AVELOX TABLETTEN 400 MG ##

Transcriptie

1 AVELOX TABLETTEN 400 MG ## Farmacologische klasse INFECTIES-ANTIBACTERIEEL-CHINOLONEN Samenstelling Bevat per tablet: 400 mg moxifloxacine (o.v.v. moxifloxacine.hcl) Eigenschappen Farmacodynamische eigenschappen Moxifloxacine is een antibacterieel agens van de klasse van de fluoroquinolonen (ATC Code JO1MA). Werkingsmechanisme IN VITRO werd de activiteit van moxifloxacine tegen een brede waaier van Gram-positieve en Gram-negatieve pathogenen aangetoond. De bactericide werking resulteert uit de activiteit op topoisomerase II (DNA Gyrase) en IV. Topoisomerases zijn essentiële enzymes die een doorslaggevende rol spelen in de replicatie, de transcriptie en het herstel van bacterieel DNA. Van topoisomerase IV is ook bekend dat het de chromosoomdeling van de bacterie beïnvloedt. Kinetisch onderzoek toonde dat moxifloxacine een concentratie-afhankelijke killing rate vertoont. De minimum bactericide concentraties (MBC) lagen in het bereik van de minimum inhibitorische concentraties (MIC). Interferentie met culturen Door onderdrukking van de mycobacteriële groei kan de moxifloxacine therapie vals negatieve cultuurresultaten voor Mycobacterium spp. opleveren. Effect op de darmflora bij de mens Bij vrijwilligers werden na toediening van moxifloxacine de volgende darmflora-afwijkingen genoteerd : de aanwezigheid van E. coli, Bacillus spp., Enterococci en Klebsiella spp. was gedaald, alsook de anaëroben Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium, Eubacterium en Peptostreptococcus. Voor B. fragilis was er een toename. Deze afwijkingen waren reversiebel (herstel van de normale aanwezigheden) binnen twee weken. Er was geen selectie van Clostridium difficile (MIC-90 2 mg/l) en zijn toxine onder moxifloxacine toediening. Moxifloxacine is niet aangewezen voor de behandeling van infecties met Clostridium difficile.(*) Commentaar ### (*) ANTIBIOTICA EN PROBIOTICA In het algemeen kan gesteld worden dat antibioticum-geassocieerde diarree één van de meest frequente bijwerkingen is van antimicrobiële therapie (1). Antibiotica kunnen de stabiliteit van de intestinale microflora verstoren, waardoor (potentiële) pathogenen kans krijgen om de darm binnen te dringen. Clostridium difficile is één van de voorbeelden van een opportunistisch intestinaal pathogeen dat zich kan vermenigvuldigen tijdens antimicrobiële therapie. Dit geeft aanleiding tot diarree, colitis, pseudo-membraanvorming en toxisch megacolon (1). In de jaren '90 zijn infecties, veroorzaakt door Clostridium difficile, sterk toegenomen (2). De reden moet men zoeken bij het veelvuldig voorschrijven van antibiotica in het algemeen en meer specifiek van cefalosporines van de tweede en de derde generatie zoals cefuroxim en cefotaxim (2). Macroliden en tetracyclines zijn beduidend minder vaak geassocieerd met het uitlokken van Clostridium difficile infecties (2). In de wetenschappelijke bijsluiter van moxifloxacine staat vermeld dat er voor dit antibioticum geen selectie is van Clostridium difficile. Probiotica zouden onder meer, de door antibioticumtherapie ontstane, bacterie-arme plaatsen in de darm tijdelijk kunnen koloniseren, voordat (potentiële) pathogenen kunnen binnendringen en, eventueel, ziekte kunnen veroorzaken. Hierop berust het gebruik van probiotica bij de preventie van gastro-intestinale infecties en diarree bij patiënten Blikvanger Oktober

2 onder antibioticumtherapie (1). Het beschikbare onderzoek met probiotica bestaat vooral uit proefdier- en observationeel onderzoek, terwijl het effectiviteitsonderzoek veelal niet voldoet aan de normen die het gerandomiseerde, dubbelblinde en gecontroleerde onderzoek stelt (1). (1) "Geneesmiddelenbulletin", september 1999, blz (2) "Medisch-farmaceutische Mededelingen", februari 2002, blz. 16. Resistentieprevalentie kan geografisch en in de tijd variëren voor geselecteerde species; daarom is het wenselijk informatie over plaatselijke resistentiepatronen in te winnen, in het bijzonder in geval van behandeling van ernstige infecties. De hieronder aangegeven IN VITRO gevoeligheden zijn slechts een benadering aangaande de probabiliteit of micro-organismen al dan niet gevoelig zullen zijn voor moxifloxacine. IN VITRO gevoeligheidsgegevens Breekpunten S 1 mg/l, R > 2 mg/l. Organisme Resistentieprevalentie Gevoelig : Gram-positieve bacteriën Streptococcus pneumoniae (inclusief stammen resistent aan penicilline en macroliden)* Streptococcus pyogenes (groep A)* Streptococcus milleri Streptococcus mitior Streptococcus agalactiae