Nummer 2 jaargang 43 juni 2014 ENCORE. met mens en muis vooruit. ABC van ADHD IVF-behandeling veel effectiever. Monitor juni

Transcriptie

1 Nummer 2 jaargang 43 juni 2014 ENCORE met mens en muis vooruit ABC van ADHD IVF-behandeling veel effectiever Monitor juni

2 Tekst Gert-Jan van den Bemd Met vereende krachten In deze Monitor extra aandacht voor ENCORE (Erfelijke Neuro-Cognitieve Ontwikkelingsstoornissen Rotterdam, Erasmus MC), een multidisciplinair expertisecentrum waarbinnen gespecialiseerde poliklinieken nauw samenwerken met onderzoeksgroepen. Het doel: het verbeteren van de kwaliteit van leven van patiënten met erfelijke (aangeboren) ontwikkelingsstoornissen in het leer- en denkvermogen. De patiënt krijgt door de expertise binnen ENCORE de meest optimale zorg, zegt Ype Elgersma, hoogleraar Moleculaire Neurobiologie aan het Erasmus MC en wetenschappelijk directeur van ENCORE. Omdat het aangedane gen geïdentificeerd is, kunnen wij zeer gericht laboratoriumonderzoek doen naar de onderliggende mechanismen en dit weer vertalen naar de kliniek. Er zijn inmiddels gespecialiseerde poliklinieken voor neurofibromatose (NF1), Tubereuze Sclerosis Complex (TSC), Angelman syndroom, neurogenetica, fragile-x syndroom en familiaire autisme. 2 Monitor juni 2014

3 De kunst van het kijken 4 Beter vroeg detecteren dan laat behandelen 6 Voorspellende bacteriën 10 Zichtbaar beter met zinvolle informatie 12 Een paar rotte appels 16 Out of the box-denken 20 Met mens en muis vooruit 24 Kernteam helpt kinderen op weg 30 Waar zit de muziek? 34 Experts vanuit de traditie 39 Met de zeef op zoek 42 Het ABC van ADHD 45 Secuurder snijden 48 Doorbraak onder voorbehoud 52 Een dag niet ziek 56 Tilmachine bij vetzucht 58 Monitor juni

4 Tekst Gert-Jan van den Bemd De kunst van het kijken Studenten zullen zich realiseren dat beschrijven van wat je ziet moeilijker is dan het lijkt Als je eerst een abstract schilderij hebt gezien, ga je aannemen dat het tweede schilderij ook abstract is. Ik heb geleerd om geen tunnelvisie te krijgen en zoveel mogelijk ruim te blijven denken 4 Monitor juni 2014

5 Je moet goed aan een collega duidelijk kunnen maken, wat jij nou precies gezien hebt, zodat de andere arts zich een duidelijk en natuurgetrouw beeld kan vormen van wat de patiënt heeft Vooral door te omschrijven en daarna de tekening te zien bedenk je: o ja, ik zei dit en daarmee bedoelde ik het ene, maar zo heb jij het opgevat Wat hebben geneeskundestudenten te zoeken in het museum? Het kijken naar kunst is een uitstekende manier om beeldanalyse, patroonen emotieherkenning te trainen. Bovendien is het een prima methode om te oefenen op de overdracht van informatie, zegt Lex Linsen, docent bij de opleiding Huisartsengeneeskunde. Dat zijn belangrijke onderdelen bij het stellen van een diagnose. Linsen legde contact met de buren van het Erasmus MC: Museum Boijmans Van Beuningen. Geneeskundestudenten trekken in kleine groepjes de zalen in en installeren zich bij een kunstwerk. Bij een van de testjes kijkt één student naar het kunstwerk, terwijl de anderen er met hun rug naartoe zitten. Door te kijken en beschrijven wordt informatie overgebracht en ontstaat er bij de studenten die het werk niet kunnen zien een beeld van het kunstwerk. Door het stellen van de juiste vragen kan dat beeld nog worden aangepast. Dit jaar vond de pilot plaats, maar het is de bedoeling dat het kijken naar kunst vast onderdeel gaat uitmaken van de studie Geneeskunde. Monitor juni

6 Je hebt ervaring nodig om structuren en verbanden te zien 6 Monitor juni juni 2014

7 Tekst Gert-Jan van den Bemd Oorzaak zaadbalkanker steeds verder ontrafeld Beter vroeg detecteren dan laat behandelen De effecten van de therapie voor zaadbalkanker kunnen op lange termijn ernstig zijn. Snelle opsporing kan dat helpen voorkomen. Prof. dr. Leendert Looijenga, hoogleraar Translationele Patho-Oncologie bij het Erasmus MC, leidt een onderzoeksgroep die zich onder andere richt op kiemceltumoren, waar ook zaadbalkanker toe gerekend wordt (zie Kader). Hij begint met het goede nieuws: De meeste mannen met zaadbalkanker worden genezen. Om vervolgens te nuanceren: Maar de nadelige effecten van chemotherapie en bestraling op de lange termijn kunnen groot zijn. Het kan hierbij gaan om onvruchtbaarheid, vermoeidheid, hart- en vaatziekten, overgewicht en zelfs tweede kankers. Maar is dat niet een probleem dat op alle kankerbehandelingen van toepassing is? Er is een verschil tussen zaadbalkanker en bijvoorbeeld prostaatkanker. De meeste mannen die zaadbalkanker krijgen, zijn jong als de diagnose wordt gesteld, tussen de twintig en veertig jaar. Bij hen zijn de gevolgen van de therapie op langere termijn, twintig, dertig jaar later, daarom ook meetbaar. Dat ligt anders bij een man van zestig die bijvoorbeeld prostaatkanker krijgt. Dan zijn de gevolgen van de therapie twee of drie decennia jaar later toch minder dramatisch. Risicofactoren Vanwege de mogelijke bijwerkingen van de therapie is het van belang de ziekte zo vroeg mogelijk aan te tonen. Want hoe eerder de artsen er bij zijn, hoe groter de kans dat de kanker operatief verwijderd kan worden, zónder dat chemotherapie en bestraling noodzakelijk zijn. Het is zelfs mogelijk het voorstadium aan te tonen voordat de kanker ontstaan is. Maar hoe zorg je ervoor dat de artsen op tijd zijn? Looijenga: Er zijn sowieso risicofactoren aan te wijzen die gerelateerd zijn aan deze vorm van kanker. Het niet indalen van de zaadbal op jonge leeftijd (dat gebeurt bij de meeste jongens nog voor de geboorte, red.), onvruchtbaarheid en familiaire predispositie: komt het bij vader, een oom of broer voor? Maar ook: een liesbreuk, hypospadie (het niet eindigen van de plasbuis aan het uiteinde van de eikel), een laag of een hoog geboortegewicht en verminderde vruchtbaarheid of onvruchtbaarheid. Die risicofactoren suggereren dat er iets tijdens de vroege ontwikkeling niet optimaal is verlopen. Het is dus eigenlijk een ontwikkelingsstoornis, waarvan het resultaat pas na de puberteit duidelijk wordt. Pas dan ontstaat deze vorm van kanker. Maar deze risicofactoren kun je toch niet echt gebruiken om mannen te selecteren die een verhoogde kans op zaadbalkanker hebben? Nee, erkent Looijenga, ook mannen zonder die risicofactoren kunnen zaadbalkanker krijgen, maar bij mannen die de risicofactoren wél hebben, moet je extra alert zijn. Ultieme marker Looijenga en zijn onderzoekers zijn gespecialiseerd in pathologisch onderzoek, waarbij nauwkeurig naar weefsels en cellen wordt gekeken om meer te weten te komen over het ontstaan en verloop van ziekteprocessen. Inmiddels zijn we in staat om aan te tonen wanneer er in de vroege ontwikkeling iets misgaat, zegt Looijenga niet zonder trots. In 2003 hebben we aangetoond dat een enkel eiwit, OCT3/4, daarvoor een uitstekende indicator is. Als we op een stukje weefsel uit de zaadbal een kleuringsreactie voor OCT3/4 eiwit verrichten en een kleur zien ontstaan, weten we 100% zeker dat die persoon de voorloper heeft om teelbalkanker te ontwikkelen. Bij een gezonde persoon is OCT3/4 alleen aanwezig tijdens de embryonale ontwikkeling. Na het eerste levensjaar verdwijnt het eiwit. Als het dat niet doet, duidt dat op een stoornis in de ontwikkeling. Met OCT3/4 hebben we dus een uitstekende marker in handen om in een vroeg stadium de diagnose te kunnen stellen. Inmiddels wordt deze bepaling dan ook wereldwijd gebruikt. Monitor juni

