2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Transcriptie

1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Vancomycine Sandoz 500 mg poeder voor oplossing voor infusie Vancomycine Sandoz 1000 mg poeder voor oplossing voor infusie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Vancomycine Sandoz 500 mg poeder voor oplossing voor infusie Elke flacon bevat 500 mg vancomycine(hydrochloride), gelijkwaardig aan IE. Vancomycine Sandoz 1000 mg poeder voor oplossing voor infusie Elke flacon bevat 1000 mg vancomycine(hydrochloride), gelijkwaardig aan IE. 3. FARMACEUTISCHE VORM Poeder voor oplossing voor infusie. Wit of gebroken wit poeder. Na reconstitutie wordt een oplossing verkregen met een ph van ongeveer KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Een vancomycine-oplossing, intraveneus gebruikt, is geïndiceerd voor de behandeling van ernstige, potentieel levensgevaarlijke infecties door gevoelige grampositieve micro-organismen die niet kunnen worden behandeld met of niet hebben gereageerd op andere doeltreffende, minder toxische antibacteriële geneesmiddelen, zoals penicillines en cefalosporines. Vancomycine mag alleen worden gebruikt in gevallen waarin er een specifieke indicatie is, om de kans op het ontstaan van resistentie te minimaliseren. Vancomycine is nuttig bij de behandeling van de volgende ernstige infecties veroorzaakt door gevoelige micro-organismen (zie rubriek 5.1): - endocarditis, - botinfecties (osteomyelitis), - pneumonie, - infecties van de weke delen. Endocarditis veroorzaakt door enterococci, Streptococcus viridans of S. bovis moet worden behandeld met een combinatie van vancomycine en een aminoglycoside. Vancomycine kan gebruikt worden voor de perioperative profylaxe tegen bacteriële endocarditis, bij patiënten met een hoog risico op het ontwikkelen van bacteriële endocarditis wanneer zij ingrijpende chirurgische procedures ondergaan (b.v. hart- en vaaatoperaties, enz.) en geen geschikte bèta-lactam antibacteriële agent kunnen ontvangen. 1

2 Er dient rekening te worden gehouden met de officiële richtlijnen voor het juiste gebruik van antibacteriële geneesmiddelen. 4.2 Dosering en wijze van toediening Vancomycinepoeder voor oplossing voor infusie moet intraveneus worden toegediend. Elke dosis moet worden toegediend met een snelheid die niet hoger is dan 10 mg/min of in een periode van ten minste 60 minuten (wat het langste is). De dosis moet worden aangepast aan het gewicht, de leeftijd en nierfunctie van de patiënt. De volgende doseringsschema's worden aanbevolen: Patiënten met een normale nierfunctie Volwassenen en jongeren boven de 12 jaar: De aanbevolen dagelijks intraveneuze dosis is 2000 mg, in doses van 500 mg om de 6 uur of 1000 mg om de 12 uur. Voor bacteriële endocarditis is het algemeen aanvaarde schema 4 weken lang 1000 mg vancomycine intraveneus om de 12 uur alleen of in combinatie met andere antibiotica (gentamicine plus rifampine, gentamicine, streptomycine). Endocarditis door enterococcen wordt 6 weken lang behandeld met vancomycine in combinatie met een aminoglycoside overeenkomstig de landelijke aanbevelingen. Perioperatieve profylaxe tegen bacteriële endocarditis: volwassenen krijgen 1000 mg vancomycine intraveneus voor de operatie (voor de inleiding van de anesthesie) en afhankelijk van de duur en het type operatie kan postoperatief een dosis van 1000 mg intraveneus worden gegeven na 12 uur. Kinderen van één maand tot 12 jaar: De aanbevolen intraveneuze dosis is 10 mg/kg, om de 6 uur of 20 mg/kg om de 12 uur. Baby's en neonati: De aanbevolen startdosis is 15 mg/kg, gevolgd door 10 mg/kg om de 12 uur tijdens de eerste levensweek en daarna om de 8 uur tot de leeftijd van 1 maand. Het wordt aanbevolen om de serumconcentratie van vancomycine nauwlettend onder toezicht te houden (zie hieronder). Oudere patiënten: Een lagere onderhoudsdoses kan noodzakelijk zijn door de leeftijdgebonden afname van de nierfunctie. Obese patiënten: Een wijziging van de gebruikelijke dagelijkse dosis kan noodzakelijk zijn. Patiënten met leverinsufficiëntie Er is niet gebleken dat de dosis moet worden verlaagd bij patiënten met leverinsufficiëntie. Patiënten met een verstoorde nierfunctie De dosis moet worden aangepast bij patiënten met een verstoorde nierfunctie. Het volgende nomogram kan als richtlijn dienen. Het wordt aanbevolen om de serumconcentratie van vancomycine nauwlettend onder toezicht te houden (zie hieronder). 2

