold examination, US: ultrasound, *significant verschillend van elkaar (significantieniveau niet vermeld), **significant verschillend van elkaar (p<0,05), #significant verschillend van elkaar (p<0,01) IKNL/Richtlijn revisie melanoom conceptversie 2.1 d.d Pag. 16

17 KOSTENEFFECTIVITEIT PET/CT IN STADIUM III/IV PATIËNTEN (met behulp van scenario analyses) Uitgangsvraag Is het kosteneffectief om voor patiënten met stadium IIIB of IIIC melanoom een diagnostische PET-dxCT in te zetten, berekend met behulp van scenario-analyses, met betrekking tot het percentage (true-positive) upstaging (stadium III naar IV) en het percentage correcte verandering in behandeling ten opzichte van de kosten? Aanbeveling De werkgroep is van mening dat bij patiënten met stadium IIIB of IIIC melanoom in het diagnostische traject het toevoegen van PET-dxCT tot optimale correcte upstaging leidt, tegen een beperkte stijging in kosten per patiënt die terecht wordt ge-upstaged. Als alternatief kan wordt gekozen voor scenario 2 waar eerst een dxct wordt gemaakt, gevolgd door een PET-ldCT bij M0, of scenario 3, waarbij eerst een PET-ldCT wordt gemaakt, gevolgd door een dxct bij M0. Analyse De analyses zijn uitgevoerd met behulp van data uit de OMSPECT studie waarin PET+/-ldCT en dxct met elkaar werden vergeleken (n=252). Data zijn gevalideerd aan de hand van een literatuursearch. In de analyse zijn 5 scenario s uitgewerkt met betrekking tot diagnostiek, behandeling en kosten en vergeleken met de uitgangssituatie waar geen aanvullende diagnostiek wordt uitgevoerd (bijlage 1). De scenario s waren: (1) alle patiënten een PET en gelijktijdig een dxct, (2) eerst een dxct gevolgd door een PET-ldCT bij M0, (3) eerst een PET-ldCT gevolgd door een dxct in geval van M0, (4) alleen een dxct en (5) alleen een PET-ldCT. Voor scenario 2, 3 en 5 is meegenomen dat patiënten met gemetastaseerde ziekte een dxct krijgen als uitgangsituatie voor start systemische therapie. Indien als eerste gestart werd met een dxct die negatief was (met een positieve PET-ldCT), is in de scenario s niet nogmaals de dxct herhaald. Samengevat is het percentage juist positieve scans die leiden tot upstaging en een correcte verandering in behandeling 31.0% voor scenario 1 en scenario 3, 30.6% voor scenario 2, 27.0% voor scenario 5 en 24.2% voor scenario 4 (zie tabel 1). De kosten voor diagnostiek en behandeling ten opzichte van de uitgangssituatie stijgen met 435% voor scenario 3, 427% voor scenario 2, 407% voor scenario 1, 376% voor scenario 5 en 364% voor scenario 4 (zie tabel 1). Conclusies analyse Correct upstaging en verandering behandeling (zie tabel 1) Het hoogste percentage juist upstaging (gouden standaard histologie/pathologie, MRI, botscan, of minimaal 6 maanden follow-up) van stadium III naar IV en verandering in behandeling wordt gezien in het scenario s 1 en 3 waar alle patiënten een PET en gelijktijdig een dxct ondergaan en de scenario waar de patiënten eerst een PET-ldCT ondergaan en bij M0 gevolgd door een dxct voor patiënten waar geen metastasen worden gedetecteerd (beide 31.0%). Het scenario waar alle patiënten een dxct ondergaan en bij M0 gevolgd door een PET-ldCT leidt tot correct upstaging van 1 patiënt minder (30.6%). Aantal Fout-Positieve en Fout-Negatieve scans Het aantal fout-negatieve scans is gelijk in scenario s 1, 2 en 3 (1 patiënt). Het aantal fout-positieve scans is het laagst bij scenario 1 waar alle patiënten een PET en gelijktijdig een dxct ondergaan (1.6%) en scenario 5 (1.6%) waar patiënten een PET-ldCT ondergaan maar die gevolgd wordt door een dxct voor patiënten met IKNL/Richtlijn revisie melanoom conceptversie 2.1 d.d Pag. 17

