HTA Moleculaire Diagnostiek in België. KCE reports vol.20 A

Transcriptie

1 HTA Moleculaire Diagnostiek in België KCE reports vol.20 A Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg Centre Fédéral dêexpertise des Soins de Santé 2005

2 Het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg Voorstelling : Het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg is een parastatale, opgericht door de programma-wet van 24 december 2002 (artikelen 262 tot 266) die onder de bevoegdheid valt van de Minister van Volksgezondheid en Sociale Zaken. Het centrum is belast met het realiseren van beleidsondersteunende studies binnen de sector van de gezondheidszorg en de ziekteverzekering. Raad van Bestuur Effectieve leden : Plaatsvervangers : Regeringscommissaris : Gillet Pierre (Président), Cuypers Dirk (Vice-Président), Avontroodt Yolande, Beeckmans Jan, Bovy Laurence, De Cock Jo (Vice-Président), Demaeseneer Jan, Dercq Jean-Paul, Ferette Daniel, Gailly Jean-Paul, Goyens Floris, Keirse Manu, Kesteloot Katrien, Maes Jef, Mariage Olivier, Mertens Pascal, Mertens Raf, Moens Marc, Ponce Annick, Smiets Pierre, Van Ermen Lieve, Van Massenhove Frank, Vandermeeren Philippe, Verertbruggen Patrick, Vranckx Charles Baland Brigitte, Boonen Carine, Cuypers Rita, De Ridder Henri, Decoster Christiaan, Deman Esther, Désir Daniel, Heyerick Paul, Kips Johan, Legrand Jean, Lemye Roland, Lombaerts Rita, Maes André, Palsterman Paul, Pirlot Viviane, Praet François, Praet Jean-Claude, Remacle Anne, Schoonjans Chris, Servotte Joseph, Van Emelen Jan, Vanderstappen Anne Roger Yves Directie Algemeen Directeur : Dirk Ramaekers Algemeen Directeur adjunct : Jean-Pierre Closon

3 HTA Moleculaire Diagnostiek in België KCE reports vol. 20A FRANK HULSTAERT (KCE), MICHEL HUYBRECHTS (KCE), ANN VAN DEN BRUEL (KCE), IRINA CLEEMPUT (KCE), LUC BONNEUX (KCE), KRIS VERNELEN (IPH), JEAN-CLAUDE LIBEER (IPH), DIRK RAMAEKERS (KCE) Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg Centre Fédéral dêexpertise des Soins de Santé 2005

4 KCE reports vol.20a Titel : Auteurs : Externe experts : Externe validatoren : Conflict of interest : HTA Moleculaire Diagnostiek in België Frank Hulstaert (KCE), Michel Huybrechts (KCE), Ann Van Den Bruel (KCE), Irina Cleemput (KCE), Luc Bonneux (KCE), Kris Vernelen (IPH, Brussel), Jean- Claude Libeer (IPH, Brussel), Dirk Ramaekers (KCE). HCV piloot evaluatie: Réginald Brenard (Hôpital St Joseph, Gilly), Geert Leroux- Roels (UZG, Gent), Peter Michielsen (UZA, Antwerpen), Geert Robaeys (Ziekenhuis Oost-Limburg, Genk) Enterovirus piloot evaluatie: Pierard Denis (AZ VUB, Brussel) PCR t(14;18) piloot evaluatie : Johan Billiet (AZ Sin-Jan, Brugge), Andre Bosly (Clin. Univ. Saint-Luc, Bruxelles), Dominique Bron (Hôpital Erasme, Bruxelles), Arnold Criel (AZ Sin-Jan, Brugge), Laurence de Leval (Univ. Liège, Liège), Pieter Deschouwer (ZNA, Antwerpen), Peter In't Veld (AZ VUB, Brussel), Mark Kockx (ZNA, Antwerpen), Brigitte Maes (Virga Jesse, Hasselt), Fritz Offner (UZG, Gent), Christiane Peeters (UZ Gasthuisberg, Leuven), Jean-Luc Rummens (Virga Jesse, Hasselt), Dirk Van Bockstaele (UZA, Antwerpen), Peter Vandenberghe (UZ Gasthuisberg, Leuven), Koen Vaneygen (AZ Groeninge, Kortrijk), Gregor Verhoef (UZ Gasthuisberg, Leuven) Factor V Leiden piloot evaluatie: Saskia Middeldorp (AMC, Amsterdam), Lieven Annemans (RUG, Gent), Norbert Blankaert (UZ Gasthuisberg, Leuven), Marleen Boelaert (ITG, Antwerpen), Frank Buntinx (KU Leuven, Leuven), Jean- Jacques Cassiman (UZ Gasthuisberg, Leuven), Diana De Graeve (UIA, Antwerpen), Johan Frans (Imelda Ziekenhuis, Bonheiden), Yves Horsmans (Clin. Univ. St. Luc, Bruxelles). Geen gemeld. Meerdere experten hebben directe of indirecte banden met een centrum voor moleculaire diagnostiek. De experts en validatoren werkten mee aan het wetenschappelijke rapport maar zijn niet verantwoordelijk voor de beleidsaanbevelingen. Deze aanbevelingen vallen onder de volledige verantwoordelijkheid van het KCE. Layout: Dimitri Bogaerts, Nadia Bonnouh, Catherine Garreyn Brussel, 24 oktober 2005 (1st Print), 25 oktober 2005 (2nd print), 23 november 2005 (3rd print) MeSH : Molecular Diagnostic Techniques ; Nucleic Acid Amplification Techniques ; Polymerase Chain Reaction ; In Situ Hybridization, Fluorescence NLM classification : QY 25 Taal : Nederlands, Engels Format : Adobe PDF (A4) Wettelijk depot : D/2005/10.273/23 Elke gedeeltelijke reproductie van dit document is toegestaan mits bronvermelding. Dit document is beschikbaar vanop de website van het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg. Hoe refereren naar dit document? Hulstaert F, Huybrechts M, Van Den Bruel A, Cleemput I, Bonneux L, Vernelen K, et al. HTA Moleculaire Diagnostiek in België. HTA report. Brussel: Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE); 2005 Oktober. KCE reports 20 A. (D2005/10.273/23). Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg - Centre Fédéral dêexpertise des Soins de Santé. Résidence Palace (10de verdieping-10ème étage) Wetstraat 155 Rue de la Loi B-1040 Brussel-Bruxelles Belgium Tel: +32 [0] Fax: +32 [0] info@kenniscentrum.fgov.be, info@centredexpertise.fgov.be Web :