3 Tekst nomogram: Creatinineklaring (ml/s) Creatinineklaring (ml/min) Dagelijkse dosis vancomycine (mg) Doseringsnomogram voor volwassenen met een verstoorde nierfunctie Bij patiënten met licht of matig nierfalen mag de startdosis niet lager zijn dan 15 mg/kg. Bij patiënten met ernstig nierfalen is het beter om een onderhoudsdosis toe te dienen van 250 mg tot 1000 mg met een tussentijd van enkele dagen, dan om dagelijks een lagere dosis toe te dienen. Patiënten met anurie (met vrijwel geen nierfunctie) moeten een dosis krijgen van 15 mg/kg lichaamsgewicht tot de therapeutische serumconcentratie is bereikt. De onderhoudsdosis is 1,9 mg/kg lichaamsgewicht per 24 uur. Om de procedure te vergemakkelijken kunnen volwassen patiënten met een sterk verstoorde nierfunctie een onderhoudsdosering van mg krijgen met tussenpozen van verschillende dagen in plaats van elke dag een dosis. Dosering in geval van hemodialyse Voor patiënten zonder nierfunctie is de volgende dosering ook mogelijk, zelfs bij regelmatige hemodialyse: oplaaddosis 1000 mg, onderhoudsdosis 1000 mg om de 7-10 dagen. Als bij de hemodialyse membramen van polysulfon worden gebruikt (high flux dialyse) is de halfwaardetijd van vancomycine verlaagd. Er kan een extra onderhoudsdosis noodzakelijk zijn bij patiënten die regelmatig worden gedialyseerd. Controle van de vancomycineserumspiegel: De serumconcentratie van vancomycine moet worden bepaald op de tweede dag van de behandeling onmiddellijk voor de volgende dosis, en één uur na de infusie. De therapeutische bloedspiegel van vancomycine dient te liggen tussen 30 en 40 mg/l (maximum 50 mg/l) één uur na afloop van de infusie, de minimale spiegel (kort voor de volgende toediening) tussen 5 en 10 mg/l. 3

4 De concentratie dient normaliter twee tot drie keer per week te worden gecontroleerd. Wijze van toediening: Parenterale vancomycine mag uitsluitend worden toegediend als traag intraveneus infuus (niet meer dan 10 mg/min in een periode van ten minste 60 minuten) en voldoende verdund (ten minste 100 ml per 500 mg of ten minste 200 ml per mg). Voor patiënten die slechts beperkt vloeistof mogen krijgen is een oplossing van 500 mg/50 ml of 1000 mg/100 ml het beste. Met deze sterkere concentraties kan het risico op bijwerkingen door de infusie groter zijn. Voor informatie over de bereiding van de oplossing, zie rubriek 6.6. Behandelingsduur De duur van de behandeling hangt af van de ernst van de infectie en van de klinische en bacteriologische vooruitgang. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor vancomycine 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Waarschuwingen: Bij patiënten met acute anurie of cochlealetsel mag vancomycine uitsluitend worden gebruikt als dat absoluut noodzakelijk is en indien er geen andere veilige alternatieven zijn. In geval van ernstige acute overgevoeligheidsreacties (bijv. anafylaxie) moet de behandeling met vancomycine onmiddellijk worden stopgezet en dienen de gebruikelijke geschikte noodmaatregelen te worden getroffen (bijv. antihistaminica, corticosteroïden en zo nodig beademing). Snelle toediening van een bolus (d.w.z. binnen enkele minuten) kan gepaard gaan met ernstige hypotensie (met inbegrip van shock en in zeldzame gevallen hartstilstand), histamine-achtige reacties en maculopapuleuze of erythemateuze uitslag ( red man - of red neck -syndroom). Vancomycine moet langzaam worden geïnfuseerd in een verdunde oplossing (2,5 tot 5,0 g/l) met een snelheid van niet meer dan 10 mg/min, in een periode van niet minder dan 60 minuten om bijwerkingen gerelateerd aan een snelle infusie te voorkomen. Bij stopzetting van de infusie verdwijnen deze reacties doorgaans direct. Vanwege het risico op necrose mag vancomycine uitsluitend intraveneus worden toegediend. Het risico op veneuze irritatie wordt beperkt door vancomycine toe te dienen in de vorm van een verdunde oplossing en door van injectieplaats te wisselen. Toediening van vancomycine via een intraperitoneale injectie tijdens continue ambulante peritoneaaldialyse is in verband gebracht met een syndroom van chemische peritonitis. Nefrotoxiciteit: vancomycine moet met zorg worden toegediend aan patiënten met nierfalen, aangezien er een veel groter risico is op toxische effecten als de concentratie in het bloed lang hoog is. Bij de behandeling van deze patiënten en patiënten die gelijktijdig andere nefrotoxische geneesmiddelen krijgen (d.w.z.. aminoglycosiden), moet de nierfunctie regelmatig worden getest. Het is ook belangrijk om het juiste doseringsschema te volgen teneinde het risico op nefrotoxiciteit tot een minimum te beperken (zie rubriek 4.2) 4

5 Ototoxiciteit: Er is tijdelijke en permanente ototoxiciteit (zie rubriek 4.8) gemeld bij patiënten met een bestaande doofheid, die zeer hoge intraveneuze doses kregen of die gelijktijdig werden behandeld met andere ototoxische geneesmiddelen, zoals aminoglycosiden. De doofheid kan worden voorafgegaan door tinnitus. Uit de ervaring met andere antibiotica valt af te leiden dat de doofheid kan verergeren ook als de behandeling is stopgezet. Om het risico op ototoxiciteit te beperken moet de bloedspiegel periodiek worden gecontroleerd. Ook wordt aanbevolen om het gehoor periodiek te controleren. Voorzorgsmaatregelen: Vancomycine is sterk irriterend voor het weefsel en veroorzaakt necrose op de injectieplaats als het intramusculair wordt geïnjecteerd. Bij veel patiënten die vancomycine krijgen, treden pijn en tromboflebitis op, die in sommige gevallen ernstig kunnen zijn. De frequentie en de ernst van tromboflebitis kunnen worden beperkt door het geneesmiddel langzaam toe te dienen in een verdunning (zie rubriek 6.6) en door steeds een andere infusieplaats te kiezen. De frequentie van infusiegerelateerde reacties (hypotensie, warmteopwellingen, erytheem, urticaria en pruritus) stijgt als er gelijktijdig anesthetica worden toegediend. Dit kan worden tegengegaan door vancomycine toe te dienen in een infusie van 60 minuten, voor de inleiding van de narcose. Vancomycine moet met zorg worden gebruikt bij patiënten met allergische reacties op teicoplanine, omdat de mogelijkheid van kruisovergevoeligheid bestaat. Vancomycine kan een myocarddepressie opgewekt door anesthetica versterken. Tijdens de anesthesie moet de dosis goed worden verdund en langzaam worden toegediend, terwijl de hartfunctie onder strenge controle blijft. Met het oog op houdingsaanpassingen mag de patiënt pas in een andere positie worden gelegd als de infusie is voltooid. Bij patiënten die vancomycine gedurende een langere periode krijgen of gelijktijdig met andere medicijnen die neutropenie of agranulocytose kunnen veroorzaken, moet regelmatig een leukocytentelling worden uitgevoerd. Bij alle patiënten die vancomycine krijgen moeten het bloedbeeld, de urine, lever- en nierfunctie regelmatig worden gecontroleerd. Langdurig gebruik van vancomycine kan leiden tot superinfecties met resistente micro-organismen. Daarom moeten deze patiënten regelmatig worden gecontroleerd. Als er tijdens de behandeling een superinfectie optreedt, moeten de juiste maatregelen worden getroffen. Bij vrijwel alle antibacteriële geneesmiddelen, met inbegrip van vancomycine, is pseudomembraneuze colitis gemeld, die kan variëren van licht tot