18 gemetastaseerde ziekte, gevolgd door scenario 3 (eerst PET-ldCT: 4.0%) en scenario 2 (eerst dxct: 4.4%) en scenario 4 (4.4%). Kosten voor de scenario s De toename in kosten is het laagst bij de scenario s 4 en 5 waar alleen een dxct of een PET-ldCT wordt uitgevoerd. De toename in kosten is het hoogst voor scenario 3, waar alle patiënten een PET-ldCT ondergaan, gevolgd door dxct bij M0. In scenario 2 zijn de kosten daarnaast iets hoger dan in scenario 1 (door een hoger percentage FP scans met de dxct die in eerste instantie wordt gemaakt, wat leidt tot een hoger percentage patiënten met systemische therapie). Samengevat leidt het toevoegen van PET en gelijktijdig dxct tot correct upstaging en verandering in behandeling in 31% van de patiënten met stadium IIIB of IIIC melanoom, met de hoogste accuratesse indien alle patiënten een PET en gelijktijdig dxct ondergaan, met een verhoging in kosten per patiënt terecht upstaging van 244 Euro (prijspeil 2014). Tabel 1: Scenario, proportie upstaging (true-positive), gemiddelde kosten per patiënt en verschil ten opzichte van de uitgangsituatie. Scenario Aantal Aantal Kosten Verschil ten Verhoging terechte onterecht per opzichte van kosten per Upstaging Upstaging patiënt uitgangssituatie patiënt (TP*) FP ( ) # (totaal ( ) en %) terecht upstaging ( )** Uitgangssituatie (zonder MRI 0% stadium III) 1. Alle patiënten PET-dxCT 78 (31.0%) 4 (1.6%) (407%) Eerst dxct, dan PET-ldCT 77 (30.6%) 11 (4.4%) (427%) 259 bij M0 3. Eerst een PET-ldCT, dan 78 (31.0%) 10 (4.0%) (435%) 261 dxct bij M0 4. Alleen een dxct 61 (24.2%) 11 (4.4%) (364%) Alleen een PET-ldCT 68 (27.0%) 4 (1.6%) (376%) *Alleen TP op PET-dxCT, dxct en PET-ldCT, PET-ldCT en dxct, dxct of PET-ldCT; # Prijspeil 2014; **Verschil kosten ten opzichte van uitgangssituatie gedeeld door het aantal patiënten terechte upstaging. Overwegingen Scenario s 2 en 3 liggen dicht bij elkaar: het aantal correct upstaging verschilt met 1 patiënt, ten voordele van eerst een PET-ldCT gevolgd door een dxct bij M0 (scenario 3). Het aantal fout-negatieve scans is gelijk; het aantal fout-positieve scans ligt 1 lager bij dit scenario, echter de kosten zijn hoger voor dit scenario. Met betrekking tot de patiënt-vriendelijkheid heeft scenario 1 de voorkeur aangezien de patiënten maar 1 keer naar het ziekenhuis komen voor de diagnostiek ( one-stop shop ) en de mogelijke diagnostische tijdwinst. Referenties Zie module PET/CT diagnostiek IKNL/Richtlijn revisie melanoom conceptversie 2.1 d.d Pag. 18

19 Bijlage: Kosten PET-dxCT Voor Patiënten Met Stadium III Melanoom; Berekening Met Behulp Van Scenario- Analyses Bijlage 1 Kosten PET-dxCT Voor Patiënten Met Stadium III Melanoom; Berekening Met Behulp Van Scenario-Analyses Achtergrond Uitgangsvraag: Is het kosteneffectief om voor patiënten met stadium IIIB of IIIC melanoom een diagnostische PET/dxCT in te zetten, berekend met behulp van scenario-analyses, met betrekking tot het percentage correcte upstaging (stadium III naar IV) en het percentage correcte verandering