5 KCE reports vol. 20A HTA Moleculaire Diagnostiek i Voorwoord De ontwikkeling van de Polymerase Chain Reaction (PCR) heeft voor een versnelde evolutie gezorgd in de moleculaire diagnostiek. Dikwijls is de moleculaire techniek gevoeliger dan de bestaande referentiemethode, zoals de microbiologische cultuur. De hoge gevoeligheid van de techniek heeft ook nadelen, namelijk de techniek is uiterst vatbaar voor contaminatie. Specifieke voorzorgen en een aangepaste laboratoriuminfrastructuur zijn noodzakelijk. De volledige automatisering van de testuitvoering is op komst maar is vandaag nog zeker geen realiteit. De kost van de testen vertoont ondertussen een dalende trend. Om de toepassingen van deze nieuwe moleculaire technologie begeleid te introduceren werden in 1998 de Centra voor Moleculaire Diagnostiek (CMDs) gecreëerd. De missie van de CMDs zoals beschreven in het KB van 24 september 1998 was veelbelovend en ambitieus. Naast de testuitvoering omvatte het takenpakket ook een educatieve opdracht, het uitwerken van interne en externe kwaliteitscontroles, en een voortdurende evaluatie van de diagnostische waarde van moleculaire testen. In welke mate de doelstellingen van het CMD experiment door de 18 centra bereikt werden, maakt onderwerp uit van dit rapport. Begin 2005 werd het experiment abrupt gestopt, na een gerechtelijke uitspraak. Bij de kenmerken van moleculaire testen, en diagnostische testen in het algemeen, onderscheidt men de analytische en de diagnostische werkzaamheid, de impact op de diagnosestelling of de behandeling van de patiënt, het effect op patiënt outcome en aspecten van kosten en baten. Ondertussen blijven vele toepassingen in de moleculaire diagnostiek nog beperkt tot onderzoek naar de analytische of diagnostische kenmerken. Dikwijls wordt voor het sterk stijgende aantal moleculaire testen nog een verscheidenheid aan in-huis methodes gebruikt, met slechts een minimale validatie van de techniek. Dit is niet bevorderend voor een robuste klinische validatie. Zonder validatie kan een test niet betrouwbaar in de klinische praktijk op patiënten worden toegepast zonder risico op vals positieve of vals negatieve resultaten met mogelijks ernstige consequenties. Op zich was dit experiment ook vanuit financieringsstandpunt bijzonder interessant. Een vast totaal budget werd verdeeld over een relatief beperkt aantal centra door middel van een conventie. De financiële gegevens van de CMD's werden doorgenomen in deze studie en verwerkt. Ze vormen de basis voor een schatting van de kost per test. Blijft de vraag hoe de ziekteverzekering met mogelijks veelbelovende innovatieve technologieën waar de nodige bewijskracht vaak nog bijzonder beperkt of onzeker is in de toekomst moet omgaan? Te lang wachten met de introductie ervan kan mogelijke vooruitgang aan de patiënten ontzeggen. Te snel introduceren leidt tot belangrijke risico s voor de patiënt en voor het budget van de ziekteverzekering. Nieuwe financieringsmechanismen voor een geleidelijke en gecontrolleerde introductie van ontspruitende technologieën zijn een gulden middenweg. Een model voor de evaluatie van nieuwe moleculaire testen wordt voorgesteld. Er valt heel wat te leren uit het experiment met de CMD's en de positieve en negatieve ervaringen daaruit. Jean-Pierre CLOSON Adjunct Algemeen Directeur Dirk RAMAEKERS Algemeen Directeur

6 ii HTA Moleculaire Diagnostiek KCE reports vol. 20A Samenvatting van het rapport Moleculaire Diagnostiek 1. Inleiding Moleculaire diagnostiek heeft over de laatste 10 jaar een sterke expansie gekend zowel in aantal testen als in het gebruik. Zoals geldig voor alle emerging diagnostische technologie dient ook de introductie van moleculaire diagnostiek in de gezondheidszorg op een veilige en kosten-effectieve manier te gebeuren. Drie doelstellingen kunnen daarbij onderscheiden worden. Moleculaire testen moeten ontwikkeld worden, en betrouwbaar en accuraat uitgevoerd worden (wetenschappelijke doelstelling). Ze moeten ook nuttig zijn (klinische doelstelling). Ten slotte dienen de testen ook betaalbaar te zijn (financiële doelstelling). In België is voor die introductie van de moleculaire diagnostiek in de gezondheidszorg gekozen voor het oprichten van een aantal Centra voor Moleculaire Diagnostiek (CMDÊs) in Daarbij had de overheid zowel een wetenschappelijke doelstelling (het garanderen van de kwaliteit van de testen), een klinische doelstelling (uitvoeren van moleculaire testen ter ondersteuning van de klinische activiteit), alsook een financiële doelstelling (beperking aantal centra en een vast totaal budget voor de ziekteverzekering). Dit KCE project betreft een evaluatie van deze historische oplossing. Het rapport biedt ook een voorstel tot wetenschappelijk onderbouwde oplossing voor de verdere introductie van moleculair diagnostische testen. Ten slotte wordt aan de hand van concrete moleculaire testen een test evaluatie model ontwikkeld en toegepast. De verschillende stappen van dit project werden op regelmatige tijdstippen opgevolgd door een aantal externe experts in diagnostisch onderzoek en diverse specifieke domeinen. Aanvullend stond een gevarieerde groep van experts in voor de externe validatie van dit rapport. Voor aspecten van test kwaliteit werd samengewerkt met het departement voor Klinische Biologie van het Wetenschappelijk Instituut voor Volksgezondheid (WIV). Buiten de afbakening van dit project vallen de moleculaire testen uitgevoerd binnen de AIDS referentie laboratoria, testen voor bloedproducten, weefseltypering, epidemiologische, industriële of forensische doeleinden. Ook het brede veld van de testen voor erfelijke aandoeningen blijft grotendeels buiten de scope van dit project. HPV screening vormt het onderwerp van een apart KCE project en wordt hier verder niet besproken. 1.1 Wat zijn moleculaire testen? Moleculaire testen zijn gebaseerd op DNA of RNA onderzoek. De ontdekking van de Polymerase Chain Reaction (PCR) in 1983 heeft voor een versnelde evolutie gezorgd in de moleculaire diagnostiek en de moleculaire biologie. Deze PCR testen, gebaseerd op DNA amplificatie (of RNA via RT-PCR), zijn zeer gevoelig. Dit had ook nadelen, namelijk de techniek was uiterst vatbaar voor contaminatie. Specifieke voorzorgen en een aangepaste laboratoriuminfrastructuur waren noodzakelijk. Voor de moleculaire testen kunnen in toenemende mate commercieel beschikbare IVD kits gebruikt worden, maar wordt ook nog een grote verscheidenheid aan in-huis ( home-brew ) testen uitgevoerd. Dankzij de automatisering van DNA en RNA extractie en de ontwikkeling van real-time PCR technieken, worden volautomaten nu voor het eerst een realiteit in de moleculaire diagnostiek. Naast de DNA amplificatietechnieken, waarbij een deeltje van het DNA exponentieel wordt gekopieerd, bestaan ook technieken gebaseerd op DNA hybridisatie, waarbij het doelwit DNA koppelt met een DNA sonde. Deze sonde kan een fluorescerende molecule dragen voor de visualisatie zoals bij FISH (fluorescent in situ hybridisation). Deze hybridisatie technieken zijn niet zo gevoelig als de DNA amplificatie technieken.