Staphylococcus aureus (methicilline gevoelig)* Gram-negatieve bacteriën Haemophilus influenzae (inclusief β-lactamase negatieve en positieve stammen)* Haemophilus parainfluenzae * Moraxella catarrhalis (inclusief β-lactamase negatieve en positieve stammen)* Escherichia coli* Klebsiella pneumoniae* Klebsiella oxytoca Enterobacter cloacae* 0-10% 0-10% 0-10% 0-10% 0-10% Anaëroben Fusobacterium spp. Prevotella spp. Peptostreptococcus spp. Andere Chlamydia pneumoniae* Mycoplasma pneumoniae* Legionella pneumophila Coxiella burnettii Resistent : Gram-positieve bacteriën Staphylococcus aureus (methicilline resistent)** Gram-negatieve bacteriën Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas fluorescens Stenotrophomonas maltophilia 2 Blikvanger Oktober 2002

3 * Klinische doeltreffendheid werd aangetoond voor gevoelige isolaten in de aanvaarde klinische indicaties. ** De gevoeligheid voor moxifloxacine wordt niet aangetast door het bestaan van methicillineresistentie bij S. aureus. Omwille van de belangrijke vooraf bestaande prevalentie van resistentie t.o.v. van quinolonen bij MRSA werd dit organisme niettemin als resistent geklassificeerd. Commentaar ### METICILLINE-RESISTENTE STAPHYLOCOCCUS AUREUS (MRSA) OF DE BERUCHTE "ZIEKEN- HUISBACTERIE" Staphylococcus aureus huist bij zo'n % van alle mensen ter hoogte van vochtige huidplooien en vooraan in de neusholten. De meeste mensen ondervinden hiervan geen hinder en worden "gezonde dragers" genoemd (1). Maar bij verwonding of een chirurgische ingreep maakt de aanwezigheid van deze bacterie het risico op een infectie groter. De talrijke aanwezigheid van dit microorganisme onder de bevolking maakt dat Staphylococcus aureus kan bestempeld worden als de meest voorkomende verwekker van wondinfecties en sepsis (1). Het risico op een ernstige infectie is ook groter in een ziekenhuis. De opgenomen mensen zijn immers vaak reeds verzwakt of moeten een heelkundige ingreep ondergaan. Daarnaast zijn er in een ziekenhuis meer besmette personen aanwezig dan daarbuiten (1). Vandaar dat de talrijke aanwezigheid van deze bacterie zich vooral in het ziekenhuis laat voelen. Vroeger konden deze infecties behandeld worden met de klassieke antibiotica zoals meticilline, cloxacilline en flucloxacilline. Maar sinds begin jaren '60 worden Staphylococcus aureus stammen gezien die resistent zijn voor deze antibiotica. Het ziekmakend vermogen van de resistente stam is niet groter dan dat van een niet-resistente stam. Het verschil zit echter in het feit dat bij infectie met een resistente stam, genezing nog slechts bereikt kan worden via intraveneuze toediening van vancomycine. Dit is het laatste redmiddel en inmiddels zijn in Japan, de VS en Slovakije reeds vancomycine-resistente stammen gesignaleerd (2). Momenteel worden dus zeer strenge maatregelen getroffen om de verspreiding te voorkomen van een bacterie waar de meeste mensen niet eens ziek van worden (2). (1) "Gezondheidsbrief", mei 1996, blz. 6. (2) "Pharmaceutisch Weekblad", juli 2001, blz Resistentie De resistentiemechanismen die penicillines, cefalosporines, aminoglycosiden, macroliden en tetracyclinen inactiveren, interfereren niet met de antibacteriële activiteit van moxifloxacine. Andere resistentiemechanismen zoals permeabiliteitsbarrières (frequent bij bv. Pseudomonas aeruginosa) en effluxmechanismen kunnen echter ook de gevoeligheid van overeenstemmende bacteriën voor moxifloxacine beïnvloeden. Met uitzondering hiervan bestaat er geen kruisresistentie tussen moxifloxacine en de hierboven vermelde geneesmiddelklassen. Plasmide-gemedieerde resistentie werd niet geobserveerd. Laboratoriumonderzoek aangaande resistentie-ontwikkeling van Gram-positieve bacteriën t.o.v. moxifloxacine heeft aangetoond dat resistentie-ontwikkeling langzaam gebeurt, door meerstapsmutaties en gemedieerd is door doelsitewijzigingen (namelijk in topoisomerase II en IV) en effluxmechanismen. De frequentie van resistentie-ontwikkeling t.o.v. moxifloxacine is laag (nl ). Parallelresistentie wordt waargenomen met andere quinolonen. Daar moxifloxacine echter beide topoisomerasen (II en IV) in Gram-positieve bacteriën inhibeert, kunnen bepaalde Grampositieve en anaërobe organismen, die resistent zijn aan andere quinolonen, toch gevoelig zijn aan moxifloxacine. Blikvanger Oktober