in behandeling ten opzichte van de kosten. P: patiënten met melanoom stadium III, specifiek patiënten met palpabele kliermetastasen (stadium IIIB en IIIC) I: Whole-body FDG-PET met diagnostische CT thorax en abdomen (verder aangeduid als PET-dxCT) C: reguliere diagnostiek (géén PET-dxCT) O: percentage upstaging naar stadium IV en percentage wijziging behandeling (van lymfeklierdissectie naar systemische therapie) met daarmee gepaard gaande verschillen in kosten. Methode Met behulp van scenario s op het gebied van diagnostiek, behandeling en kosten wordt een kosten-benefit analyse uitgevoerd. Specifieke punten en aannames bij de analyse zijn: Uitkomstmaten: percentage upstaging van stadium III naar IV, percentage verandering in behandeling klierdissectie naar systemische therapie en kosten vanuit een ziekenhuis perspectief. Inclusie: patiënten met palpabele kliermetastasen van het melanoom (stadium IIIB/IIIC); in het geval van een negatieve uitslag van de diagnostiek blijven deze patiënten gestadieerd als stadium III, in het geval van een positieve uitslag voor metastasen op afstand worden de patiënten gestadieerd als stadium IV. De behandeling van patiënten zonder metastasen op afstand ( true stage III ) is een klierdissectie, bij patiënten stadium IV systemische therapie volgens het model voor systemische therapie in bijlage 1. Naast de eerste behandeling zijn ook de behandelingen in de follow-up meegenomen indien binnen 3 maanden na de scan, bijvoorbeeld bij een fout-negatieve scan systemische therapie binnen 3 maanden. Voor scenario 2, 3 en 5 is meegenomen dat patiënten met gemetastaseerde ziekte een dxct krijgen als uitgangsituatie voor start systemische therapie. Indien als eerste gestart werd met een dxct die negatief was (met een positieve PETldCT), is in de scenario s niet nogmaals de DxCT herhaald. Scenario s zijn gemaakt met het uitgangspunt dat er wordt gehandeld naar de uitslag van de scan met toevoeging van de nieuwe systemische therapieën. Als de uitslag later fout-positief bleek te zijn, zijn de patienten in het scenario meegenomen als positief voor metastasen. Onder CT wordt verstaan een CT van de thorax en abdomen, dxct is een diagnostische CT, ldct is een low-dose CT bij de 18 F-FDG-PET. Er is geen onderscheid gemaakt tussen beperkte metastasering op afstand of multiple metastasen. Alle patiënten met een metastase op afstand (stadium IV) met PET/dxCT krijgen in de scenario s aanvullend een MRI Brein om metastasen te detecteren wat tevens van belang is voor het bepalen van systemische therapie. In de scenario s is niet standaard een MRI Brein voor stadium III patiënten meegenomen, gezien de lage incidentie van hersenmetastasen voor stadium III melanoom patiënten in de literatuur. Diagnostische onzekerheden in OMSPECT: in geval van twijfel hebben we het volgende gecodeerd: indien het meer waarschijnlijk was dat de uptake het gevolg was van inflammatie of als een niet-specifieke opname was gerapporteerd hebben we het gecodeerd als negatief, indien een verdenking, dan positief. IKNL/Richtlijn revisie melanoom conceptversie 2.1 d.d Pag. 19