7 KCE reports vol. 20A HTA Moleculaire Diagnostiek iii Toepassingen in de microbiologie In veel gevallen is PCR gevoeliger dan de virusisolatie of de techniek van bacteriële cultuur. Voorzichtigheid en continue kwaliteitszorg blijven nodig bij het (te vlug) invoeren van nieuwe zeer gevoelige technieken. Zo kon een epidemie van kinkhoest in New York State teruggebracht worden tot een probleem van vals positieve PCR resultaten. Binnen de microbiologie is de PCR techniek vooral nuttig gebleken voor de selectie en opvolging (kwantitatieve PCR) van antivirale therapie bij chronische virale aandoeningen bvb HIV, chronische hepatitis B en C. Voor de monitoring van CMV bij immuun suppressie zou kwantitatieve real-time PCR een mogelijk alternatief voor de pp65 antigen test kunnen betekenen. Gezien de hoge analytische gevoeligheid van de PCR reactie is het noodzakelijk een klinisch relevante grenswaarde te definiëren. Dit onderzoek is nog lopende. Voor de identificatie (en resistentie t.o.v. antibiotica) van bacteriële infecties is PCR als alternatief slechts zinvol als het een sneller (en even accuraat) resultaat geeft dan de goedkopere methodes gebaseerd op cultuur. Ook hier zal het mogelijk noodzakelijk zijn een PCR grenswaarde te definiëren bvb bij kathetersepsis. Nieuwere automaten laten nu ook toe MRSA (methicillin-resistente staphylococcus aureus) colonisatie in uren i.p.v. dagen te identificeren, wat mogelijks kan resulteren in een verbetering van de infectie controle in het ziekenhuis. Het grootste potentieel voor de moleculaire diagnostiek in de microbiologie schuilt dus in de hogere gevoeligheid en een sneller resultaat dan met de bestaande technieken. Deze verwachtingen zijn in vele gevallen nog niet ingelost. I.I.2 Toepassingen in de hemato-oncologie en de oncologie In de hemato-oncologie en de oncologie worden chromosoomafwijkingen, zoals translocaties, klassiek breed opgespoord met de cytogenetische technieken (karyotypering). Daarnaast zijn meer specifieke cytogenetische (FISH) en PCR (en RT- PCR) technieken ontwikkeld die soms complementair, soms competitief zijn. De interpretatie van deze testen blijft complex. Bij diagnose in de hemato-oncologie zijn PCR testen voor de herschikte T cel receptor of de immuunglobuline genen soms noodzakelijk voor het vaststellen van het monoklonaal karakter van een celproliferatie. Specifieke moleculaire kenmerken laten toe bepaalde tumoren meer doelgericht te behandelen. Dit is het geval voor imatinib (GLIVEC) bij chronische myeloide leukemie en voor trastuzumab (HERCEPTIN) bij de behandeling van HER2 positief metastatisch borstcarcinoom. Op eenzelfde manier wordt verwacht dat meer moleculair gerichte behandelingen hun intrede zullen doen, samen met soms complexe moleculair diagnostische testen. Voor de opvolging van het effect van de therapie, bvb bij leukemie, is het belangrijk kleine hoeveelheden tumorcellen op te kunnen sporen. Gevoelige PCR/RT-PCR technieken zijn hiervoor aangewezen. Key messages Het grootste potentieel voor de moleculaire diagnostiek in de microbiologie schuilt in de hogere gevoeligheid en een sneller resultaat dan met de bestaande technieken. Deze verwachtingen zijn in vele gevallen nog niet ingelost. De sterktes en zwaktes van de competitieve technieken in de hemato-oncologie (karyotypering, FISH en PCR) dienen in kaart gebracht ten einde ze op de meest efficiënte manier in te zetten.

8 iv HTA Moleculaire Diagnostiek KCE reports vol. 20A 1.2 Ontstaansgeschiedenis Moleculaire Diagnostiek in België: de CMDÊs Gedurende geruime tijd is het testen van DNA en RNA voor routine klinische doeleinden beperkt gebleven tot de Centra voor Menselijke Erfelijkheid (CMEÊs). Het aantal klinische toepassingen gebaseerd op nucleïnezuuranalyse nam sterk toe na de ontdekking van de polymerase chain reaction (PCR) en dit heeft mede geleid tot de oprichting van een aantal CMDÊs (KB 24 september 1998). Op die manier werd een groot deel van de moleculaire diagnostiek nu gefinancierd door het RIZIV. Het doel van deze CMD structuur was de expertise te bundelen aanwezig in de laboratoria voor microbiologie, hemato-oncologie en pathologie. Bovendien diende elk CMD zich te associëren met een CME. Naast het Nationaal Comité werden aparte werkgroepen opgericht voor microbiologie, hemato-oncologie en pathologie. De meest recente lijst van testen, zoals opgesteld door de CMD werkgroepen, omvat 94 testen (tabel 2). Volgens het KB van 24 september 1998 dienen de CMDÊs de ziekenhuizen te informeren over de aangeboden moleculaire testen en hun indicaties (met jaarlijkse aanpassing van de lijst van aangeboden testen) de moleculaire testen uit te voeren de opleiding te sturen van de klinisch biologen en pathologen met betrekking tot moleculaire diagnostiek een voortdurende evaluatie te verzorgen van de moleculaire technieken, inclusief de in vitro diagnostica (IVD) kits Bovendien, was het de taak van het Nationaal Comité om de interne en externe kwaliteitscontrole te implementeren en te optimaliseren, inclusief de deelname aan internationale externe kwaliteitscontrole programmaês de kwaliteitscontrole te verzorgen van de moleculaire testen die in de nomenclatuur opgenomen waren of werden voorstellen uit te werken voor het introduceren van bepaalde moleculaire testen in de nomenclatuur aanbevelingen uit te werken naar test indicaties en test interpretatie, in de context van een evaluatie van de diagnostische waarde van de testen Kandidaat CMDÊs dienden hun expertise in moleculaire diagnostiek te bewijzen en over de nodige infrastructuur te beschikken om staalcontaminatie te vermijden. Gezien het experimentele karakter van de CMD structuur werden financieringscontracten afgesloten voor een periode van twee jaar. De contracten werden daarna hernieuwd. Bij de start in 1999 waren er oorspronkelijk 10 CMDÊs betrokken. Op basis van juridische uitspraak nam de eerste jaren het aantal toe tot een totaal van 18 CMDÊs, en dit aantal bleef gelijk vanaf 3 Juli Niet alle CMDÊs zijn verbonden aan een universitair ziekenhuis. Het totale budget voor de CMDÊs bedraagt 6,53 miljoen Euro per jaar. Dit vast jaarlijks budget werd verdeeld over de CMDÊs, gebaseerd op de kost voor personeel, reagentia, en investeringen, op basis van de facturen ingediend bij het RIZIV. De laatst opgestelde contracten van het RIZIV met de CMDÊs liepen tot 31 januari De Raad van State verwierp op 27 Januari 2005 de legale basis voor de CMDÊs en dus ook hun verdere financiering. De laatste jaren werden 5 moleculaire testen opgenomen in de RIZIV nomenclatuur artikel 24, van toepassing voor elk labo klinische biologie. Het betreft de detectie van N. gonorrhoeae, C. trachomatis, HCV kwalitatief, M. tuberculosis and M. avium intracellulare (KB van 29 april 1999 en KB van 16 juli 2001). De hoogste volumes aan testen in 2003 betreffen C. trachomatis en N. gonorrhoeae met respectievelijk ongeveer en testen, en uitgevoerd in 30 en 19 laboratoria (tabel 1). Opmerkelijk is dat de meeste van deze testen uitgevoerd werden buiten de ziekenhuizen met een CMD. Naast de financiering via nomenclatuur zijn de testen HCV kwalitatief en M. tuberculosi soms ook opgenomen in de CMD activiteit (tabel 10).