levensbedreigend. Het is daarom belangrijk hier rekening mee te houden bij de diagnose van patiënten met diarree na toediening van vancomycine. Antiperistaltica zijn gecontra-indiceerd. Regelmatige controle van de bloedspiegels van vancomycine is geïndiceerd bij gebruik op langere termijn, vooral bij patiënten met nierinsufficiëntie of gehoorstoornissen en bij gelijktijdige toediening van respectievelijk nefrotoxische of ototoxische stoffen. De dosis moet worden getitreerd op basis van de serumconcentratie. Er moeten regelmatig controles van de bloedspiegel en nierfunctie worden uitgevoerd. Er wordt aanbevolen de concentratie 2 tot 3 keer per week te bepalen. Met name ouderen zijn gevoelig voor gehoorschade. Bij patiënten boven de 60 moet daarom regelmatig het gehoor worden getest. Toediening van andere neurotoxische stoffen gelijk met of na vancomycine moet worden vermeden. Vancomycine moet met grote zorg worden gebruikt bij premature baby's en kinderen, omdat hun nieren nog niet volgroeid zijn en de mogelijkheid bestaat dat de serumconcentratie van vancomycine 5

6 toeneemt. De bloedspiegel van vancomycine moet daarom zorgvuldig onder controle blijven. Gelijktijdig gebruik van vancomycine en anesthetica bij kinderen is in verband gebracht met erytheem en anafylactoïde reacties. Als vancomycine moet worden toegediend voor chirurgische profylaxe, verdient het aanbeveling om de anesthetica toe te dienen nadat de infusie van vancomycine is voltooid. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Andere mogelijk nefrotoxische of ototoxische medicijnen: Toediening van vancomycine gelijk met of na toediening van andere potentieel neurotoxische en/of nefrotoxische werkzame stoffen, met name gentamicine, amfotericine B, streptomycine, neomycine, kanamycine, amikacine, tobramycine, viomycine, bacitracine, polymyxine B, colistine en cisplatine, kan de nefrotoxiciteit en/of ototoxiciteit van vancomycine potentiëren. In deze gevallen moet de patiënt onder streng medisch toezicht staan. Vanwege de synergetische actie (bijv. met gentamicine) in deze gevallen moet de maximumdosis van vancomycine beperkt blijven tot 500 mg om de 8 uur. Anesthetica Gelijktijdige toediening van vancomycine en anesthetica is in verband gebracht met erytheem, histamine-achtige flushing en anafylactoïde reacties. Dit kan worden tegengegaan door vancomycine toe te dienen in een infusie van 60 minuten, voor de inleiding van de narcose. Spierontspanners Als vancomycine tijdens of direct na de operatie wordt toegediend, kan het effect (neuromusculaire blokkade) van spierontspanners (zoals succinylcholine) sterker en langduriger worden bij gelijktijdig gebruik. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: Er is onvoldoende ervaring inzake de veiligheid van vancomycine tijdens de zwangerschap bij mensen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren naar de reproductietoxiciteit zijn geen effecten gebleken op de ontwikkeling van het embryo, op de foetus of de dracht (zie rubriek 5.3). Vancomycine passeert echter wel de placenta en een mogelijk risico op embryonale en neonatale ototoxiciteit en nefrotoxiciteit kan niet worden uitgesloten. Daarom mag vancomycine uitsluitend worden gegeven tijdens de zwangerschap als dat duidelijk noodzakelijk is en na een zorgvuldige afweging van de risico's en voordelen. Borstvoeding: Vancomycine gaat over in de moedermelk en dient daarom uitsluitend te worden gebruikt tijdens de periode van borstvoeding als de andere antibiotica niet doeltreffend zijn gebleken. Vancomycine moet met zorg worden gegeven aan moeders die borstvoeding geven vanwege de mogelijke bijwerkingen bij het kind (verstoring van de darmflora met diarree, kolonisatie met gistachtige schimmels en mogelijk sensibilisering). Als dit geneesmiddel van belang is voor de zogende moeder, moet worden overwogen de borstvoeding stop te zetten. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen machines te bedienen. Vancomycine heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het vermogen machines te bedienen. 6