4 Commentaar ### THE SURVIVAL OF THE FITTEST Door het veelvuldig gebruik van antibiotica is er een extreem hoge selectiedruk ontstaan waaraan bacteriën worden blootgesteld. Het resistent worden van bacteriën tegen antibiotica is dan ook een normaal en te verwachten verschijnsel. Het is immers gebaseerd op het aloude principe van evolutie, namelijk "the survival of the fittest" (1). Micro-organismen hebben diverse strategieën ontwikkeld om de effecten van antibiotica en andere toxische stoffen te weerstaan (2) : 1. productie van specifieke enzymes door het micro-organisme waardoor het antibioticum geïnactiveerd wordt. 2. verandering van het aangrijpingspunt waarop het antibioticum werkt, waardoor resistente micro-organismen kunnen ontstaan. 3. voorkomen dat het antibioticum de doelwitten in de cel bereikt door de diffusie doorheen de celwand of celmembraan te reduceren. 4. actief transport waardoor het antibioticum uit de cel verwijderd wordt. Resistentie-ontwikkeling tegen fluorochinolonen berust op twee verschillende mechanismen. Het meest verspreide mechanisme van resistentie is het optreden van mutaties ter hoogte van de genen die coderen voor de synthese van het DNA gyrase en het topoisomerase IV. Het andere mechanisme sluit aan bij het vierde mechanisme dat hierboven vermeld werd. Het belet namelijk de accumulatie van fluorochinolonen in de bacteriële cel door het actief naar buiten pompen van de fluorochinolonen (efflux) vooraleer ze zich kunnen fixeren op de doelwitmoleculen (3). Op basis van deze mechanismen en door het veelvuldig gebruik van antibiotica ontstaan op een bijzonder snelle en massale manier resistente bacteriën (1). Het correcte gebruik van antibiotica bij ernstige bacteriële infecties draagt slechts in geringe mate bij tot het ontstaan van resistentie. Het is echter het "te pas en te onpas" gebruik van antibiotica dat de ontwikkeling van resistentie enorm in de hand werkt. Antibiotica zijn dan ook veruit de meest "mis-bruikte" geneesmiddelen met als gevolg dat infectieziekten binnen enkele decennia opnieuw de belangrijkste doodsoorzaak zullen worden als het antibioticumgebruik niet binnen de perken gehouden wordt (1). (1) "Folia Pharmacotherapeutica", oktober 2000, blz (2) "Pharmaceutisch Weekblad", juli 2002, blz (3) "Actualisatie van infectieziekten", postuniversitaire cursus voor apothekers, ingericht door Farmaleuven en de Faculteit Farmaceutische Wetenschappen K.U.Leuven, in samenwerking met de beroepsverenigingen A.V.L.O., A.B.O. en K.A.V.T.O., Indicaties Avelox 400 mg tabletten zijn aangewezen voor de behandeling van de volgende bacteriële infecties : * Acute exacerbaties van chronische bronchitis * Ambulante (community acquired) pneumonieën, met uitzondering van de ernstige gevallen * Acute bacteriële sinusitis (indien op adekwate manier gediagnostiseerd). Avelox is aangewezen voor de behandeling van de hierboven aangegeven infecties, wanneer deze veroorzaakt zijn door bacteriën gevoelig voor moxifloxacine. 4 Blikvanger Oktober 2002

5 Er dient rekening te worden gehouden met de officiële richtlijnen aangaande het juiste gebruik van antibacteriële agentia. Posologie en wijze van gebruik Dosering 1 film-omhulde tablet à 400 mg éénmaal daags. Een dosisaanpassing is niet vereist bij bejaarden, bij patiënten met een laag lichaamsgewicht of bij patiënten met lichte tot matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring > 30 ml/min./1,73m²). Er bestaan geen gegevens die het gebruik van moxifloxacine ondersteunen bij patiënten met een creatinineklaring < 30 ml/min./1,73m² of bij patiënten onder nierdialyse; bij patiënten met leverdysfunctie zijn onvoldoende gegevens voorhanden (zie rubriek Contraindicaties). Wijze van gebruik De film-omhulde tablet dient in haar geheel met een voldoende hoeveelheid vloeistof doorgeslikt te worden en kan worden ingenomen onafhankelijk van de maaltijd. Behandelingsduur De aanbevolen toe te passen behandelingstermijnen voor Avelox 400 mg tabletten in de verschillende indicaties zijn de volgende : * Acute exacerbatie van chronische bronchitis 5-10 dagen * Ambulante (community acquired) pneumonie 10 dagen * Acute sinusitis 7 dagen De behandelingsduur die voor Avelox 400 mg tabletten in klinische studies onderzocht werd, bedroeg tot 14 dagen. De aanbevolen dosis (400 mg éénmaal daags) en behandelingsduur voor de betrokken indicaties mogen niet worden overschreden. Commentaar ### DE DUUR VAN DE KUUR Een gebruikswaarschuwing die bij alle antibiotica dient meegegeven te worden is dat de behandeling volledig dient uitgenomen te worden. Indien men dit niet doet bestaat het risico op hervallen, waarbij hetzelfde antibioticum niet meer effectief is voor de behandeling omwille van de selectie van resistente micro-organismen. Bij vele infecties is er echter