9 KCE reports vol. 20A HTA Moleculaire Diagnostiek v Er dient opgemerkt dat een aantal centra voor menselijke erfelijkheid (CMEÊs), bijkomend aan de cytogenetische testen, een breed gamma aan moleculaire testen voor hemato-oncologie en pathologie uitvoeren. De testen uitgevoerd binnen de CMEÊs worden terugbetaald via een generische nomenclatuur (RIZIV artikel 33) die is opgesteld voor prestaties menselijke erfelijkheid en niet voor verworven aandoeningen (KB 22 juli 1988). Deze nomenclatuur maakt geen onderscheid tussen eenvoudige en meer complexe testen gebaseerd op DNA hybridisatie, en voorziet in een uniform terugbetalingstarief van ongeveer 300 per test. In tegenstelling tot de gesloten financiering van de laboratoria klinische biologie, worden artikel 33 testen volledig gefinancierd op een test x volume basis. De totale kost aan terugbetaling voor testen bedroeg 30,8 miljoen Euro in Het bedrag voor testen gebaseerd op DNA hybridisatie bedroeg 15,7 miljoen Euro in 2003 en 8,5 miljoen in de eerste helft van De nomenclatuurcodes noch de bestaande activiteitverslagen van de CMEÊs laten toe het volume en de kosten voor specifieke testen in te schatten.

10 vi HTA Moleculaire Diagnostiek KCE reports vol. 20A 2. Studie van het CMD expertiment 2.1 Gebruikte methodes en bronnen van informatie Volumes gerapporteerd voor de CMD testen werden gehaald uit het CMD activiteitenverslag (appendix 1). Naast de informatie beschikbaar via de rapporten van de CMD kwaliteitsrondes (CMD web site vulde elk CMD een korte vragenlijst in per gebruikte testmethode (appendix 3). De analytische en diagnostische kenmerken van de CMD testen werden gedocumenteerd met de hulp van een vragenlijst, ingevuld door experts in de CMD Werkgroepen (appendix 4), en werden soms aangevuld met een zeer beperkte literatuurzoektocht. Een benadering van de kost per test werd gebaseerd op de facturen ingebracht door de CMDÊs. De klinische nood voor moleculaire testen en de feedback op de service geleverd door de CMDÊs naar de aanvragende arts werd gedocumenteerd voor 6 niet- CMD ziekenhuizen. 2.2 Resultaten van de bevraging van de Centra Moleculaire Diagnostiek De gebruikte moleculaire methodes De respons van de CMDÊs op de uitgestuurde vragenlijst naar gebruikte moleculaire methodes was groot. Een aparte vragenlijst werd ingevuld voor elke testmethode gebruikt in het centrum. Niet minder dan 594 ingevulde vragenlijsten werden ontvangen. Ook al zijn er voor ongeveer alle bestudeerde testen ondertussen CE IVD kits op de markt, toch blijven in-huis methodes nog 79% van de gerapporteerde testmethodes uitmaken. Slechts 33% van de in-huis methodes werden als gevalideerd gerapporteerd. Een procedure voor testuitvoering is slechts aanwezig voor 60% van de nietgevalideerde testmethodes. Als reden voor het gebruiken van in-huis testen i.p.v. de bestaande IVD kits wordt een onvoldoende performantie van de bestaande kits vermeld, alsook de hogere kost. De kost voor in-huis testen houdt dan wel geen rekening met kosten voor testvalidatie en eventuele licenties. Opvallend is ook de grote verscheidenheid aan in-huis methodes voor eenzelfde test. De EU initiatieven BIOMED Concerted Actions en Europe Against Cancer programs hadden concrete aanbevelingen naar standaardisatie van de PCR methodes in de hemato-oncologie als resultaat. Kost wordt echter ook hier door de CMDÊs als argument gegeven voor de slechts gedeeltelijke opvolging van deze aanbevelingen. Dit gebrek aan standaardisatie van de methodes en studies die de methodes vergelijken heeft wel als gevolg dat het extrapoleren van de diagnostische waarde van de test naar andere centra wordt bemoeilijkt. Er bestaan geen CMD evaluatierapporten rond de diagnostische waarde voor de testen die werden opgenomen in de lijst van CMD testen, of die werden weerhouden in de voorstellen voor nomenclatuur. De gerapporteerde gemiddelde tijd tussen de aanvraag en het communiceren van het test resultaat varieerde sterk per test, van 1.8 dagen voor B. pertussis tot meer dan 7 dagen voor HPV en HCV kwantitatief. De mediaanwaarde was 3 dagen. In 80% zorgt het laboratorium ook voor de interpretatie van de test. Het gebruik van dialoog met de aanvrager varieerde vooral per CMD eerder dan per test De kenmerken van de gebruikte testen Voor elk van de 94 CMD testen werd een vragenlijst ingevuld door een CMD expert, in bijna alle gevallen met referenties naar de literatuur. Voor de meeste testen ontbreken evaluaties van de test reproduceerbaarheid tussen meerdere centra (buiten dan de externe kwaliteitsrondes), behalve voor test kits met FDA goedkeuring. Wat de volumes aan microbiologie testen betreft (tabel 4a) zijn de aantallen waarschijnlijk representatief voor het land (behalve M. tuberculosis en HCV kwalitatief, soms verrekend via de nomenclatuur, en HPV, soms door niet-cmd laboratoria uitgevoerd zonder tussenkomst van het RIZIV). Wat de hemato-oncologie en de

11 KCE reports vol. 20A HTA Moleculaire Diagnostiek vii oncologie betreft (tabel 4b) zijn de aantallen testen gerapporteerd via de CMD structuur slechts een deel van het totaal volume aan testen, gezien een niet onbelangrijk deel van de testen gebeurt in de CMEÊs. Moleculaire testen in de microbiologie De diagnostische accuraatheid van een test wordt typisch bepaald t.o.v. een referentietest, voorheen ook dikwijls gouden standaard genoemd. Referentietest wordt hier gedefinieerd als de enkelvoudige of samengestelde test (kliniek samen met labo testen en beeldvorming) die op dit moment het meest betrouwbaar de aandoening bepaalt. Soms is de referentietest slechts meetbaar in de toekomst, zoals cervixpathologie na HPV, of is het postmortem onderzoek doorslaggevend zoals voor detectie van aspergillus. Er dient opgemerkt dat voor eenzelfde micro-organisme de referentietest kan verschillen met de test indicatie. De referentietest voor prenatale testen voor CMV en toxoplasmose betreft detectie van het virus of de immuunrespons bij het kind na de geboorte. Voor HSV encephalitis wordt PCR als referentietest vermeld terwijl voor de overige indicaties HSV cultuur als referentie wordt aangegeven. Het type staal kan mee de diagnostische accuraatheid bepalen, bvb aspergillus bepaling op sputum geeft meer vals positieven t.o.v. een bepaling op bloed. Voor het meer recent beschreven human herpesvirus type 8 is de moleculaire detectie de standaard van bij de start geweest. Voor een aantal andere testen (HCV, HBV, EBV en HSV encephalitis) is de moleculaire test de aangegeven referentietest. Voor genotyperingstesten van virussen, bacteriën of fungi is de referentietest een bepaling van de nucleïnezuursequentie. Voor de meerderheid van de microbiologie testen is de referentietest gebaseerd op virale of bacteriële cultuur. Deze referentietest is echter soms weinig gevoelig of moeilijk om uit te voeren. In ongeveer alle gevallen is PCR (of een andere amplificatietest) gevoeliger. Het ontbreken van een betrouwbare referentietest leidt tot onjuiste schattingen van sensitiviteit en specificiteit. Zo laten de kliniek, de serologie en ander diagnostica niet steeds toe stalen te klasseren die cultuur negatief zijn en PCR positief. Proporties van vals positieve PCR testen zijn niet steeds eenduidig gekend en moeilijk te onderscheiden van contaminatie. De gerapporteerde studies zijn ook niet steeds extrapoleerbaar naar de lokaal gebruikte in-huis PCR methode. Dikwijls ontbreken de nodige studies waarbij equivalentie wordt aangetoond. In zulke gevallen kunnen de aangehaalde referenties dus niet als ondersteuning dienen van de lokaal gebruikte methode. Voor sommige micro-organismen is de detectie met real-time PCR zelfs zodanig gevoelig dat er nood is aan een nog te bepalen grenswaarde waaronder de detectie als niet klinisch relevant wordt aanzien in de bestudeerde indicatie. Zo is er nood aan een grenswaarde voor CMV bij monitoring van immuunsuppressie of voor HBV bij monitoring van antivirale therapie. Dezelfde vraag stelt zich bij parvovirus in serum, polyomavirus in urine en pneumocystis in respiratoire stalen. De proportie van moleculaire microbiologische testen die geen interpreteerbaar resultaat opleveren blijft steeds onder de 10%. Voor de helft van de bestudeerde testen gaan zulke resultaten gepaard met bijkomende gezondheidskosten. De proportie valse positieven wordt als <10% aangegeven voor alle moleculaire microbiologische testen waarbij de grenswaarde niet meer ter discussie staat. Volgens de CMD experts kunnen voor twee derden van de bestudeerde testen zulke vals positieven leiden tot een negatieve impact op de gezondheid van de² patiënt en een toename van de gezondheidskosten. De proportie vals negatieven kan soms hoger zijn. Ze leiden voor de meeste testen tot bijkomende gezondheidskosten. Voor de meeste moleculaire testen binnen de microbiologie worden de komende 5 jaar verdere evoluties verwacht naar automatisatie (van de extractie, op gebied van realtime PCR en het gebruik van kits). Ook een toename van het volume of de indicaties wordt aangegeven voor B. pertussis, L. pneumophila, M. tuberculosis, MRSA, VZV, en Toxoplama gondii, of ook een (tijdelijke) toename in het aantal HCV testen.