7 4.8 Bijwerkingen Binnen elk frequentiegroep worden de bijwerkingen in volgorde van ernst, met de ernstigste eerst, vermeld. De bijwerkingen die hieronder worden opgesomd zijn gerangschikt overeenkomstig de MedDRAconventie en systeem/orgaanklassedatabase: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100 tot < 1/10); soms ( 1/1000 tot < 1/100); zelden ( 1/10000 tot < 1/1000); zeer zelden (< 1/10000) niet bekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens). De meest voorkomende bijwerkingen zijn flebitis en pseudoallergische reacties in verband met een te snelle intraveneuze toediening van vancomycine. Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zelden ( 1/10000 tot 1/1000): trombocytopenie, neutropenie, agranulocytose, eosinofilie. Immuunsysteemaandoeningen Zelden ( 1/10000 tot 1/1000): anafylactische reacties, overgevoeligheidsreacties. Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms ( 1/1000 tot 1/100): tijdelijk of blijvend gehoorverlies. Zelden ( 1/10000 tot 1/1000): tinnitus, duizeligheid. Hartaandoeningen Zeer zelden ( 1/10000): hartstilstand. Bloedvataandoeningen Vaak (> 1/100 tot 1/10): daling van de bloeddruk, tromboflebitis. Zelden ( 1/10000 tot 1/1000): vasculitis. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum aandoeningen Vaak (> 1/100 tot 1/10): dyspnoe, stridor. Maag-darmstelselaandoeningen Zelden ( 1/10000 tot 1/1000): misselijkheid. Zeer zelden ( 1/10000): pseudomembraneuze enterocolitis. Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak (> 1/100 tot 1/10): exantheem en slijmvliesontsteking, pruritus, urticaria. Zeer zelden ( 1/10000): exfoliatieve dermatitis, stevens-johnsonsyndroom, syndroom van Lyell, bulleuze dermatitis opgewekt door IgA. Nier- en urinewegaandoeningen Vaak (> 1/100 tot 1/10): nierinsufficiëntie die in eerste instantie blijkt uit een verhoogde serumcreatininespiegel of serumureumspiegel. Zelden ( 1/10000 tot 1/1000): Interstitiële nefritis, acuut nierfalen. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak (> 1/100 tot 1/10): roodheid op het bovenlichaam en gezicht, pijn en kramp in de borst- en rugspieren. Zelden ( 1/10000 tot 1/1000): geneesmiddelenkoorts, koude rillingen. 7

8 Tijdens of kort na een snelle infusie kunnen er anafylactische reacties optreden. De reacties nemen af als de toediening wordt onderbroken, gewoonlijk tussen 20 minuten en 2 uur na stopzetting van de toediening. Ototoxiciteit is hoofdzakelijk gemeld bij patiënten die hoge doses kregen, of gelijktijdig werden behandeld met andere ototoxische geneesmiddelen, of die een bestaande beperking van de nierfunctie of het gehoor hadden. 4.9 Overdosering Toxiciteit door een overdosis is gemeld. 500 mg intraveneus aan een kind van 2 jaar heeft geleid tot een fatale intoxicatie. Toediening van in totaal 56 g tijdens 10 dagen aan een volwassene leidde tot nierinsufficiëntie. In bepaalde omstandigheden met een hoog risico (bijv. in geval van ernstige nierinsufficiëntie) kunnen een hoge serumconcentratie en oto- en nefrotoxische effecten optreden. Maatregelen in geval van overdosis Er is geen specifiek antidotum bekend. Een symptomatische behandeling met behoud van de nierfunctie is vereist. Vancomycine wordt nauwelijks verwijderd uit het bloed door hemodialyse of peritoneaaldialyse. Er is gebruik gemaakt van hemofiltratie of hemoperfusie met polysulfonharsen om de serumconcentratie van vancomycine te verlagen. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Algemene eigenschappen ATC-classificatie Farmacotherapeutische categorie: glycopeptide antibiotica, ATC-code: J01XA01. Werking Vancomycine is een glycopeptide antibioticum. Vancomycine heeft een bactericide effect op de woekerende kiemen door de biosynthese van de celwand te remmen. Daarnaast verstoort het de permeabiliteit van de bacteriële celmembraan en de RNA-synthese. Resistentiemechanisme(n) Een verworven resistentie tegen glycopeptiden is gebaseerd op verwerving van verscheidene van genomen. Van genen zijn zelden aangetroffen in Staphylococcus aureus, waar veranderingen in de structuur van de celwand leiden tot een 'tussenliggende' gevoeligheid, die meestal heterogeen is. Er is geen kruisresistentie tussen vancomycine en andere antibiotica, maar kruisresistentie met andere glycopeptide antibiotica, zoals teicoplanine, komt wel voor. Secundaire ontwikkeling van resistentie tijdens de behandeling komt zelden voor. In sommige landen wordt er steeds meer resistentie waargenomen, vooral van enterococci; met name de multiresistente stammen van Enterococcus faecium zijn alarmerend. Synergisme De combinatie van vancomycine met een aminoglycoside antibioticum heeft een synergetisch effect tegen veel stammen van Staphylococcus aureus, D-streptococci die geen enterococci zijn, en 8

9 enterococci van de Viridansgroep. De combinatie van vancomycine met een cefalosporine heeft een synergetisch effect tegen bepaalde stammen Staphylococcus epidermidis die resistent zijn voor oxacilline, en de combinatie van vancomycine met rifampicine heeft een synergetisch effect tegen Staphylococcus epidermidis en een deels synergetisch effect tegen bepaalde stammen van Staphylococcus aureus. Aangezien vancomycine in combinatie met een cefalosporine ook een antagonistisch effect kan hebben tegen bepaalde stammen van Staphylococcus epidermidis en in combinatie met rifampicine tegen sommige stammen van Staphylococcus aureus is het nuttig om vooraf te testen op synergisme. Er dienen specimens te worden verkregen voor een bacteriële cultuur, om de veroorzakende organismen te isoleren en te identificeren en de gevoeligheid voor vancomycine te bepalen. Breekpunten De minimaal remmende concentratie (MRC), die door de European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) is bepaald voor Staphylococcus spp. en Streptococcus spp. is gevoelig 2 mg/l en resistent > 2 mg/l; voor Enterococcus spp. gevoelig 4 mg/l en resistent > 4 mg/l; en voor niet-speciesgerelateerde gevoelig 2 mg/l en resistent > 4 mg/l. Gevoeligheid De prevalentie van verworven resistentie kan van gebied tot gebied variëren en kan ook tijdsgebonden zijn voor bepaalde species. Het is wenselijk om plaatselijke informatie in te winnen over resistentie, vooral bij ernstige infecties. Zo nodig moet deskundig advies worden ingewonnen als de resistentie ter plaatse zodanig is dat het nut van het geneesmiddel voor ten minste bepaalde soorten infecties twijfelachtig is. Vancomycine heeft een klein werkingsgebied. Doorgaans gevoelige species Staphylococcus spp Streptococcus pneumoniae Streptococcus spp Corynebacterium spp Enterococcus spp Species waarbij verworven resistentie een probleem kan zijn Enterococcus faecium Inherent resistente organismen Gram-negatieve bacteriën, mycobacteriën, schimmels 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Distributie: na intraveneuze toediening wordt vancomycine naar vrijwel alle weefsels gedistribueerd en het diffundeert in de pleurale, pericardale, ascitische en synoviale vloeistof, evenals in de hartspier en de hartkleppen. Er worden vergelijkbare concentraties bereikt als in het bloedplasma. De gegevens over de concentratie van vancomycine in botweefsel (spongiosa, compacta) lopen sterk uiteen. Voor het schijnbare distributievolume in de evenwichtstoestand is 0,43 (tot 0,9) l/kg gemeld. In niet-ontstoken hersenvliezen passeert vancomycine de bloed-hersenbarrière slechts in geringe mate. Vancomycine bindt voor 30 tot 55% en zelfs meer aan plasma-eiwitten. Eliminatie: vancomycine wordt slechts in geringe mate gemetaboliseerd. Na parenterale toediening wordt het vrijwel volledig door glomerulaire filtratie via de nieren uitgescheiden 9