8 Wat is zaadbalkanker? Zaadbalkanker behoort tot de kiemceltumoren, een woekering van cellen die voorbestemd zijn om geslachtscellen te vormen. Kiemceltumoren komen dan ook vaak in de geslachtsorganen voor (in de zaadbal bij de man, in de eierstokken bij de vrouw), maar kunnen zich ook elders in het lichaam bevinden, in het bijzonder bij kinderen. In Nederland worden jaarlijks ongeveer 12 tot 15 kinderen met een kiemceltumor gediagnosticeerd. Bij jonge blanke mannen (tussen de 15 en 40 jaar) is zaadbalkanker de meest voorkomende vorm van kanker: in Nederland wordt de diagnose bij ongeveer 700 mannen per jaar gesteld. Hoewel de ziekte goed te behandelen is met chirurgie, chemotherapie en bestraling, is het na verkeersongevallen de meest voorkomende doodsoorzaak onder deze bevolkingsgroep. Dat komt omdat bij een beperkt aantal mannen de kanker ongevoelig voor de behandeling blijkt te zijn. Voorspellen Is OCT3/4 alleen in stukjes weefsel aan te tonen, of ook in lichaamsvloeistoffen, bijvoorbeeld in het bloed? We hebben getracht om OCT3/4 aan te tonen in zaadvloeistof. Dat blijkt soms te lukken, maar het probleem is dat het OCT3/4 eiwit zich in de kern van de cel bevindt. Er moeten dus intacte cellen in de zaadvloeistof zitten om OCT3/4 aan te kunnen tonen. Dat blijkt heel lastig. Maar we hebben ook gevonden dat tijdens de vroege ontwikkeling van het embryo niet alleen OCT3/4 eiwit wordt gemaakt, maar ook micro-rna. Dat zijn hele kleine stukjes van de genetische code. Er blijken specifieke micro-rna varianten aanwezig te zijn in zaadbalkanker, en ook in de voorloper-cel die ook OCT3/4 bevat. In samenwerking met Duitse en Britse onderzoekers hebben we dit micro-rna ook in het bloed van zaadbalkankerpatiënten kunnen aantonen, zelfs als er een kleine kanker aanwezig is. We gaan nu uitzoeken of we de meting van het micro-rna kunnen gebruiken om te voorspellen of de gegeven therapie optimaal is. Als we na een behandeling geen daling zien van het micro-rna in het bloed zou dat erop kunnen wijzen dat de behandeling niet efficiënt is. Ook kan de micro-rna meting informatie opleveren of er zich in het lichaam van de patiënt nog één of meerdere uitzaaiingen bevinden. Bovendien kijken we bij mannen met een hoog risico op zaadbalkanker of we de micro-rna meting kunnen gebruiken als alternatief voor de test waarbij een stukje weefsel uit de zaadbal moet worden weggenomen. Een onderzoek in een beetje bloed of zaadvloeistof is natuurlijk veel minder belastend. Spuug Looijenga verwacht dat het in de toekomst mogelijk wordt op individueel niveau te voorspellen of een man een verhoogd risico heeft op zaadbalkanker. Iemand stuurt een beetje spuug in een buisje op, met een vragenlijst die betrekking heeft op het inschatten van de risicofactoren. en daarmee krijgen we al inzicht of we verder moeten zoeken, bijvoorbeeld met een echo van de testis of analyse van de zaadvloeistof. Jongetje of meisje? De laatste jaren is duidelijk geworden dat ook stoornissen in de geslachtsontwikkeling, of disorders of sex development (DSD), een belangrijke risicofactor vormen voor zaadbalkanker, vertelt Looijenga. Bij DSD is het na de geboorte niet duidelijk of het kind een jongetje of een meisje is. Allerlei oorzaken kunnen daaraan ten grondslag liggen. Het kan gaan om een mutatie (een verandering van een gen), of een verandering in de samenstelling van de chromosomen. Een gezond meisje heeft twee X-chromosomen en een jongetje heeft een X- en een Y-chromosoom, maar er worden ook kinderen geboren met alleen een X-chromosoom, of met XXY. Ook combinaties van gen-mutaties en chromosoomafwijkingen komen voor. Die afwijkingen kunnen veel invloed hebben op de vroege ontwikkeling van de zaadballen of de eierstokken. Dankzij de bepaling van OCT3/4 kunnen we bij kinderen met DSD heel vroeg vaststellen of zij wel of niet een verhoogd risico lopen op het krijgen van kanker. Puberteit Vroeger werden DSD patiëntjes allemaal over één kam geschoren. Looijenga: Er werd gesteld: dit kind heeft DSD, dús een verhoogde kans op deze vorm van kanker, dús de gonaden (de geslachtsklieren; zaadballen bij jongens, eierstokken bij meisjes, red.) worden verwijderd. Met als gevolg: geen spontane puberteit en geen vruchtbaarheid. Dat is gelukkig drastisch veranderd. Looijenga geeft een voorbeeld: Er werd altijd vanuit gegaan dat patiënten met CAIS, complete androgen insensitivity syndrome, een verhoogde kans op zaadbalbalkanker hebben. Deze patiënten hebben een chromosoomsamenstelling die gelijk is aan die van de man, 46 XY, maar zij ontwikkelen zich als vrouw. In de buik, waar zich normaal gesproken de eierstokken bevinden, zitten bij hen zaadballen. Maar wij hebben aangetoond dat bij deze patiënten de kans op zaadbalkanker ontzettend klein is. Vroeger zouden artsen hebben besloten om de zaadballen preventief te verwijderen, nu blijven ze (tijdelijk) behouden. Daardoor komen deze patiënten spontaan in de puberteit en verbetert hun kwaliteit van leven. Drijfveren Looijenga is van oorsprong medisch celbioloog. Hij studeerde biologie in Groningen, maar boog al snel af naar de medische kant. Maar ik wilde geen arts worden. Ik vond het belangrijk om creatief te kunnen zijn op het wetenschappelijk vlak. Maar dat neemt niet weg dat de klinische relevantie, een directe relatie met het belang voor de patiënt, voor mij essentieel is. Het doorgronden van dit soort aandoeningen en ervoor zorgen dat de kwaliteit van leven voor deze patiënten verbetert, zijn voor Looijenga belangrijke drijfveren om zijn werk te doen. En dat behelst ook zijn leerstoel: translationele patho-oncologie. Ik hoop dat we de kennis van de pathologie en kanker die we in het laboratorium opdoen naar de patiënten in de kliniek kunnen brengen. Vandaar ook de nauwe relatie met de Stichting Zaadbalkanker 8 Monitor juni 2014