bijzonder weinig gekend over de optimale duur van de kuur. Een behandeling van kortere duur dan gewoonlijk, blijkt vaak toereikend te zijn. Het risico op resistentie lijkt juist minder groot bij een kortere behandelingsduur (1). Van maar weinig infecties is de optimale behandelingsduur vastgesteld. De meeste antibiotica-kuren worden gebruikt voor de behandeling van infecties van hogere en lagere luchtwegen. Juist voor deze indicaties bestaan grote meningsverschillen omtrent de behandelingsduur en het nut van antibiotica. Uit onderzoek bleek dat antibiotica nauwelijks of geen invloed hebben op acute sinusitis zodat kuren van 2, 3, 5 of 10 dagen even effectief zijn of beter gezegd : even ineffectief (1). Ook over de behandelingsduur van lage luchtweginfecties weten we weinig omdat gecontroleerd onderzoek moeilijk uitvoerbaar is. Om deze reden zijn behandelingsvoorschriften ook vaag en is de duur van de kuur meestal 7 tot 10 dagen (1). Trouwens, ook een te laag gedoseerde kuur kan resistentie induceren (2). (1) "Medisch-farmaceutische Mededelingen", juni 2000, blz (2) "Pharmaceutisch Weekblad", juni 2001, blz Blikvanger Oktober

6 Ongewenste effecten De volgende ongewenste effecten werden gemeld na behandeling met Avelox in het kader van klinische studies. De frequenties werden als volgt gedefinieerd : Frequent : 1 tot < 10 % Niet frequent : 0,1 tot < 1 % Zeldzaam : < 0,1 % Met uitzondering van nausea en diarree was de frequentie voor alle ongewenste reacties lager dan 3 %. Algemeen : Frequent: buikpijn, hoofdpijn Niet frequent: asthenie, pijn, rugpijn, malaise, pijn in de borststreek, allergische reactie, pijn in de benen Zenuwstelsel : Frequent: suizeling Niet frequent: slapeloosheid, vertigo, zenuwachtigheid, slaperigheid, angst, tremor, paresthesieën, verwarring, depressie Maag-darmstelsel : Frequent: nausea, diarree, braken, dyspepsie Niet frequent: droge mond, nausea en braken, flatulentie, constipatie, orale moniliase (= candidiase, n.v.d.r.), anorexie, stomatitis, gastro-intestinale stoornis, glossitis Cardio-vasculair systeem : Frequent : bij patiënten met concomitante hypokaliëmie of hypocalciëmie : QT-verlenging Niet frequent: tachycardie, perifeer oedeem, hypertensie, palpitaties, syncope, voorkamerfibrillatie, angina pectoris, QT-verlenging Huid : Niet frequent: huiduitslag (rash), pruritis, transpiratie, urticaria Zintuiglijke organen : Frequent: smaakvervorming Niet frequent: amblyopie Urogenitaal systeem: Niet frequent: vaginale moniliase, vaginitis Laboratoriumwaarden : Frequent: abnormale leverfunctietesten (merendeels matige verhogingen van ASAT [aspartaat-aminotransferase]/alat [alanine-aminotransferase] en/of bilirubine). Niet frequent: gamma-gt-stijging, amylasetoename, leucopenie, prothrombinedaling, eosinofilie, thrombocytemie, thrombopenie, anemie. De volgende ongewenste reacties werden in zeldzame gevallen gemeld (< 0,1%) tijdens behandeling met Avelox : hyperglycemie, hyperlipidemie, prothrombinestijging, hallucinaties, depersonalisatie, ongecoördineerd gedrag, icterus, vasodilatatie, hypotensie, tinnitus, tendinitis, droge huid. De klinische ervaring die tot hiertoe met Avelox voorhanden is, laat niet toe op definitieve wijze zijn neveneffectprofiel in te schatten. Geïsoleerde gevallen van de volgende ongewenste effecten werden gerapporteerd na behandeling met andere fluoroquinolonen en zouden mogelijks ook tijdens een Avelox behandeling kunnen optreden : hepatitis, voorbijgaand verlies van gezichtscapaciteit, evenwichtsstoornissen met inbegrip van ataxie, langdurige smaakstoornis, peesruptuur, hypernatriëmie, hypercalciëmie, neutropenie, hemolyse. Musculo-skeletaal systeem : Niet frequent: arthralgie, myalgie Commentaar ### GROEPSGEBONDEN EN SPECIFIEKE NEVENWERKINGEN In het algemeen kan gesteld worden dat de bijwerkingen van de fluorochinolonen in twee grote groepen kunnen onderverdeeld worden : enerzijds de groepseffecten, die bij alle fluorochinolonen voorkomen, en anderzijds de specifieke reacties die karakteristiek zijn voor één welbepaald molecule binnen de groep van de fluorochinolonen (1). 6 Blikvanger Oktober 2002