12 viii HTA Moleculaire Diagnostiek KCE reports vol. 20A Moleculaire testen in de hemato-oncologie De bijdrage van moleculaire testen tot de diagnose is hier vaak complex. Experts vermelden dat de moleculair hematoloog best geplaatst is om op basis van de klinische en diagnostische bevindingen de gepaste moleculaire test te kiezen. Over het algemeen zijn zeer weinig gegevens beschikbaar over de diagnostische accuraatheid van de RT-PCR testen in de hemato-oncologie. Bij diagnosestelling is de referentietest een diagnose volgens de WHO-criteria of het aantonen van een translocatie via cytogenetische technieken. Sommige translocaties maken reeds deel uit van de WHO definitie zoals t(9;22) bij CML, doch voor de meeste translocaties is de diagnostische gevoeligheid voor een bepaalde leukemie of lymfoom lager dan 50%. De detectie van translocaties is vooral nuttig als prognostische variabele of als merker voor minimal residual disease (MRD) bij therapieopvolging. Cytogenetische technieken bestaan uit karyotypering en FISH. Bij B-CLL is karyotypering echter niet mogelijk in de helft van de gevallen omdat geen metafases kunnen geïnduceerd worden. Interfase FISH is dan een mogelijkheid.²pcr wordt wel vermeld als een duidelijk goedkopere test dan de cytogenetische testen. Voor translocaties t(1;14), t(1;19), t(12;21), MLL translocaties, t(11;18) bestaan volgens de experts geen vergelijkende studies tussen RT-PCR en de cytogenetica en dus geen gegevens over diagnostische accuraatheid. PCR voor t(11;14) en t(14;18) is dan wel vergeleken met cytogenetica maar heeft een lage diagnostische gevoeligheid door de verspreide ligging van de chromosoom breekpunten. Voor t(11;14) is RT-PCR voor expressie van cyclin-d1 dan wel een alternatief. Bij Burkitt lymphoma is deze scattering van breekpunten in 8q24 zelfs zo uitgebreid dat de ontwikkeling van een PCR niet haalbaar is. Voor t(2;5) wordt immuunhistochemie van het ALK eiwit frequent gebruikt als test voor het aantonen van de translocatie. Bij therapieopvolging en nakijken op MRD wordt RT-PCR dikwijls beschouwd als referentie test, en worden dus geen gegevens vermeld voor diagnostische accuraatheid. Soms wordt FISH gebruikt, ook al is de analytische gevoeligheid lager tov RT-PCR. Ook hier ontbreken vergelijkende studies tussen FISH en RT-PCR voor t(8;21) en t(15;17). Een belangrijke opmerking is dat men het wisselen van laboratorium of techniek dient te vermijden bij MRD opvolging bvb via BCR-ABL. Voorzichtigheid wordt ook aangeraden bij het gebruik van gevoelige PCR testen voor t(14;18) of RT-PCR testen voor transcripten van t(2;5), t(8;21) en t(15;17) gezien positieve testen ook mogelijk zijn bij gezonde vrijwilligers. PCR gevolgd door restrictie enzymes of sequentieanalyse is de referentie test voor FLT3 TKD mutatie en PCR met sequencing voor FLT3 ITS/LM. Real-time kwantitatieve PCR is de referentiemethode voor PRV1, een nieuwe diagnostische merker onder studie voor polycytemia vera. De belangrijkste reden voor niet interpreteerbare resultaten is slechte staalkwaliteit, en dit zowel voor PCR, RT-PCR als FISH. De fractie van zulke testen wordt meestal op 5-10% geschat. RNA testen zijn hier gevoeliger aan dan DNA testen. De gevolgen zijn vooral financieel als een tweede staal dient gecollecteerd. Vals positieve en vals negatieve resultaten worden door de experts meestal geassocieerd zowel met een negatieve impact op de gezondheid van de patiënt alsook met een bijkomende gezondheidskost. Voor hemato-oncologie worden de komende 5 jaar weinig veranderingen verwacht in de test technologie of de test volumes, behalve dan de introductie van chip testen voor detectie van translocaties en een toenemend gebruik van patiënt specieke primers voor MRD opvolging.