9 ( de organisatie voor mannen met zaadbalkanker en hun naasten. Verbanden Vraag blijft: waarom is die OCT3/4 positieve cel nog steeds aanwezig, waarom is hij niet normaal uitgerijpt? Bij jonge kinderen met DSD zitten we in een grijs gebied: soms zie je OCT3/4 positieve cellen, maar zijn dat nou afwijkende cellen of zijn die cellen nog aan het uitrijpen? Dat antwoord kunnen we nu geven dankzij de bepaling van een ander eiwit: KIT-ligand, ook wel Stamcel factor genoemd. Is er alleen OCT3/4 aanwezig, dan rijpen de cellen nog uit. Maar zien we zowel OCT3/4 als KIT-ligand, dan hebben we te maken met afwijkende cellen. Die ontdekking is een enorme stap vooruit in het begrip over het mechanisme dat aan zaadbalkanker ten grondslag ligt. DNA Varianten Looijenga onderstreept dat dergelijke stappen alleen gemaakt kunnen worden dankzij een langdurige investering: Je hebt ervaring nodig om structuren en verbanden te zien. Samenwerking, met andere onderzoekers en met artsen, is cruciaal. Niet alleen binnen het Erasmus MC, of binnen Nederland, maar ook internationaal. Je moet investeren in mensen, in nieuwe technieken. Pas dan ben je in staat om alle puzzelstukje in elkaar te kunnen schuiven. Looijenga illustreert dat met een recent voorbeeld: In twee publicaties van Britse en Amerikaanse onderzoekers werd aangetoond dat er bij patiënten met kiemceltumoren vaker bepaalde varianten in het DNA voorkomen dan bij een controlegroep van gezonde personen. Die varianten werden onder andere gevonden in gebieden in het DNA waar genen liggen die te maken hebben met de ontwikkeling van de zaadbal. En de belangrijkste variant lag in het gebied waar de code voor KITligand is vastgelegd. Inderdaad, het eiwit dat wij ook hadden waargenomen in afwijkende cellen bij kinderen met DSD. Die publicaties bevestigen onafhankelijk van ons eigen werk dat KIT-ligand een cruciale rol speelt in het ontstaan van deze vorm van kanker. Stressfactor De combinatie van deze resultaten leidt tot de vraag: kun je de DNA varianten rond het KIT-ligand gen gebruiken voor de selectie van mannen met het hoogste risico op zaadbalkanker? Dat is heel lastig, zegt Looijenga, want het blijkt dat die DNA varianten de meest voorkomende zijn bij blanke mannen. Maar als die DNA varianten zo algemeen zijn, dan zouden toch veel meer mannen zaadbalkanker moeten krijgen? Looijenga: Ook daarvoor hebben we inmiddels een aannemelijke verklaring gevonden. Britse onderzoekers hebben aangetoond dat een bepaalde DNA variant in de buurt van het KIT-ligandgen een bindingsplaats vormt voor het eiwit p53. Dat eiwit komt in normale cellen niet voor, maar als een cel stress ondervindt, wordt er p53 gevormd. De risicofactoren voor zaadbalkanker - onvruchtbaarheid, niet-ingedaalde zaadballen, hoog- of laag geboortegewicht, et cetera zouden weleens algemene stressfactoren kunnen zijn voor een kind tijdens de embryonale ontwikkeling. Het gevolg van die stress: er wordt p53 gevormd. Dat p53 bindt aan die specifieke bindingsplaats op het DNA, waardoor er KIT-ligand gemaakt wordt, en dat zet weer aan tot OCT3/4 productie. De opeenvolging van stress, p53 productie, binding van p53 aan DNA, productie van KIT-ligand en ten slotte van OCT3/4 zorgt bij elkaar voor een verhoogde kans op zaadbalkanker. De DNA variant komt in het algemeen bij blanke mannen veel voor, maar heeft alleen gevolgen wanneer het kind stress ondervindt tijdens de embryonale ontwikkeling. Dat verklaart wellicht ook waarom zaadbalkanker bij Aziatische en Afrikaanse mannen veel zeldzamer is: de DNA variant die de bindingsplaats voor p53 vormt, komt bij hen veel minder vaak voor. Met andere woorden, ze zijn simpelweg minder gevoelig voor dit proces. Verschuiven Het klinkt bijna alsof het mechanisme achter zaadbalkanker vrijwel volledig is ontrafeld. Is er op dit terrein over een aantal jaar nog wel onderzoek te verrichten? Er is nog wel het een en ander uit te zoeken, maar ik verwacht wel dat het accent steeds meer gaat verschuiven naar preventie en vroege detectie van zaadbalkanker. Een goede doelstelling, passend in het kader van het Erasmus MC. Mijn onderzoeksgroep richt zich op het verder bestuderen van zaadbalkanker, maar het is duidelijk geworden dat onze benaderingen en bevindingen ook bredere toepassingen hebben. We werken al nauw samen met afdelingen binnen het Erasmus MC die hoofd-halstumoren, slokdarmkanker en alvleesklierkanker onderzoeken. Onze kennis op het gebied van ontwikkelingsbiologie en kiemceltumoren is ook voor het begrijpen van het ontstaan, het gedrag en de bestrijding van die ziekten van groot belang. Monitor juni

10 Tekst Ellen Brand Beeld Censuur.com IVF-behandeling veel effectiever Voorspellende bacteriën Wie met bijna 100% zekerheid kan voorspellen dat een vrouw niet zwanger wordt na een IVF-behandeling, kan veel kosten besparen. We ontwikkelen nu een test die bruikbaar is in alle IVFklinieken ter wereld, zegt universitair docent Urologie dr. Dik Kok. Kok heeft er wel een U-bocht voor moeten maken, want vijftien jaar geleden was hij helemaal nog niet bezig met het wel of niet slagen van IVF-pogingen. Een opeenvolging van ontdekkingen en een toevalstreffer leidden echter tot een test om met 100% zekerheid te voorspellen of een vrouw niet zwanger wordt na een IVF-behandeling. Zijn belangstelling ging en gaat uit naar de blaas en terugkerende urineweginfecties bij kinderen. Wetenschappers gingen er altijd vanuit dat de blaas op zichzelf steriel is, dus geen bacteriën bevat. Maar Kok - en andere onderzoeksgroepen uit binnen- en buitenland - wist dit dogma te weerleggen door de urine op een andere manier te onderzoeken dan met de gebruikelijke kweekmethode. Kok: Bij die traditionele kweek vind je inderdaad geen bacteriën, maar als je het via DNAanalyse doet, zie je soms hele dierentuinen. Overleven Zo n dierentuin, de verzameling van al die bacteriën bij elkaar, wordt het microbioom genoemd. Na deze ontdekking was Kok benieuwd wat er met het microbioom gebeurt als er veranderingen optreden in de lichamelijke situatie van de gastvrouw, IVF: in-vitrofertilisatie. De eicel van de vrouw wordt buiten het lichaam bevrucht met zaadcellen. Daarna wordt het - hopelijk - ontstane embryo in de baarmoeder geplaatst. In 1983 werd de eerste IVF-baby van Nederland geboren in het Erasmus MC (toen nog Dijkzigt ziekenhuis). 10 Monitor juni 2014