7 Gastro-intestinale bijwerkingen, verlenging van het QT-interval en tendinitis zijn voorbeelden van groepsgebonden neveneffecten. Gastro-intestinale bijwerkingen zijn een gevolg van de centrale werking van deze moleculen en van het feit dat ze irritatie veroorzaken ter hoogte van de maag (1). Nausea is beschreven bij 6-10 % van de patiënten die moxifloxacine innemen en 1 tot 5 % van de patiënten lijdt onder diarree (2). Ook de verlenging van het QT-interval wordt beschouwd als een algemene nevenwerking van de fluorochinolonen. Omwille van deze bijwerking werden trouwens reeds verscheidene nieuwe fluorochinolonen niet verder gecommercialiseerd. Sindsdien wordt het gebruik van de nieuwe fluorochinolonen zeer kritisch opgevolgd voor het eventueel optreden van deze nevenwerking (2). Het risico om het QT-interval te verlengen is groter voor moxifloxacine dan voor ofloxacine, ciprofloxacine en levofloxacine (3). In de postuniversitaire cursus wordt daarentegen aangehaald dat het feit dat fluorochinolonen reeds bij grote aantallen van patiënten met risicofactoren werden gebruikt zonder noemenswaardige problemen van ventricullaire fibrillatie geruststellend is (2). Het pathogenetisch mechanisme verantwoordelijk voor het ontstaan van tendinitis is voorlopig nog niet gekend. Waarschijnlijk wordt het veroorzaakt door rechtstreekse beschadiging van de collageenvezels. Sommige patiënten hadden reeds een letsel na een minimale blootstelling. Bij meer dan 90 % van de patiënten is de achillespees aangetast. De tendinitis wordt bij ongeveer 40 % van de patiënten gevolgd door peesruptuur. De nevenwerking treedt vooral op bij oudere mannen en een zeer belangrijke risicofactor is het gebruik van corticosteroïden (2). De fototoxiciteit is een voorbeeld van een specifieke nevenwerking. Deze eigenschap verschilt dus van fluorochinolone tot fluorochinolone omdat ze bepaald wordt door de substituent op positie 8 (1). Omdat juist deze substituenten gunstig zijn voor een verbeterde activiteit, komt fototoxiciteit bij een aantal nieuwere verbindingen meer voor (1). Voor moxifloxacine is de fototoxiciteit tot zover bekend echter gering (1). Fluorochinolone geïnduceerde fototoxiciteit wordt gekenmerkt door erytheem, oedeem en hyperpigmentatie. Na het stoppen van de inname van het fluorochinolone herstelt de patiënt snel. Patiënten dienen zich te beschermen tegen de blootstelling aan zonlicht en UV (3). In het kader van deze neveneffecten kunnen de bijzondere voorzorgen die genomen moeten worden bij de inname van moxifloxacine verklaard worden. Hetzelfde geldt voor de contra-indicaties betreffende de inname van moxifloxacine. (1) "Pharmaceutisch Weekblad", september 1999, blz (2) "Actualisatie van de infectieziekten", postuniversitaire cursus voor apothekers, ingericht door Farmaleuven en de Faculteit Farmaceutische Wetenschappen K.U.Leuven, in samenwerking met de beroepsverenigingen A.V.L.O., A.B.O. en K.A.V.T.O., (3) "La Revue Prescrire", september 2002, blz Blikvanger Oktober

8 Contra-indicaties - Gekende overgevoeligheid voor moxifloxacine of andere quinolonen. - Zwangerschap en lactatie (zie rubriek Zwangerschap en Lactatie). - Kinderen en adolescenten bij wie de groei niet voltooid is. - Patiënten met een voorgeschiedenis van tendineuze aandoening/stoornis die verband houdt met een behandeling met een quinolone. Zowel in dierexperimenteel onderzoek als in studies bij de mens werden wijzigingen van de electrofysiologie van het hart na moxifloxacine toediening waargenomen, nl. QT-verlenging. Om veiligheidsredenen is Avelox daarom tegenaangewezen bij patiënten met : - congenitale of gedocumenteerde verworven QT-verlenging - electrolytstoornissen, in het bijzonder hypokaliëmie - klinisch relevante bradycardie - klinisch relevante hartinsufficiëntie met verminderde linkerventrikel ejectiefractie - voorgeschiedenis van symptomatische aritmieën. Avelox mag niet terzelfdertijd gebruikt worden met andere geneesmiddelen die het QT-interval verlengen, in het bijzonder klasse IA en klasse III anti-aritmica. Omwille van het ontbreken van gegevens is Avelox eveneens gecontra-indiceerd bij patiënten met aangetaste leverfunctie (Child Pugh C) en bij patiënten met transaminasen-verhogingen > 5 maal de bovengrens van normaal, alsook bij patiënten met een creatinineklaring < 30 ml/min./ 1,73m² (serum creatinine > 265 micromol/l) of patiënten onder nierdialyse. Bijzondere voorzorgen * Van quinolonen is geweten dat zij convulsies kunnen uitlokken. Bij patiënten met stoornissen van het centraal zenuwstelsel, die voorbestemmend kunnen zijn voor convulsies of die de convulsiedrempel kunnen verlagen, is dus voorzichtigheid geboden. * Indien een aantasting van de gezichtswaarneming of andere effecten op de ogen geobserveerd worden, dient onmiddellijk het advies van een oftalmoloog te worden ingewonnen. * Gevallen van tendinitis/peesruptuur kunnen optreden onder quinolone behandeling, in het bijzonder bij bejaarde patiënten en