13 KCE reports vol. 20A HTA Moleculaire Diagnostiek ix Key messages In-huis methodes maken nog 79% van de gerapporteerde testmethodes uit. Slechts 33% van de in-huis methodes werden als gevalideerd gerapporteerd. Opvallend is ook de grote verscheidenheid aan in-huis methodes voor eenzelfde test, zonder dat equivalentie van de methodes formeel is aangetoond tussen de CMDÊs onderling of met de methodes gebruikt voor het aantonen van het klinisch nut. Proporties van vals positieve PCR testen zijn niet steeds eenduidig gekend en dus moeilijk te onderscheiden van contaminatie. Voor sommige micro-organismen ontbreekt de grenswaarde voor klinische relevantie bij gebruik van de zeer gevoelige real-time PCR methode. De diagnostische accuraatheid van de RT-PCR testen in de hemato-oncologie is niet goed gedocumenteerd. Nochtans lijken RT-PCR testen belangrijk voor therapieopvolging (minimal residual disease). De wetenschappelijke basis (clinical evidence) is door de CMDÊs relatief weinig ontwikkeld. Dit vormt een belangrijke hinderpaal om op wetenschappelijke basis beleidsbeslissingen te nemen. 2.3 Kwaliteitsaspecten Kwaliteitscontrole moleculaire testen Het Nationaal Comité van de CMDÊs had ook als rol het implementeren van de interne en externe kwaliteitscontrole voor de CMD testen en de moleculaire testen opgenomen in de nomenclatuur. Deze rol is in tegenspraak met de wettelijke rol van het WIV. Het WIV heeft geen specifieke externe kwaliteitscontrole georganiseerd voor de 5 moleculaire testen in de nomenclatuur. Voor de bestaande kwaliteitscontrole voor M. tuberculosis en HCV kwalitatief waren de laboratoria vrij ook een moleculaire techniek te gebruiken, wat echter slechts sporadisch gebeurde. Momenteel is er geen specifieke regelgeving voor de kwaliteitszorg binnen de CMDÊs, noch voor de CMEÊs. Nochtans bestaan er heel wat richtlijnen internationaal voor kwaliteitsaspecten bij moleculaire diagnostiek (sectie 6.3). Er bestaat binnen de laboratoria over het algemeen een trend naar ISO accreditatie voor IVD testen en dus ook voor moleculaire diagnostiek. Deze recente norm is meer specifiek voor klinische laboratoria dan de vroegere norm ISO Drie van de 18 CMDÊs zijn reeds geaccrediteerd voor het merendeel van de moleculaire testen. De uitgevoerde CMD kwaliteitsrondes zijn op een aantal punten voor verbetering vatbaar en vormen niet echt een externe kwaliteitscontrole. De door de CMD georganiseerde programmaês varieerden van zwak tot uitstekend wat betreft de gebruikte concepten voor externe kwaliteitscontrole. De consequenties van de controles waren onduidelijk. Dit belet natuurlijk niet dat in bepaalde individuele CMDÊs aan de hoogste kwaliteitseisen werd voldaan. De overheid verkreeg echter geen sluitende en gedocumenteerde kwaliteitsgaranties voor de 18 CMDÊs. Een overzicht van de bestaande internationale externe kwaliteitsprogrammaês voor de moleculaire diagnostiek is toegevoegd (appendix 6). Gebaseerd op de methode questionnaires en de

14 x HTA Moleculaire Diagnostiek KCE reports vol. 20A ingebrachte kosten (tabel 12) was de CMD deelname aan internationale kwaliteitscontrole programmaês alleszins (voorlopig) zeer beperkt Tevredenheid CMD klanten In totaal werden 6 niet-cmd ziekenhuizen bezocht en werden interviews afgenomen bij de belangrijkste aanvragers van moleculaire diagnostiek (internist-infectieziekten, gastroenteroloog, neuroloog, pediater, hemato-oncoloog) en de lokale laboratoriumartsen. Sommige clinici en de lokale laboratoriumartsen zijn nog onvoldoende op de hoogte van het bestaande CMD/CME testaanbod en zijn niet op de hoogte van de gebruikte methodes, de betrouwbaarheid en de interpretatieregels. Informatie wordt vooral verkregen via informele contacten op seminaries, maar up to date informatie is niet steeds te vinden op de CMD web site (bvb welk CMD/CME heeft veel ervaring in een specifieke test). Er blijkt grote interesse te bestaan voor alle opleidingen en seminaries in moleculaire diagnostiek, maar het aanbod vanuit de CMDÊs/CMEÊs wordt eerder als beperkt ervaren, ook wat betreft opleidingsplaatsen. Het service aanbod voldoet ook niet steeds aan de verwachtingen bvb tijd tot resultaat soms te lang voor HSV detectie bij encephalitis. Sommige clinici en lokale laboratoriumartsen zouden daarom graag dichter betrokken worden bij het opstellen van het aanbod aan testen binnen de CMDÊs/CMEÊs. CMDÊs begeleiden wel lokale laboês bij het opstarten met moleculaire diagnostiek en verspreiden zo ook hun in-huis methodes. De lokale laboês zijn dikwijls niet op de hoogte van de mogelijkheid deel te nemen aan de CMD kwaliteitsrondes. Soms worden CMDÊs/CMEÊs ervaren als niet transparant en zelfs competitief, en bestaat zo theoretisch een risico op verschil aan toegankelijkheid van duurdere testen tussen de ziekenhuizen. De keuze van het CMD gebeurt nog dikwijls door de aanvragende arts, wat verzendingen naar meerdere CMDÊs per ziekenhuis als gevolg heeft. De betrokkenheid, coördinerende rol en invloed van het lokale laboratorium verschilt per ziekenhuis. CMD/CME testen staan niet op de lokale aanvraagformulieren. Soms worden specifieke aanvraagformulieren gebruikt. Het versturen van stalen voor hemato-oncologie gebeurt nog dikwijls door de clinicus, dikwijls in parallel naar CMD en CME, met soms redundantie in testen als gevolg. Voor een complexe materie zoals diagnostiek in de hemato-oncologie gebeuren subsampling, het stapsgewijze aanvragen van de testen intern en extern en het integreren van de resultaten best door een enkele lokale labo coördinator, zoals met succes in een aantal ziekenhuizen reeds het geval is. Het handboek van het ziekenhuis kan hiervoor zeker ook nuttig gebruikt worden in het kader van de verplichtingen voor erkenning van een oncologisch zorgprogramma. Meestal dienen CMD en CME opgebeld om het testresultaat te kennen, gezien het schriftelijke resultaat dikwijls lang op zich laat wachten. Verder verwachten clinici een gestandaardiseerde manier van rapportering bvb voor kwantifikatie van BCR-ABL. CMD testen die meer frequent (of minder frequent) aangevraagd worden : HCV kwalitatief en kwantitatief, HCV genotypering, HBV, HSV, Enterovirus, VZV, CMV, Toxoplasma, M. tuberculosis, (EBV, Polyoma, Mycoplasma, Borrelia) Ig en TCR herschikking, BCR-ABL, t(14;18) and t(11;14) HER2 Moleculaire testen die door de lokale laboratoria uitgevoerd worden (of gepland zijn): C. trachomatis, N. gonorrhoeae, HCV kwalitatief, (HSV, enterovirus, MRSA, B. pertussis, Streptococcus agalactiae) HLA-B27, FVLeiden, FII, MTHFR, Hemochromatosis, (BCR-ABL) (HER2)