11 Als het vrijwel zeker is dat een IVF-poging niet slaagt, hoef je deze niet te doen bijvoorbeeld tijdens een zwangerschap. Kok: Bacteriën hebben er immers alles voor over om te overleven. Dat was het moment dat hij en zijn promovendus Delshad Maghdid aanklopten bij prof. dr. Joop Laven en dr. Nicole Beckers van de subafdeling Voortplantingsgeneeskunde van het Erasmus MC. Hun voorstel: onderzoek doen onder vrouwen die een IVF-behandeling wilden ondergaan. Voorafgaand aan die behandeling hebben we urine van hen verzameld en dertig weken later wéér, dat was gemiddeld zestien tot achttien weken na implantatie van het embryo. Uiteindelijk ontstonden er twee groepen: de ene groep werd wel zwanger, de andere niet, vertelt Kok. Populatie Uit analyse van de urinemonsters bleek dat in de urine van vrouwen die later zwanger raakten, vóór de IVF veel Lactobacillen en weinig Stafylokokken aanwezig waren. Ná een geslaagde IVF was dat precies omgekeerd en zaten er juist veel Stafylokokken en weinig Lactobacillen in de urine. Bij vrouwen die niet zwanger bleken, zaten er vóór en na de IVF juist veel Stafylokokken en weinig Lactobacillen in de urine. Kok: Ik had meteen het vermoeden dat het al of niet slagen van de IVF wel eens iets te maken kon hebben met die samenstelling van die bacteriepopulatie. Ik ben door middel van die urinemonsters gaan voorspellen welk vrouwen niet zwanger zouden raken. En wat bleek? De veranderingen in de bacteriepopulatie bleken uitstekende voorspellers voor het wel of niet slagen van de IVF. Wanneer ik ook de aanwezigheid van andere bacteriesoorten in de analyse meeneem, klopt de voorspelling voor bijna 100%. Hongerdood Het is volgens de onderzoeker niet zo dat de bacteriën zélf de kans op slagen van IVF beïnvloeden. Ze zitten immers in de slijmvliezen van de urineweg, terwijl het embryo zich in het baarmoederslijmvlies bevindt. Hoe zit de vork dan in de steel? Kok: We denken dat de bacteriën registreren hoe de overlevingskansen van het embryo in de slijmvliezen van hun gastvrouw zijn. De combinatie van bacteriën die wij gevonden hebben, blijkt dezelfde omstandigheden te prefereren als het embryo nodig heeft om te overleven wanneer het tijdens IVF in de baarmoeder wordt geplaatst. Met andere woorden: wanneer de vrouw niet de juiste slijmlaag aanbiedt, sterven zowel bacteriën als embryo de hongerdood. Betrouwbaar Het onderzoek werd bij een beperkt aantal vrouwen uitgevoerd op de subafdeling Voortplantingsgeneeskunde van het Erasmus MC. Om zeker te weten of dezelfde resultaten bereikt worden in andere IVF-klinieken, bij grotere groepen vrouwen, is nader onderzoek noodzakelijk. Het Netherlands Genomics Initiative heeft daarvoor een subsidie van een kwart miljoen euro verleend. Kok en Laven hebben ARTPred BV in de arm genomen om een betrouwbare test te ontwikkelen. Dit bedrijf gaat in een groot aantal landen het gesprek aan met onder andere overheden, IVF-klinieken, zorgverzekeraars en vrouwen zelf. Het is vooral van belang te weten hoe betrouwbaar de test moet zijn om hem daadwerkelijk te gaan gebruiken. Dat kan voor elk van de partijen verschillen. Bij de vrouwen en de klinieken staat het vervullen van de kinderwens voorop. Zij zullen een zo hoog mogelijke betrouwbaarheid wensen. Maar je kunt je voorstellen dat zorgverzekeraars genoegen nemen met een lagere betrouwbaarheid, omdat zij ook zullen kijken naar het kostenaspect, zegt Kok. In ieder geval kunnen wereldwijd enorm veel kosten bespaard worden, vervolgt hij, want als het vrijwel zeker is dat een IVF-poging niet slaagt, hoef je deze niet te doen. Het mooie van deze ontdekking, volgens Kok: In de toekomst kunnen we gericht onderzoeken of we met bepaalde maatregelen IVF wél kunnen laten slagen. Of zijn ontdekking ook een rol speelt bij vrouwen die het niet lukt op een natuurlijke manier zwanger te worden, kan de onderzoeker niet zeggen. Daar is het te vroeg voor. Bovendien kunnen bij hen heel andere factoren van invloed zijn, zoals de kwaliteit van het sperma en problemen met de eisprong. Dat wordt bij IVF allemaal omzeild. Grote gevolgen De urinetest die met grote nauwkeurigheid kan voorspellen dat een vrouw niet zwanger wordt na een IVF-behandeling, heeft grote gevolgen. In de eerste plaats voor vrouwen en hun partners. IVF is een zwaar traject, zowel geestelijk als lichamelijk. Wie van tevoren weet dat de kans op zwangerschap nihil is, ziet er vanaf. Daarmee kan echtparen veel verdriet en teleurstelling bespaard blijven. In Nederland vinden jaarlijks tot IVF-behandelingen plaats, waarvan in het Erasmus MC Elke behandeling kost euro. De zorgverzekeraars vergoeden drie behandelingen per echtpaar. Wereldwijd worden ongeveer anderhalf miljoen IVFbehandelingen per jaar uitgevoerd. Een juiste voorspelling van de slaagkans kan de samenleving veel geld besparen. Een andere consequentie is het omzetverlies van de IVF-klinieken. Er zullen veel minder vrouwen in aanmerking komen voor behandeling. Daartegenover staat dat de effectiviteit van de behandeling toeneemt. Momenteel wordt 30% zwanger, maar met behulp van de test zullen die kansen sterk stijgen. Monitor juni