bij patiënten die concomitant met corticosteroïden worden behandeld. Bij de eerste symptomen van pijn of ontsteking dient de behandeling met Avelox stopgezet te worden en dient de patiënt met het (de) getroffen lidmaat (ledematen) te rusten. * Zoals voor bepaalde andere quinolonen en macrolides, werden voor moxifloxacine gevallen van verlenging van het QTc interval genoteerd. Bij de analyse van de ECGs, opgenomen in het kader van het klinisch onderzoeksprogramma, bleek de graad van gemiddelde verlenging + SD van het QTc interval onder moxifloxacine klein te zijn (6 msec + 26 msec; 1,4% in vergelijking tot baseline). Er werden geen statistisch significante verschillen opgemerkt tussen moxifloxacine en de controlegroepen met inbegrip van placebo, voor wat betreft de incidentie van potentieel relevante QTc verlengingen. Vermits er slechts beperkte informatie voorhanden is aangaande patiënten die mogelijks voorbestemd zijn voor ontwikkeling van hartaritmieën met QTc verlenging dient moxifloxacine met voorzichtigheid te worden toegediend in geval van gebruik van concomitante medicaties, die kunnen leiden tot een daling van de kalium- en magnesium- bloedspiegels. Indien tekenen van cardiale aritmieën tijdens de Avelox therapie optreden, dient deze behandeling te worden afgebroken en een controle- ECG uitgevoerd. * Leverfunctietesten/onderzoeken dienen te worden uitgevoerd indien tekenen van leverdysfunctie optreden. * Pseudomembraneuze colitis werd gemeld bij gebruik van breed-spectrum antibiotica; het is daarom belangrijk deze diagnose in overweging te nemen bij patiënten die ernstige diarree vertonen tijdens of na het gebruik van Avelox. In dit type situatie is de toediening van antiperistaltische preparaten tegenaangewezen. * Patiënten met een familiale voorgeschiedenis van glucose-6-fosfaatdehydrogenase-tekort of met een eigenlijk glucose-6-fosfaatdehydrogenasetekort zijn vatbaar voor hemolytische reacties onder quinolonenbehandeling. Daarom dient Avelox bij deze patiënten met voorzichtigheid te worden gebruikt. * Het is bekend dat quinolonen fotosensibiliteitsreacties kunnen veroorzaken bij bepaalde patiënten. Nochtans hebben studies aangetoond dat moxifloxacine geen substantieel potentieel tot 8 Blikvanger Oktober 2002

9 fotosensibiliteitsinductie vertoont. Niettemin is het aan te bevelen de patiënten behandeld met moxifloxacine af te raden zich aan UV stralen bloot te stellen of langdurig te zonnebaden tijdens de behandeling. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Interacties met andere geneesmiddelen Een interval van ongeveer 6 uur dient de inname van geneesmiddelen die bivalente of trivalente kationen bevatten (vb. antacida met magnesium of aluminium, didanosine, sucralfaat en agentia met ijzer of zink) en de toediening van Avelox te scheiden. Na herhaalde toediening bij gezonde vrijwilligers leidde moxifloxacine tot een toename van ongeveer 30% van de piekplasmaspiegels (Cmax) van digoxine, zonder beïnvloeding van de AUC of de dal plasmaspiegels. In studies bij diabetici (vrijwilligers) resulteerde de concomitante toediening van Avelox en glibenclamide in een daling met ongeveer 21% van de piekplasmaspiegels van glibenclamide. Concomitant gebruik van geneesmiddelen die bradycardie of hypokaliëmie kunnen uitlokken of van geneesmiddelen die het QT-interval verlengen (neuroleptica, bepaalde anti-infectieuze middelen (bepaalde anti-malaria middelen, antimycotica van de groep van de azolen, macroliden), bepaalde antihistaminica (terfenadine, astemizole), cisapride), dient goed overwogen te worden (zie rubriek Bijzondere Voorzorgen). Klasse IA en klasse III anti-aritmica zijn gecontraindiceerd (zie rubriek Contra-indicaties). Er traden geen wisselwerkingen op na concomitante toediening van moxifloxacine en : warfarine, ranitidine, probenecid, orale contraceptiva of theofylline. IN VITRO onderzoek met humane P-450 enzymes ondersteunt deze gegevens. Gezien deze resultaten lijkt een metabolische interactie gemedieerd door P-450 enzymes onwaarschijnlijk. Merk op : de theofylline interactiestudie werd uitgevoerd met een moxifloxacine posologie van 2 x 200 mg. Interacties met voeding Moxifloxacine vertoont geen klinisch relevante wisselwerking met voedingsmiddelen, met inbegrip van zuivelproducten. Besturen van voertuigen en bedienen van machines Ten gevolge van reacties ter hoogte van het centraal zenuwstelsel (vb. vertigo) kunnen fluoroquinolonen de rijvaardigheid van een patiënt of zijn vermogen om machines te gebruiken aantasten. Het is dus best de patiënten