15 KCE reports vol. 20A HTA Moleculaire Diagnostiek xi Key messages Er bestaat binnen de laboratoria in het algemeen een trend naar ISO accreditatie voor IVD testen en dus ook voor moleculaire diagnostiek. De auto-evaluatie die door de CMDÊs werd uitgevoerd kan niet beschouwd worden als een externe kwaliteitscontrole en had geen duidelijke consequenties. De deelname van de CMDÊs aan internationale programmaês voor kwaliteitscontrole was beperkt. Sommige clinici en de lokale laboratoriumartsen zijn nog onvoldoende op de hoogte van de bestaande CMD/CME testen. De keuze van het CMD gebeurt nog dikwijls door de aanvragende arts, wat verzendingen naar meerdere CMDÊs per ziekenhuis tot gevolg heeft. De betrokkenheid, coördinerende rol en invloed van het lokale laboratorium verschilt per ziekenhuis. 2.4 Kosten en volume van de CMD testen We baseerden ons op de CMD rapporten, alsook de personeelskosten en facturen, ingediend bij het RIZIV voor een totale periode van 40 maanden (1 Okt Jan 2004). De CMD rapportering bestond uit twee periodes van 8 maand, gevolgd door twee periodes van 12 maand. De nodige factuurgegevens werden verkregen voor 16 van de 18 CMDÊs en werden voor de verdere berekeningen gebruikt. Het totaal aantal gerapporteerde CMD testen op jaarbasis voor microbiologie en hemato-oncologie/pathologie vertoont een onafgebroken stijgende trend over de jaren. Voor de meest recente periode 1 Feb Jan 2005 werden in totaal microbiologie testen en hemato-oncologische testen gerapporteerd, wat een stijging van 27% en 24% tov het vorige jaar voorstelt. Ondertussen liep het RIZIV geen financieel risico gezien het totaal CMD budget vast bleef. Aan de hand van de aankoopfacturen van Taq polymerase (appendix 5) is een goede schatting mogelijk van het totaal aantal PCR reacties per CMD voor de periode 1 Feb Jan Deze aantallen zijn soms echter een groot veelvoud van het aantal gerapporteerde in-house PCR testen (tabel 13), wat laat vermoeden dat naast de CMD test optimalisatie, validatie en uitvoering, deze reagentia in een aantal CMDÊs ook werden gebruikt voor de uitvoering van niet-cmd testen. Verder is ook duidelijk dat hoe groter het volume aan testen, hoe minder tijd het personeel (laborant, licentiaat/phd en secretariaat) per PCR spendeert (tabel 14 en figuur 2), wat de totale kost per test vermindert. De gemiddelde kost per test werd berekend voor in-huis PCR testen uitgevoerd in duplo werden. Dit gemiddelde bevat dus zowel testen uitgevoerd in reeksen in de CMDÊs alsook de meer zeldzame maar soms dringende PCR testen die niet in reeksen uitgevoerd kunnen worden. Consumables: 9,82 (RNA test) en 6,81 (DNA test) Personeelskost: 10,86 tot 50,22 per CMD, gemiddeld 21,64 Afschrijving en onderhoud (gebaseerd op een 96 well Taqman 7700): 2,98

16 xii HTA Moleculaire Diagnostiek KCE reports vol. 20A Dit brengt ons op een totale kost van gemiddeld ongeveer 33, met een variatie per CMD van 22 voor het centrum met de laagste personeelskost tot 60 voor bepaalde kleine centra. Voor kwantitatieve RT-PCR testen in de hemato-oncologie waarbij apart ook de expressie van een controlegen wordt bepaald in duplo is de gemiddelde kost dus ongeveer 66. De grote variatie tussen CMDÊs is terug te brengen tot de personeelskost. De methode van financiering van de CMDÊs bevatte geen stimulus om de personeelskost te beperken. Op te merken valt dat het gebruik van negatieve en positieve controles of kalibraties voor kwantificatie de kost per test verder kan doen stijgen met ongeveer 8%. Daarbij komen de kosten voor test optimalisatie en validatie, alsook de eventueel te betalen licentiekosten (niet vermeld door de CMDÊs). Verder valt op te merken dat ook in-huis testen niet steeds in duplo uitgevoerd worden, alsook de ijkkurve niet steeds bij elke run wordt opgesteld. De kosten worden gereduceerd bij gebruik van multiplex PCR technieken (tegelijk amplificeren in één reactie). Voor CMD testen meestal uitgevoerd (in single en niet in duplo) met een IVD kit zijn de prijzen voor de kit zelf als volgt (de 8% kosten voor controles zijn hier reeds inbegrepen). HBV kwantitatief, COBAS Amplicor HBV Monitor RUO, Roche: HCV kwalitatief, Amplicor HCV AMP GEN-2 C, Roche: HCV kwantitatief, Amplicor HCV Monitor, Roche: HCV genotypering, LINEPRB HCV GENO, Bayer: HPV, Hybrid Capture II, Digene: HER-2/neu, HER-2/neu, Ventana: De personeelskosten per test voor het testen met kits zouden normaliter lager moeten zijn dan voor in-huis testen en kunnen geschat worden op maximaal een enkele in-huis PCR reactie (gemiddeld 10,86 ). De kosten voor afschrijving en onderhoud kunnen ook op een 3 geschat worden (COBAS Amplicor toestel heeft 48 wells). Key messages Het volume moleculaire testen stijgt met >20% op jaarbasis. De totale kost voor uitvoering in duplo van een in-huis PCR test, is nu ongeveer 33 en is lager in centra met een groot volume. De grote variatie tussen CMDÊs is terug te brengen tot de personeelskost. Het RIZIV heeft geen financieel risico gelopen door het vastleggen van een vast totaal budget.

17 KCE reports vol. 20A HTA Moleculaire Diagnostiek xiii 2.5 Bespreking Via het CMD experiment is de moleculaire diagnostiek op een relatief toegankelijke wijze geïntroduceerd in België, en dit binnen een gesloten enveloppe voor de ziekteverzekering. De missie van de CMDÊs zoals beschreven in het KB van 24 september 1998 was veelbelovend en ambitieus. Deels door een onverwacht sterke toename in het aantal CMDÊs en gebrek aan controle door de overheid op de uitvoering van alle bepalingen van dit KB zijn een aantal van de oorspronkelijke verwachtingen niet waar gemaakt. Dit blijkt ook uit de bevraging van de test gebruikers. Ook al bestaat er een centrale CMD web site met informatie, de communicatie van het test aanbod en de indicaties is nog onvoldoende voor de clinici en soms ook niet eenduidig. Het niet verplicht gebruiken van standaarden bij de test aanvraag leidt soms tot uitvoering van testen die niet steeds op de vraag zijn afgestemd, of redundantie als er meerdere laboratoria (CMD en CME) in parallel werken zonder communicatie. Afspraken rond standaardisatie van de methodes en eenheden van rapportering zijn ook gewenst door de gebruikers van de test resultaten, maar zijn niet ontwikkeld door de CMDÊs. De schriftelijke communicatie van de test resultaten zou volgens de CMD klanten vlugger moeten gebeuren. De CMDÊs zijn ook maar ten dele tegemoet gekomen aan de grote nood die bestaat bij klinisch biologen en pathologen met betrekking tot opleiding in de moleculaire diagnostiek. Dikwijls worden nog in-huis moleculaire methodes gebruikt, met slechts een minimale validatie van de techniek. Dit is niet bevorderend voor een robuuste klinische validatie. De evaluaties van de diagnostische waarde van de moleculaire technieken, inclusief de in vitro diagnostica (IVD) kits, is niet systematisch gebeurd of alleszins niet gedocumenteerd. Wel is de lijst van aangeboden testen en de test indicaties jaarlijks herzien (testen werden toegevoegd, er zijn geen testen geschrapt) en zijn voorstellen van nomenclatuur ontwikkeld voor een groot aantal moleculaire testen. De CMDÊs hebben onder elkaar kwaliteitsrondes uitgevoerd en publiek gerapporteerd, maar de deelname aan internationale externe kwaliteitscontrole programmaês is beperkt gebleven. De CMDÊs hebben geen kwaliteitscontrole georganiseerd voor de weinige moleculaire testen momenteel opgenomen in de nomenclatuur. Hierbij dient opgemerkt dat ook het WIV wettelijk bevoegd is voor het organiseren van de kwaliteitscontrole van moleculaire testen. Zeker met het toenemende aantal betrokken laboratoria (bijna een centrum per half miljoen inwoners) ontbraken het nodige wetenschappelijke gewicht, een sterke structuur en duidelijke output variabelen, om aan alle verwachtingen te voldoen. Het is de bedoeling uit deze ervaring te leren naar de toekomst toe. Voor het RIZIV kan het aangewezen zijn om zo nodig beroep te doen op externe wetenschappelijke expertise en andere onafhankelijke instanties, bijvoorbeeld met ondersteuning van het KCE. Zelfevaluatie en quality assessment door een comité waarvan alle leden een belangrijke belangenvermenging hebben is zinloos. De zelfevaluatie toonde duidelijke kwaliteitsdeficiets zonder consequenties met impact. De gekozen financieringsvorm met een gesloten budget en betaling van ingediende facturen biedt op zich wel een garantie voor de ziekteverzekering. Anderzijds blijkt uit dit rapport dat dit geen garantie is voor een doelmatig gebruik van die middelen in alle 18 CMDÊs. Bij meerdere facturen kunnen vragen gesteld worden en de kostprijs per test tussen verschillende centra loopt sterk uit elkaar. Ook het aantal centra dat in totaal mee mocht doen aan het experiment en hun aard doet vragen rijzen. Er zijn ongetwijfeld argumenten van juridische aard waardoor het aantal diende uitgebreid te worden. Begin dit jaar werd het experiment dan abrupt gestopt, opnieuw om juridische redenen. Wetenschappelijk methodologisch en vanuit de doelstelling om een nieuwe technologie state-of-the-art te laten evalueren kan dit experiment dus niet als een onverdeeld succes beschouwd worden vanuit het standpunt van de ziekteverzekering.