12 Tekst Gert-Jan van den Bemd Zichtbaar beter met zinvolle informatie Onlangs publiceerde het Erasmus MC haar sterftecijfer over 2013: 117. Een nietszeggend getal, volgens Raad van Bestuursvoorzitter Ernst Kuipers. Een gesprek over kwaliteit, transparantie en keuzes in de zorg. Ik ben een groot voorstander van het zichtbaar maken van de kwaliteit van zorg. Dat is ook de reden waarom Koers18, onze meerjarenstrategie, als ondertitel zichtbaar beter draagt en we juist daaraan prioriteit willen geven. Parameters zijn noodzakelijk: je moet nu eenmaal zaken in maat en getal uitdrukken. Dat kan op allerlei manieren: sterftecijfers, uitkomst op lange termijn, complicaties, het functioneren van de patiënt, et cetera. Soms zijn dat harde, wetenschappelijke getallen, soms zijn dat waarden die voortkomen uit bijvoorbeeld onderzoeken naar patiënttevredenheid. Hoe dan ook, vroeg of laat wil je objectief kunnen meten, anders blijf je praten over gevoel. Wat kun je met die getallen? Die getallen dienen verschillende doelen. Ten eerste is het een manier om het functioneren van je eigen ziekenhuis, je eigen afdeling of jezelf naar boven te krijgen. Dat maakt het mogelijk om op die resultaten te acteren, bij te sturen en het zorgproces te verbeteren. Ten tweede biedt het de mogelijkheid om te vergelijken met anderen. Die anderen kunnen collega s op je eigen afdeling zijn, maar ook elders in het land en in het buitenland. En ook die inzichten kunnen helpen om verbeteringen door te voeren. En ten derde kunnen we ervoor zorgen dat we aan patiënten en zorgverzekeraars kunnen laten zien wat we doen. Op die manier kunnen we ook bepaalde categorieën van patiënten waarvoor wij duidelijk betere zorg leveren naar ons toetrekken. Dat sluit mooi aan bij de discussie over profilering van het Erasmus MC als universitair medisch centrum (UMC) voor complexe en innovatie-gerelateerde zorg. Het Erasmus MC heeft grote bezwaren tegen de sterftecijfers zoals die nu worden gehanteerd. Waarom? Wij zijn wettelijk verplicht om de HSMR (Hospital Standardised Mortality Ratio, zie Kader) aan te leveren en dat hebben we dus ook gedaan, maar het is naar ons idee een nietszeggend getal. Er kleven grote bezwaren aan. Een belangrijke tekortkoming is de beperkte mogelijkheid om zorgzwaarte per patiënt mee te laten wegen. Wij hebben als UMC te maken met zwaardere patiëntencategorieën dan een algemeen ziekenhuis, ook binnen een gestelde diagnose. Dus een patiënt met aandoening A zal er ernstiger aan toe zijn dan een patiënt met eenzelfde aandoening in een algemeen ziekenhuis. Een tweede bezwaar tegen de HSMR is dat, als je daarop uit bent, de uitkomst manipuleerbaar is. Een voorbeeld: als een tachtigjarige wordt opgenomen met een blindedarmontsteking en een longontsteking, is de kans dat die patiënt overlijdt aan de blindedarmontsteking heel klein, maar aan de longontsteking reëel. Als ik de patiënt inschrijf met een blindedarmontsteking en hij komt te overlijden, dan heb ik een slechte score, maar noteer ik de longontsteking en hij overlijdt, dan heb ik een minder slechte score. Ik beweer niet dat er gemanipuleerd wórdt, maar onderzoek heeft in ieder geval aangetoond dat het kán. Het derde bezwaar tegen de HSMR is dat het getal tot stand komt op basis van 12 Monitor juni 2014

13 Vroeg of laat wil je objectief kunnen meten, anders blijf je praten over gevoel Monitor juni

14 De getallen zijn geen doel op zich. Waar het om gaat is het leveren van efficiënte zorg van hoog niveau sterftecijfers in een ziekenhuis. Maar die cijfers worden onder andere beïnvloed door de manier waarop mensen omgaan met terminale patiënten. En dat blijkt per regio behoorlijk te verschillen. In bepaalde delen van het land heeft men liever dat een familielid thuis komt te overlijden, terwijl men dat bij andere bevolkingsgroepen juist niet wil. Dat heeft met traditie te maken, of met praktische zaken als huisvesting. Bovendien is de beschikbare capaciteit van hospices en palliatieve zorg van invloed. Al die verschillen beïnvloeden de HSMR. Onderzoekers van het UMC Utrecht en het Erasmus MC hebben aangetoond dat HSMR cijfers en sterftecijfers dertig dagen na ontslag omgekeerd evenredig zijn: ziekenhuizen met de laagste HSMR hebben de hoogste sterftecijfers dertig dagen na ontslag uit het ziekenhuis. Met andere woorden: zij hebben een deel van hun terminale patiënten verplaatst, zodat die niet in het ziekenhuis kwamen te overlijden. Wat is eigenlijk het doel van de HSMR? Men stelt dat de HSMR vooral bedoeld is voor interne reflectie en in eerste instantie niet voor het vergelijken van ziekenhuizen. Toch is dát nou net het eerste waar dat getal voor wordt gebruikt. Op de website van Medisch Contact, van de landelijke artsenfederatie KNMG stond bijvoorbeeld: Sterftecijfer Erasmus MC tamelijk hoog. Er worden dus direct ongenuanceerde uitspraken gedaan. Gelukkig staan wij in onze weerstand tegen de HSMR niet alleen. In december 2013 is een rapport van de Gezondheidsraad verschenen waarin de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport wordt geadviseerd om de HSMR in Nederland niet te gebruiken. En ook veel andere ziekenhuizen delen ons standpunt. Zijn er alternatieven? Vorig jaar hebben we bij ruim 400 patiënten die in 2012 waren overleden in de status gekeken of er sprake was van potentieel vermijdbare sterfte. Met andere woorden: had het overlijden voorkomen kunnen worden bij een ander beleid? Een onafhankelijke externe partij heeft vastgesteld dat daarvan in slechts 1 tot 2% van de gevallen sprake was. Een dergelijke steekproef zou een alternatief voor de HSMR kunnen zijn, hoewel ik besef dat zo n procedure zeer arbeidsintensief is. Een ander voorbeeld: op de intensive care (IC) zijn er goede internationale criteria waarmee voor patiënten die worden opgenomen van tevoren wordt uitgerekend wat de sterftekans is. We hebben bij het Erasmus MC een grote Thorax IC, voor patiënten met hartaandoeningen. Een derde van de patiënten die daar wordt opgenomen, is elders gereanimeerd. Tijdens de marathon van Rotterdam hebben bijvoorbeeld twee lopers een hartstilstand gekregen en zijn ze na reanimatie naar het Erasmus MC HSMR: Hospital Standardised Mortality Ratio, de gemiddelde, gestandaardiseerde ziekenhuissterfte. Dit cijfer HSMR geeft aan hoeveel patiënten in een ziekenhuis zijn overleden in verhouding tot de verwachte sterfte op basis van de landelijke ziekenhuissterfte. Een HSMR uitkomst van 100 betekent dat de verwachte sterfte gelijk is aan de werkelijke sterfte. Bij een getal onder de 100 is de sterfte lager dan verwacht, bij een getal boven de 100 is de sterfte hoger dan verwacht. De HSMR varieert in Nederland tussen de 63 en 123 voor alle ziekenhuizen, voor UMC s liggen de grenzen tussen 89 en 119. De HSMR van het Erasmus MC lag in 2013 op Monitor juni 2014