20 Resultaten Nieuwe scenario s uit de OMSPECT studie, stadium III, melanoom patiënten met palpabele kliermetastasen (IIIB/IIIC), N=252 Diagnostiek / uitslag: uitslag van de diagnostiek In de scenario s: True / False: met betrekking tot de scans in relatie met pathologie of follow-up Upstaging: het percentage upstaging van stadium III naar IV (alleen het percentage TP) Beleid: de behandeling van patiënten met die specifieke uitslag van de diagnostiek en eventueel aanvullende diagnostiek Verandering in behandeling: het totale percentage verandering ten opzichte van het totale aantal patiënten als gevolg van de PET-dxCT Kosten totaal: de totale kosten voor een specifieke groep patiënten Kosten per patiënt: de gemiddelde kosten per patiënt in de groep (per rij) Laatste rij: totaal aantal patiënten upstaging van stadium III naar IV, percentage verandering in behandeling en gemiddelde kosten voor een patiënt in het complete scenario Uitgangssituatie: Geen aanvullende diagnostiek met PET-dxCT 554 Diagnostiek / uitslag N=252 Upstaging (%) Beleid* Verandering behandeling Kosten totaal Geen PET-dxCT 0% Klierdissectie: n=252 0% Klierdissectie: 876x252= Ziekenhuis verblijf: 3798x252= Kosten / patiënt Totaal 0% *Alle patiënten krijgen in deze situatie een klierdissectie (met aantal dagen ziekenhuis verblijf). IKNL/Richtlijn revisie melanoom conceptversie 2.1 d.d Pag. 20

21 557 Scenario 1: Alle patiënten PET-dxCT, met behandeling klierdissectie voor stadium III en systemische therapie voor stadium IV Uitslag True/False # Upstaging* (%) Beleid Verandering Behandeling* Kosten totaal Kosten / patiënt Geen metastasen op afstand TN^ 169 0% Klierdissectie: 169 0% PET dxct: 1503x170= FN 1 Klierdissectie: 1** 0% Klierdissectie: 876x170= Ziekenhuis verblijf: 798x170= Metastasen op afstand FP scan (zowel PET als CT) 78 TP^ FP 4 TP: 78 Ipilimumab: 47.6 Vemurafenib: 18.0 Chemotherapie: 1.6 Geen therapie: 14.8 BRAF bepaling: 82 MRI Brein: (32.5%) PET-dxCT: 1503x82= Ipilimumab: 84000x47.6= Vemurafenib: 42355x18.0= Chemotherapie: 1200x1.6=1968 BRAF bepaling: 300x82= MRI Brein: 199x82= TOTAAL 31.0 TP: % (31.0%) *Als gevolg van de PET-dxCT, # Binnen 3 maanden bekend en andere therapie, **Niet binnen 3 maanden systemische therapie, ^Op beide of 1 van beide modaliteiten. IKNL/Richtlijn revisie melanoom conceptversie 2.1 d.d Pag. 21

22 563 Scenario 2: Eerst alleen diagnostische CT, dan een PET-ldCT bij M0 564 Uitslag Aantal True / False Metastasen op afstand TP 11 FP** Upstaging* Beleid (TP) 61 (24.2%) BRAF bepaling: 72 Ipilimumab: 42.0 Vemurafenib: 15.8 Chemotherapie: 1.4 Geen therapie: 13.0 MRI: 72 Verandering Kosten totaal Behandeling* 72 (28.6%) dxct: 354x252= BRAF bepaling: 300x72= Ipilimumab: 84000x42= Vemurafenib: 42355x15.8= Chemotherapie: 1200x1.4= MRI: 199x72= Kosten / patiënt (Gemiddeld) M0 n=180 PET-ldCT: M TP 16 (6.3%) BRAF bepaling: 16 Ipilimumab: 9.3 Vemurafenib:3.5 Chemotherapie: 0.3 Geen therapie: (6.3%) PET-ldCT: 1149x180= BRAF bepaling: 300x16=4.800 Ipilimumab: 84000x9.3= Vemurafenib: 42355x3.5= Chemotherapie: 1200x0.3= PET M1, ldct TN Maar op dxct negatief (7) (7 FP $ ) 7 TN PET-ldCT negatief TN 1 FN 0% Klierdissectie: n=164 0% Klierdissectie: 876x164= Ziekenhuis verblijf: 3798x164= Totaal % 35.7% *Upstaging als gevolg van de dxct en PET-ldCT bij M0, $ TN op de CT, deze patiënten hebben in de OMSPECT studie een klierdissectie gehad; in het scenario maak je dxct aanvullend voor therapie evaluatie, die uitslag volgen we, **6 TN op PET, maar in dit scenario alleen dxct IKNL/Richtlijn revisie melanoom conceptversie 2.1 d.d Pag. 22