18 xiv HTA Moleculaire Diagnostiek KCE reports vol. 20A Key messages Het CMD experiment heeft de moleculaire diagnostiek op een relatief toegankelijke wijze geïntroduceerd binnen een voor de ziekteverzekering gesloten budget. Vanuit het standpunt van de ziekteverzekering kan het CMD experiment kwalitatief inhoudelijk niet als een onverdeeld succes beschouwd worden.

19 KCE reports vol. 20A HTA Moleculaire Diagnostiek xv 3. Vergelijking met het buitenland 3.1 In vitro diagnostica kits en in-huis testen Wat IVD kits betreft, vereist de Europese richtlijn 98/79/EC dat de producent via een kwaliteitssysteem de ontwikkeling, productie en verkoop van IVD kits opvolgt. Voor een beperkt aantal Âhoog risicoê testen dient het productdossier goedgekeurd door een door de overheid aangestelde ÂNotified BodyÊ alvorens de kit kan gecommercialiseerd worden. De meeste kits voor moleculaire diagnostiek vallen echter onder de zelfcertificatie regeling, waarbij de producent zelf het IVD CE label toekent. Voor de EU werd een niet exhaustieve lijst opgesteld van meer dan 200 IVD kits met CE label voor het uitvoeren van CMD testen (appendix 2), en dit aan de hand van de documentatie ontvangen van de producenten. Slechts een klein aantal van deze kits wordt ook gebruikt door de CMDÊs. In tegenstelling tot de EU situatie vereist de regelgeving van de FDA een evaluatie door de FDA van elke IVD kit alvorens deze op de US markt kan gebracht worden. Zowel de analytische als de diagnostische/klinische eigenschappen van de test worden hierbij nagegaan. De omschrijving van de indicatie als Âhulpmiddel bij de diagnoseê is wel soms vaag. De lijst van FDA goedgekeurde moleculaire IVD kits (appendix 2) in de US is nog zeer beperkt en bevat naast Factor V Leiden een aantal kits voor CMD testen, namelijk voor MRSA, M. tuberculosis detection, CMV kwalitatief, HCV kwalitatief, HCV kwantitatief, HPV, HER-2 status (FISH), Aneuploidy Bladder Cancer (FISH). Wereldwijd worden in-huis testen voor moleculaire diagnostiek nog frequent gebruikt, soms met slechts een minimale validatie van de techniek. Dit is niet bevorderend voor een robuuste klinische validatie. Zonder validatie kan een test niet betrouwbaar in de klinische praktijk op patiënten worden toegepast zonder risico op vals positieve of vals negatieve resultaten met mogelijks ernstige consequenties. Slecht weinig landen, o.a. Australië, beschikken over een specifieke regelgeving voor de analytische en diagnostische validatie van in-huis ( home-brew ) testen. In de US bestaat specifieke FDA regelgeving voor de componenten gebruikt bij in-huis testen, de Analyte Specific Reagents, o.a. wat betreft aspecten van goede praktijk bij productie. Kits en reagentia gecommercialiseerd als RUO (for Research Use Only) dienen in de EU niet te voldoen aan de IVD richtlijn, ook niet wat reproduceerbaarheid van de productie betreft. In de US mogen RUO producten niet voor diagnostiek gebruikt worden, ook niet als component voor in-huis testen. In Europa is dit laatste onduidelijk. 3.2 Financiering moleculaire testen in het buitenland Gegevens rond de financiering van de bestudeerde moleculaire testen in de ambulante zorg werden gedocumenteerd voor Frankrijk, Duitsland, UK, Nederland, Zwitserland, US, en Australië (tabel 21 en tabel 22). Gegevens over het volume aan testen werden enkel voor Frankrijk verkregen, en enkel voor ambulante zorg. In de US is FDA goedkeuring van een IVD kit dikwijls een van de criteria voor de financiering van de test. Bij gebrek aan HTA rapporten wordt bij de beslissing naar terugbetaling in de US ook gekeken naar de situatie bij andere ÂpayersÊ. De lijst van gefinancierde moleculaire testen in de bestudeerde landen is niet steeds gelijklopend en suggereert ook het gebruik van verschillende criteria voor inclusie. Voor microbiologie is de nomenclatuur in meerdere landen specifiek per micro-organisme. In een aantal landen bestaan bovendien generische codes voor het gebruik van PCR/hybridisatie voor microbiologie (Duitsland, Nederland, Australië). Voor hematooncologie is de nomenclatuur meestal generisch per gebruikte techniek, ook voor cytogenetische testen. In Australië wordt voor hemato-oncologie PCR enkel vergoed voor acute vormen van leukemie en chronische myeloiede leukemie. In Zwitserland bestaat voor PCR een limitatieve lijst van translocaties en in Frankrijk ontbreekt nomenclatuur (ambulante zorg) voor deze PCR testen.

20 xvi HTA Moleculaire Diagnostiek KCE reports vol. 20A Het totaal bedrag per test (inclusief eventuele patiëntenbijdrage) verschilt sterk van land tot land. De tarieven voor moleculaire testen in Duitsland en Frankrijk zijn over het algemeen gelijklopend. In de US en in een aantal EU landen wordt een strikte licentiepolitiek gevoerd wat betreft intellectuele eigendom. De extra kost per test kan zo tot 20 USD bedragen. Key messages In de EU zijn meer dan 200 IVD kits voor moleculaire testen op de markt. Dit is veel meer dan in de US, waar elke kit een voorafgaande evaluatie door de FDA dient te ondergaan. Voor de microbiologie bestaat is meerdere landen een aparte terugbetaling (code) per gedetecteerd micro-organisme. Wat de hemato-oncologie betreft zijn de codes eerder generisch zowel voor cytogenetische technieken als voor amplificatie.