15 gebracht. Er lagen op dat moment al zeven andere gereanimeerde patiënten op de Thorax IC. Ondanks die intensiteit is de sterfte op onze Thorax IC zo n 30% lager dan het landelijk en internationaal gemiddelde. Dat zijn getallen die ertoe doen. Op basis van uitgebreide criteria worden patiënten met eenzelfde diagnose vergeleken. Er wordt niet alleen naar de diagnose gekeken, maar naar het totale plaatje, naar tal van parameters: leeftijd, geslacht, het functioneren van de nieren en de longen, de aan- of afwezigheid van hersenletsel. Al die zaken worden meegewogen. En zonder dat het beeld wordt vertroebeld door overlijden buiten het ziekenhuis. Wat heeft de patiënt aan die getallen? De getallen zijn geen doel op zich. Waar het om gaat is het leveren van efficiënte zorg van hoog niveau. Volgens de internationale ranglijsten doet Nederland het in de zorg erg goed, mede dankzij ons getrapte systeem van eerste, tweede en derde lijn. Elke partij vervult daarbinnen een belangrijke rol. Als UMC zijn we er inmiddels van doordrongen dat we moeten laten zien wat we doen en hoe we dat doen, maar ook wat we niet doen. Enerzijds zullen we van bepaalde behandelingen zeggen: dat kan net zo goed en goedkoper in een algemeen ziekenhuis gebeuren. Anderzijds is het Erasmus MC er juist voor de complexe en acute patiënt en hebben we een belangrijke functie in innovatie. Voor de meer reguliere aandoeningen willen patiënten snel toegang hebben tot zorg dichtbij huis, maar als het om een ernstige aandoening gaat, bijvoorbeeld kanker, willen patiënten bovenal naar een ziekenhuis met voldoende expertise. Het is dus belangrijk dat patiënten weten waar die expertise kan worden gevonden. Het meten van kwaliteit van zorg speelt dus ook hier een belangrijke rol. Dat kan er overigens toe leiden dat complexe zorg zich op bepaalde plekken zal gaan concentreren, waardoor een patiënt honderd kilometer moet rijden om die zorg te krijgen, maar daar zullen heel weinig patiënten met een ernstige aandoening zich echt druk om maken. Het concentreren van kennis en ervaring is belangrijk om die expertise te verkrijgen en te waarborgen. Ik zal een voorbeeld geven. In Engeland is een uitgebreide studie verricht naar slokdarmkanker. Men keek naar een niet te manipuleren uitslag: de overleving na de operatie. Daaruit bleek dat ziekenhuizen die meer dan tachtig slokdarmoperaties per jaar uitvoerden het aanzienlijk beter deden dan ziekenhuizen die minder operaties verrichtten. Dat is eigenlijk heel logisch. Toch hebben we in Nederland het quotum voor ingewikkelde ingrepen juist laag gesteld en voor relatief eenvoudige behandelingen hoog. Dat klinkt een beetje als: voor een eenvoudig stuk op de piano zijn zes uur oefening per week vereist, maar voor een moeilijk stuk is een half uurtje wel voldoende. Hoe kun je een patiënt duidelijk maken waar de expertises van het Erasmus MC liggen? Door informatie te verstrekken die ertoe doet. Het heeft geen zin om de hele website vol te zetten met uitgebreide documenten, want dan zie je als patiënt of naaste door de bomen het bos niet meer. Het is zaak dat je als organisatie essentiële onderdelen eruit haalt, dat je relevante cijfers toont. Je laat dus alleen sterftecijfers zien voor afdelingen waar die getallen ook van belang zijn, bijvoorbeeld voor een IC. En dan maak je gebruik van parameters en meetinstrumenten die voor de IC zijn ontwikkeld. Vanzelfsprekend stel je voor de zorgprofessionals aanvullende informatie beschikbaar, maar de informatie die een patiënt helpt in het maken van keuzes staat letterlijk voorop. Meer informatie over de HSMR: Monitor juni

16 16 16 Monitor juni 2014

17 Tekst Gert-Jan van den Bemd Regels verscherpt Een paar rotte appels Geen eigen balpen en mobiele telefoons uit. Maar ook: niet meer dan één keer naar het toilet. Want op het toilet gebeurt het, zegt dr. Peter Klootwijk. Klootwijk, behalve cardioloog bij het Erasmus MC ook voorzitter van de Examencommissie Geneeskunde, heeft het over examenfraude: het opzettelijk beïnvloeden van (onderdelen van) het examenproces door geneeskundestudenten, met als doel een ander (lees: beter) resultaat uit het examen of werkstuk te verkrijgen. Hij stelt direct: Let wel, we hebben het gelukkig over een heel klein clubje, een paar rotte appels tussen studenten. Maar het feit dat er maar weinig mensen over de schreef gaan, wil nog niet zeggen dat je er niets tegen hoeft te doen. Want één ding is duidelijk: fraude is schadelijk. Hoe schadelijk, weet Klootwijk niet precies. Dat is moeilijk te meten. Maar we kennen allemaal de voorbeelden die in de afgelopen jaren hebben gespeeld. Ondanks een diploma konden afgestudeerden van InHolland nauwelijks ergens terecht. En het overgrote deel van de scholieren van Ibn Ghaldoun dat niets met de fraude van doen had, heeft daar wel enorm last van gehad. Examenfraude raakt dus direct álle scholieren en studenten. En het werkt door op hun opvolgers: aspirantstudenten zullen hun keuze voor een bepaald opleidingsinstituut wel degelijk laten beïnvloeden door negatieve berichten in de media. Het Erasmus MC heeft wat dat betreft veel te verliezen: We behoren met onze opleidingen tot de internationale top. We hebben onze reputatie met zorg opgebouwd, hard gewerkt om zover te komen, maar je hoeft maar een paar steekjes te laten vallen en je bungelt direct helemaal onderaan de ranglijsten. Ook hier geldt: je komt te voet aan de top, maar je vertrekt te paard. Integer Is het eigenlijk niet onvoorstelbaar, examenfraude onder geneeskundestudenten? Klootwijk is het daar mee eens. Maar helaas komt het dus wél voor. Hoe vaak precies is moeilijk meetbaar, maar elk jaar worden er meer studenten betrapt. Fraude is van alle tijden, er is niets nieuws onder de zon. Helaas wordt fraude nog steeds door veel mensen gebagatelliseerd, zelfs door collega s waarvan je dat niet zou verwachten. Een beetje spieken, ach, wat geeft dat nou..., zeggen die dan. Ze beseffen niet dat het inmiddels niet meer om dat knullige en ouderwetse spieken gaat. Bij sommige middelbare scholieren leeft misschien nog het idee dat fraude een soort sport is, wij maken de studenten duidelijk dat het toch echt anders ligt. Je moet naar de middelbare school, maar je kiest voor een wetenschappelijke opleiding aan de universiteit. Dat is een belangrijk verschil. Fraude is volgens de wet een strafbaar feit. Maar los daarvan: je komt hier om de eindstreep te halen en dokter te worden. En fraude en de functie van arts gaan niet samen. Het gaat om integriteit. Als je tijdens de opleiding fraudeert, kunnen wij er niet van op aan dat je dat ook niet zult gaan doen als je dokter bent, dat je bijvoorbeeld recepten, rekeningen of de uitkomsten van je wetenschappelijk onderzoek gaat vervalsen. Of dat je de betrouwbaarheid van het lichamelijk onderzoek en behandeling van patiënten in gevaar brengt. Natuurlijk besteden we tijdens de colleges ethiek aandacht aan gedragsregels, aan normen en waarden, maar misschien mag daarin ook wel specifiek aandacht worden besteed aan examenfraude. Studenten moeten beseffen dat fraude not done is. Monitor juni