aan te raden opmerkzaam te zijn hoe zij op moxifloxacine reageren vooraleer zij een wagen gaan besturen of machines gaan bedienen. Zwangerschap De gebruiksveiligheid van moxifloxacine tijdens de zwangerschap bij de mens werd niet onderzocht. Voortplantingsstudies uitgevoerd bij ratten en apen hebben geen aanwijzingen gegeven voor teratogeniciteit of aantasting van de vruchtbaarheid. Niettemin, zoals voor andere quinolonen, werd voor moxifloxacine aangetoond dat de substantie lesies van het kraakbeen ter hoogte van gewichtdragende gewrichten veroorzaakt bij onvolgroeide dieren. Lactatie Gegevens uit dierexperimenteel onderzoek tonen aan dat moxifloxacine overgaat in de moedermelk. Om deze reden is het gebruik van moxifloxacine tijdens de zwangerschap en de lactatie gecontra-indiceerd. Vorm, toedieningswijze, verpakking met bijhorend artikelnummer ESCAPO * tabletten * inwendig gebruik; oraal * 5 tabletten : artikelnr tabletten : artikelnr Registratiehouder Bayer nv Blikvanger Oktober

10 Algemene commentaar ### SITUERING VAN MOXIFLOXACINE BINNEN DE KLASSE VAN DE FLUOROCHINOLONEN Moxifloxacine (Avelox, Proflox ) is een antibacterieel middel dat tot de fluorochinolonen behoort. De geschiedenis van deze klasse van geneesmiddelen startte in 1962 met de ontdekking van nalidixinezuur, een "niet-gefluoreerd" chinolone (1). Dit antibioticum, dat ondertussen niet meer beschikbaar is op de Belgische markt, leidde in het einde van de jaren '70 tot de synthese van het eerste fluorochinolone "norfloxacine" (Norflophar,Norfloxacin, Zoroxin ). Dit antibioticum vindt enkel toepassing in de behandeling van intestinale- en urineweginfecties (2). Verdere modificaties van de chemische structuur van norfloxacine lagen aan de basis van een reeks fluorochinolonen die in aanmerking komen voor de behandeling van systemische infecties (1). Hiertoe behoren ciprofloxacine (Ciproxine, Ciprofloxacine ), ofloxacine (Tarivid, Trafloxal ) en pefloxacine (Peflacine ). Deze fluorochinolonen zijn vooral actief tegen gram-negatieve bacteriën, maar missen een uitgesproken activiteit tegen grampositieve bacteriën (1). De farmaceutische industrie slaagde er echter in een hele reeks nieuwere fluorochinolonen te synthetiseren met een bredere antimicrobiële activiteit, een gunstiger farmacokinetisch profiel en een verminderde kans op het ontstaan van resistentie. Hiervan is levofloxacine (Tavanic ) het eerste voorbeeld op de Belgische markt (zie Blikvanger 108, november 2000). Nu is het de beurt aan moxifloxacine (Avelox, Proflox ) om zich te bewijzen. Gatifloxacine en gemifloxacine worden in de komende jaren op de Belgische markt verwacht. Een aantal andere van deze nieuwere fluorochinolonen zijn echter nooit of slechts zeer kortstondig op de Europese markt gebruikt omwille van onverwachte, ernstige neveneffecten (grepafloxacine - verlengd QT-interval ; sparfloxacine - fototoxiciteit ; trovafloxacine - hepatotoxiciteit ; clinafloxacine - hypoglycemie) (1). SPECTRUM VAN MOXIFLOXACINE De oudere fluorochinolonen (ciprofloxacine, ofloxacine, pefloxacine) hebben een goede activiteit tegen aërobe en facultatieve gram-negatieven. De nieuwere fluorochinolonen behouden een vergelijkbare activiteit tegen gram-negatieve bacteriën en bezitten een duidelijk verbeterde activiteit tegen gram-positieve bacteriën (1). Moxifloxacine is bovendien actief tegen anaëroben (3). Levofloxacine heeft een mindere activiteit tegen pneumococcen en anaëroben ten opzichte van de andere, nieuwere fluorochinolonen (3). Enkel de activiteit tegen Pseudomonas aeruginosa is voor de nieuwere fluorochinolonen slechter dan voor ciprofloxacine (3). Moxifloxacine kan dus bestempeld worden als een breed-spectrum antibioticum. Dit heeft het voordeel dat monotherapie mogelijk wordt in plaats van een combinatie van meerdere antibiotica. Anderzijds dienen de nodige reserves te worden ingebouwd voor het gebruik van dit geneesmiddel, om op die manier resistentie-ontwikkeling tegen te gaan (3). KLINISCHE STUDIES Moxifloxacine is, na levofloxacine (Tavanic ), het tweede nieuwe fluorochinolone dat op de Belgische markt komt voor de behandeling van respiratoire aandoeningen veroorzaakt door bacteriële infecties (4). De activiteit van moxifloxacine werd in een groot aantal klinische studies geëvalueerd. In deze klinische studies werd moxifloxacine nooit vergeleken met een ander fluorochinolone maar steeds met een antibioticum van een andere klasse. Hieronder volgt een overzicht van de klinische studies in verband met moxifloxacine. 10 Blikvanger Oktober 2002