18 Studenten moeten beseffen dat fraude not done is Geen gelegenheid Onlangs zijn de regels waar studenten zich tijdens het tentamen aan dienen te houden verscherpt: legitimeren met de studentenkaart én een officieel identiteitsbewijs, mobiele telefoon uit (zie Kader), geen eigen pennen, geen horloge, en tijdens het tentamen hooguit één keer naar het toilet (onder begeleiding). Maar ook het Erasmus MC heeft een aantal verantwoordelijkheden: er dienen tijdens een tentamen meerdere versies van datzelfde tentamen te worden gebruikt, zodat spieken bemoeilijkt wordt, en er moet fysiek en met camera s toezicht gehouden worden. Het zijn nog maar een paar van de maatregelen die zijn gericht op het bestrijden van fraude tijdens het tentamen, maar ook bij de samenstelling en de afwikkeling na afname dienen door de onderwijsinstelling belangrijke zaken te zijn geborgd. Zo worden alle gemaakte tentamens tegenwoordig met behulp van een statistisch programma geanalyseerd. Een opvallende en dus verdachte overeenkomst in antwoorden bij twee of meer studenten kan op zo n manier aan het licht komen. Het programma heeft inmiddels bewezen zeer effectief te zijn bij de opsporing van fraude. Maar ook het doen en laten van tentamencoördinatoren en docenten dient aan regels te zijn gebonden. Klootwijk geeft een voorbeeld: Docenten moeten elkaar geen tentamenvragen via een onbeveiligde toesturen. Want één tikfoutje in het adres van de ontvanger, en de vragen belanden bij iemand anders. Dat is al eens gebeurd. Communicatie over de inhoud van het tentamen dient daarom via een wachtwoord-beveiligde webportal te gebeuren. Dat laatste gaat er binnenkort hopelijk komen. Kortom: de opleiding en haar docenten moeten zelf ook geen gelegenheid tot fraude bieden. Actief zoeken De essentie van fraudebestrijding, zegt Klootwijk, is preventie. Voorkomen is beter dan genezen. We moeten beseffen dat het er is, proberen om zo zorgvuldig mogelijk te zijn en laten zien dat je in actie komt als het wordt aangetoond. Hij gelooft in een proactieve aanpak. Mijn instel- 18 Monitor juni 2014

19 ling is: als je niet zoekt naar fraude, krijg je ook nooit een goed beeld van de ernst en werkt ook de preventie niet. Dat betekent dat je voortdurend je activiteiten moet aanscherpen. Je moet bijblijven, anticiperen op nieuwe, vooral digitale mogelijkheden om te kunnen frauderen. Doe je dat niet, dan zet je de poort open voor fraude en devaluatie van het diploma. Die digitale mogelijkheden kan hij direct demonstreren. Hij grijpt een luxe pen van tafel en drukt op het knopje. Zo, zegt hij, nu heb ik een foto van je gemaakt. Hij schroeft de pen open en toont de binnenkant waar ruimte is voor een minuscule geheugenkaart. Met een bezoek aan het toilet kan de ene student zo eenvoudig digitale informatie doorgeven aan een andere student. Om op de hoogte te blijven van de laatste ontwikkelingen praat Klootwijk regelmatig bij met een deskundige op het gebied van digitale fraude en heeft hij gesprekken met vertegenwoordigers van instanties die ook veelvuldig met fraude van doen hebben, zoals het Centraal Bureau Rijvaardigheidsbewijzen. Maar ook de studenten zelf spelen een belangrijke rol, vindt Klootwijk. Ze weten vaak veel meer over tentamenfraude in hun directe omgeving dan je zou vermoeden. Als je studenten het besef bijbrengt dat fraude door medestudenten ook schadelijk is voor henzelf, neemt de acceptatie ervan af. We gaan dat nu al merken. Studenten trekken eerder aan de bel. Het zou mooi zijn om ze te kunnen enquêteren over de gevallen van fraude die zij zelf hebben waargenomen. Je krijgt dan prachtige verhalen, die je zou moeten inventariseren en gebruiken voor je fraudepreventieprogramma. Dat kan onze examencommissie natuurlijk niet alleen, daar ligt ook een belangrijke taak voor de opleiding geneeskunde en de onderwijsinstelling Erasmus MC Niet wachten Een universiteit moet in control zijn waar het preventie van fraude en plagiaat betreft. Er moet beleid zijn dat staat als een huis, dat helder naar studenten wordt gecommuniceerd, en dat dynamisch is. Dat vereist investeringen, elk jaar opnieuw, want je moet meegaan met de ontwikkelingen. Klootwijk is een voorstander van een gemeenschappelijke anti-fraudecommissie voor alle faculteiten van de Erasmus Universiteit Rotterdam, waar geneeskunde ook onder valt. Gelet op de recente ernstige fraude gevallen bij verschillende onderwijsinstellingen verwacht ik dat de overheid binnen korte termijn met een verzoek om inzage in anti-fraudemaatregelen zal komen. Wat doen jullie ertegen? Hoe is dat geborgd? Landelijk zie ik het onderwerp nog onvoldoende op de agenda verschijnen. Maar het is niet verstandig om daarop te wachten. Wij doen dat in ieder geval niet. Maatregel: de scanner Mobiele telefoons. De voorzitter van de Examencommissie Geneeskunde van het Erasmus MC zou ze het liefst bannen, of in ieder geval jammen (het verstoren van het telefoonverkeer). Maar jammen is verboden, behalve in gevangenissen. Peter Klootwijk schafte als alternatief een scanner aan waarmee hij actieve mobiele telefoons kan opsporen. Dat mag namelijk wel. Voor een tentamen begint worden de studenten gewaarschuwd dat mobiele telefoons niet aan mogen staan. Toen ik bij de aanvang van een tentamen de allereerste keer aankondigde dat ik met een scanner de mobieltjes zou gaan opsporen en studenten in de gelegenheid stelde om ze alsnog eerst uit te zetten, bleek zo n 10-20% van de studenten dat alsnog te moeten doen. Helaas hebben we zo n scanner dus nodig om bepaalde studenten ervan te overtuigen dat het slim is om die telefoon toch maar even uit te zetten. Klootwijk benadrukt dat het de examencommissie gaat om preventie, maar daarvoor zijn wel sancties nodig en het besef dat fraude schadelijk is. Hij spreekt even als cardioloog: Een patiënt kan je ook alleen maar motiveren om te stoppen met roken als hij begrijpt dat hij anders meer risico loopt op het krijgen van een hartinfarct. Zonder dat besef zal het niet lukken. En wat als er toch een student met een gsm wordt betrapt? Als ik met mijn scanner een actieve mobiele telefoon detecteer, kan ik de student daarop aanspreken, maar als hij of zij ontkent mag ik niet fouilleren. Ik kan wel een aantekening maken. Mochten er later signalen van fraude boven tafel komen, dan kan die aantekening als ondersteuning worden gebruikt. De mogelijkheden van sancties zijn overigens beperkt. Als een student op fraude wordt betrapt, wordt het tentamen ongeldig verklaard. De examencommissie kan beslissen dat het tentamen gedurende een periode van maximaal één jaar niet mag worden herkanst. Dan ben je zo n beetje aan het eind van de mogelijkheden. Een student compleet uit de opleiding verwijderen valt buiten de sancties die de examencommissie kan opleggen. De decaan of het College van Bestuur kan die straf wel opleggen. Monitor juni