11 Voor de behandeling van acute sinusitis zijn 5 studies beschreven. In 4 van deze studies betrof het een dubbel-blind onderzoek waarbij telkens ongeveer een 500-tal patiënten waren betrokken. In deze studies werd een therapie van 400 mg moxifloxacine per dag gedurende 7 tot 10 dagen, vergeleken met een therapie van 500mg/dag cefuroxim axetil (Zinnat ) gedurende 10 dagen. In een vijfde studie waren 475 patiënten betrokken maar het opzet van de studie was niet dubbel-blind. Hier werden de patiënten gedurende 10 dagen behandeld met 400 mg/dag moxifloxacine of 2 maal daags met 825 mg amoxicilline en 125 mg clavulaanzuur. Uit deze 5 studies kon besloten worden dat een behandeling van moxifloxacine gedurende 10 dagen niet significant verschillend was van een therapie met een cefalosporine of een β-lactam antibioticum. Een 7-daagse therapie met moxifloxacine bleek klinisch minder effectief te zijn ten opzichte van de vergelijkende antibiotica (4). Voor de behandeling van "community acquired pneumonie" (CAP) zijn 3 studies beschreven (4) : studie 1 : studie 2 : studie 3 : # patiënten : 411 therapie 1 : 400 mg moxifloxacine - 10 dagen therapie 2 : 3 g amoxicilline - 10 dagen # patiënten : 474 therapie 1 : 400 mg moxifloxacine - 10 dagen therapie 2 : 1 g clarithromycine - 10 dagen # patiënten : 678 therapie 1 : 200/400 mg moxifloxacine - 10 dagen therapie 2 : 1 g clarithromycine - 10 dagen In geen van deze drie klinische studies kon een superieur effect voor moxifloxacine waargenomen worden ten opzichte van de therapie met een β-lactam antibioticum of een macrolide. Bovendien was de dosis van 400 mg per dag niet effectiever dan een dosis van 200 mg moxifloxacine per dag (4). Voor de behandeling van acute exacerbaties van chronische bronchitis zijn 5 studies beschreven (4) : studie 1 : # patiënten : 750 therapie 1 : 400 mg moxifloxacine - 5 dagen therapie 2 : 1 g clarithromycine - 7 dagen studie 2 : # patiënten : 936 therapie 1 : 400 mg moxifloxacine - 5/10 dagen therapie 2 : 1 g clarythromycine - 10 dagen Blikvanger Oktober

12 studie 3 : studie 4 : studie 5 : # patiënten : 567 therapie 1 : 400 mg moxifloxacine - 5 dagen therapie 2 : 500 mg azithromycine - 1 dag 250 mg azithromycine - 4 dagen # patiënten : 682 therapie 1 : 200/400 mg moxifloxacine - 5 dagen therapie 2 : 1 g cefuroxim axetil - 10 dagen opzet : niet dubbel-blind # patiënten : 577 therapie 1 : 400 mg moxifloxacine - 5 dagen therapie 2 : 500 mg amoxicilline en 125 mg clavulaanzuur - 3 maal daags gedurende 10 dagen Uit deze studies kon besloten worden dat equivalente klinische en bacteriologische resultaten werden bekomen voor moxifloxacine en de vergelijkende antibiotica. Het was niet aantoonbaar dat een dosis van 400 mg moxifloxacine superieur was ten opzichte van 200 mg (4). Voor de behandeling van hogere luchtweginfecties heeft het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) een aantal standaarden ontwikkeld (5). Voor de behandeling van keelinfecties wordt een smal-spectrum penicilline zoals feneticilline of fenoxymethylpenicilline aanbevolen (6). Amoxicilline is de eerste keuze voor de behandeling van oorontstekingen (6). Voor de antibacteriële therapie van sinusitis worden amoxicilline, doxycycline en cotrimoxazol voorgeschreven (6). Ondanks de veelheid van studies die beschreven zijn in verband met moxifloxacine, kon men voor de verschillende indicaties geen superieure effecten aantonen van dit antibioticum ten opzichte van de standaardtherapie of ten opzichte van een behandeling met een cefalosporine of een macrolide. Men dient dus met de nodige voorzichtigheid om te springen voor het gebruik van dit breed-spectrum antibioticum voor de behandeling van respiratoire aandoeningen waarvoor voorlopig nog een adequate therapie voorhanden is. Moxifloxacine kan wel aanzien worden als een antibioticum dat klaarligt voor de behandeling van respiratoire aandoeningen ten gevolge van micro-organismen resistent aan de standaardtherapie. (1) "Actualisatie van infectieziekten", postuniversitaire cursus voor apothekers, ingericht door Farmaleuven en de Faculteit Farmaceutische Wetenschappen K.U.Leuven, in samenwerking met de beroepsverenigingen A.V.L.O., A.B.O. en K.A.V.T.O., (2) "Informatorium Medicamentorum", KNMP, 2002, blz (3) "Pharmaceutisch Weekblad", september 1999, blz (4) "La Revue Prescrire", september 2002, blz (5) "Pharmaceutisch Weekblad", juni 2001, blz (6) Website van het "Nederlands Huisartsen Genootschap", index.asp?s=1487, geraadpleegd op 24 oktober Redacteur : AJ 12 Blikvanger Oktober 2002