20 Je moet de aanval richten op de wortels 20 Monitor juni 2014

21 Tekst Gert-Jan van den Bemd Aspirine tegen darmkanker Out of the boxdenken Kankerstamcellen aanpakken, dat is hét concept waar prof. dr. Riccardo Fodde heilig in gelooft. Zij zijn de boosdoeners. Als ik ergens mijn geld op zou moeten inzetten, dan is het daarop. Het is een nieuwe manier om naar kanker te kijken, zegt Riccardo Fodde, hoogleraar Experimentele Pathologie van het Erasmus MC. Men heeft altijd gedacht: kanker is een genetisch proces dat in verschillende stappen wordt doorlopen. Er is heel lang vanuit gegaan dat kanker zich ontwikkelt volgens de evolutieleer van Darwin: er ontstaat in een cel een mutatie, een fout in het DNA. Die geeft de cel een bepaald selectief voordeel, waardoor de cel kan groeien. Het survival of the fittest-principe. Dan ontstaat er een tweede mutatie, et cetera, net zolang totdat er een kankercel is ontstaan die niet meer luistert naar de normale signalen die groei en ontwikkeling van cellen aansturen. Als je van die theorie uitgaat, mag je verwachten dat de cellen in een tumor homogeen, dus min of meer gelijksoortig zijn. Pathologen die onder een microscoop naar tumorweefsel kijken, zien iets heel anders: geen homogene celmassa, maar juist een grote heterogeniteit, een diversiteit aan cellen met een grote variatie in vorm en type en in verschillende stadia van rijping. Dit geldt niet alleen voor het uiterlijk van de cellen. Ook moleculair biologen bevestigen dat: iedere tumorcel is een verhaal apart. Deze waarneming past heel mooi binnen het concept kankerstamcel. Keten Om het concept te kunnen begrijpen, moet Fodde eerst uitleggen hoe normale weefsels zijn georganiseerd. In gezonde weefsels bevinden zich stamcellen. Zij zijn de cellen waaruit alle andere cellen ontstaan. Uit een delende stamcel ontstaan progenitorcellen, ook wel voorlopercellen genoemd. Dat zijn onrijpe, nog niet ontwikkelde cellen. Hieruit ontstaan na deling rijpe, gedifferentieerde cellen; zij zijn gespecialiseerd, hebben een bepaalde vorm en functie. Denk bijvoorbeeld aan huidcellen of spiercellen. De gedifferentieerde cellen gaan na verloop van tijd dood. Om het lichaam in balans te houden, moeten de gestorven cellen continu worden vervangen. Deze zelfde hiërarchische organisatie - van stamcel naar progenitorcel naar gedifferentieerde cel - bestaat ook in de tumor. Het verschil? In gezond weefsel is de balans perfect in evenwicht: iedere keer als er aan het eind van de keten een cel doodgaat, ontstaat er aan het begin een nieuwe cel. In de tumor is de balans weg. Aan het begin ontstaan te veel nieuwe cellen, aan het eind gaan er te weinig dood. Inmiddels is er onder onderzoekers consensus dat het concept kankerstamcel geen onzin is: de kankerstamcel bestaat. Dit werd vorig jaar bewezen door drie onafhankelijke laboratoria in de Verenigde Staten, België en Nederland. Slapende cellen Stamcellen zijn de oorsprong van alle andere cellen in ons lichaam. Vanwege die belangrijke functie hebben stamcellen verschillende mechanismen ontwikkeld om zich te beschermen tegen schade van buitenaf. Fodde: Ze hebben een zeer efficiënt DNA-schadeherstelsysteem. Ze beschikken over pompen om giftige stoffen uit de cel te kunnen werken. Ze maken stofjes aan waardoor ze minder gevoelig zijn voor radioactieve straling, dus ook voor radiotherapie. En ze zijn bovendien vaak slapend, quiescent. Dat beschermt ze tegen chemotherapie. Waarom? Chemotherapie is gericht op snel delende cellen. Slapende kankerstamcellen worden niet getroffen. Maar chemotherapie is toch niet zinloos? Nee, natuurlijk niet. Het zorgt er wel degelijk voor dat de tumormassa kleiner wordt. Maar omdat de kankerstamcellen ongevoelig zijn voor de chemotherapie, treedt er uiteindelijk een verrijking op van de boosdoeners in de overgebleven tumormassa: de gevoelige cellen verdwijnen, maar de ongevoelige kankerstamcellen blijven over. Idealiter wil je een therapie die zowel de gevoelige als de ongevoelige kankercellen aanpakt. Dat is de grote uitdaging: hoe kunnen we de kankerstamcellen gevoelig maken voor therapie? Monitor juni

22 In de tumor is de balans weg Ontstekingsremmer Personalized medicine is een behandelwijze die is toegespitst op de individuele patiënt. Elke patiënt is uniek, elke tumor is uniek, dus ook elke therapie zou min of meer uniek moeten zijn. Fodde is daarvan niet overtuigd. Ik ben van mening dat de meest succesvolle aanpak is gericht op mechanismen die van toepassing zijn op allerlei typen tumoren. Ik denk dat het ingrijpen op factoren die tumorcellen met elkaar gemeen hebben, succesvoller zal zijn dan de zoektocht naar de verschillen. Fodde ziet daarom meer heil in de combinatie van reguliere chemotherapie met een algemeen bekende pijnstiller. De naam van dat wondermiddel? Aspirine. Van aspirine is al langer bekend dat het een preventief effect heeft op het ontstaan van darmkanker. De werkzame stof is een verbinding van salicylzuur, een plantaardig product. Planten hebben geen immuunsysteem zoals we dat in de mens en in zoogdieren kennen, maar hebben andere mechanismen ontwikkeld om zich tegen allerlei ziekteverwekkers te verdedigen. Wanneer een plant met een virus wordt geïnfecteerd, worden door de plant salicylaten geproduceerd. Deze stoffen worden naar de geïnfecteerde cellen van de plant getransporteerd en daar zorgen ze voor apoptose (geprogrammeerde celdood): de cellen die besmet zijn met virusdeeltjes gaan dood. Door de geïnfecteerde cellen als het ware zelfmoord te laten plegen, houdt de plant de gezonde cellen in leven. Maar dat is niet het enige: de salicylaten komen ook vrij in de lucht en worden door de wind verspreid. Op die manier worden de stofjes door planten in de buurt opgevangen, die vervolgens zelf ook salicylaten gaan produceren om zich te wapenen tegen gevaarlijke virussen. Gunstig effect Maar wat heeft aspirine nou met darmkanker te maken? We denken dat kanker en ontstekingen hand in hand gaan, zegt Fodde. Hij geeft een voorbeeld: Mensen met een chronische ontsteking, bijvoorbeeld patiënten met inflammatory bowel disease, waartoe de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa gerekend worden, hebben een verhoogd risico op darmkanker. Ook bij kankerpatiënten zónder duidelijke vorm van chronische ontsteking zien we vaak ontstekingsreacties in de buurt van de tumor. Aspirine remt ontstekingen en zou op die manier de kans op het ontstaan van darmkanker kunnen verlagen. Fodde heeft sterke aanwijzingen gevonden dat dit ook zo is. Met dr. Gerrit-Jan Liefers, chirurg in het LUMC in Leiden, heeft Fodde de effecten van aspirine in combinatie 22 Monitor juni 2014