10 als microbiologisch werkzame stof (ongeveer 75-90% binnen 24 uur). De uitscheiding via de gal is minimaal (minder dan 5% van een dosis). Bij patiënten met een normale nierfunctie is halfwaardetijd in het serum is ongeveer 4-6 (5-11) uur, bij kinderen 2,2-3 uur. Bij een verstoorde nierfunctie kan de halfwaardetijd van vancomycine aanzienlijk langer zijn (tot 7,5 dag). Vanwege de ototoxiciteit van een behandeling met vancomycine is aanvullende controle van de plasmaconcentraties geïndiceerd in die gevallen. De gemiddelde plasmaconcentraties na intraveneuze infusie van mg vancomycine in een periode van 60 minuten was ongeveer 63 mg/l aan het einde van de infusie, ongeveer 23 mg/l na 2 uur en ongeveer 8 mg/l na 11 uur. De klaring van vancomycine uit het plasma correleert bijna volledig met de glomerulusfiltratiesnelheid. De totale systemische en nierklaring van vancomycine kan verlaagd zijn bij oudere patiënten. Uit onderzoeken bij patiënten zonder nieren valt af te leiden dat de metabole klaring zeer laag is. Er zijn tot op heden geen metabolieten van vancomycine geïdentificeerd bij de mens. Als vancomycine intraperitoneaal wordt toegediend tijdens een peritoneaaldialyse, bereikt ongeveer 60% de systemische circulatie binnen 6 uur. Na intraperitoneale toediening van 30 mg/kg lichaamsgewicht wordt een serumspiegel van ongeveer 10 mg/l bereikt. Bij oraal gebruik wordt sterk geladen vancomycine vrijwel niet geabsorbeerd. Het verschijnt na orale toediening in een werkzame vorm in de ontlasting en is daarom een geschikt chemotherapeuticum voor pseudomembraneuze colitis en colitis door stafylococcen. Vancomycine diffundeert goed door de placenta en wordt gedistribueerd in het bloed van de navelstreng. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie en toxiciteit bij herhaalde dosering. Uit beperkte gegevens over mutagene effecten blijken negatieve resultaten; er zijn geen langetermijnonderzoeken bij dieren over een carcinogeen potentiaal. In onderzoeken op het gebied van de teratogeniteit, waarin ratten en konijnen doses kregen die ongeveer overeenkomen met de dosis voor mensen op basis van het lichaamsoppervlak (mg/m 2 ), zijn geen rechtstreekse of onrechtstreekse teratogene effecten waargenomen. Er zijn geen dierexperimentele onderzoeken over het gebruik tijdens de perinatale/postnatale periode en over effecten op de vruchtbaarheid. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Geen 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid 10

11 Vancomycine-oplossingen hebben een lage ph-waarde. Dit kan leiden tot chemische of fysische instabiliteit bij menging met andere stoffen. Daarom moet elke parenterale oplossing voor gebruik visueel worden gecontroleerd op neerslag en verkleuring. Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen, behalve de middelen genoemd in rubriek 6.6. Combinatietherapie In geval van combinatietherapie van vancomycine met andere antibiotica/chemotherapeutica moeten de preparaten afzonderlijk worden toegediend. Een mengsel van oplossingen van vancomycine en bètalactamantibiotica is fysisch incompatibel gebleken. De kans op neerslag neemt toe bij sterkere concentraties van vancomycine. Het wordt aanbevolen om de infuuslijnen goed te spoelen tussen de toediening van deze antibiotica. Het wordt ook aanbevolen om de oplossingen van vancomycine te verdunnen tot 5 mg/ml of minder. 6.3 Houdbaarheid Poeder: 3 jaar Gereconstitueerde oplossing: De chemische en fysische stabiliteit van de bereide stof is aangetoond voor 24 uur bij 25 C en voor 96 uur bij 2-8 C. Verder verdunde oplossing: Een oplossing voor infusie die is verdund tot 5 mg/ml met een 5% glucoseoplossing of 0,9% natriumchlorideoplossing is 48 uur lang chemisch en fysisch stabiel in een koelkast (2 C - 8 C) of 24 uur lang bij 25 C. Een oplossing voor infusie die is verdund tot 5 mg/ml met een 5% glucoseoplossing + 0,9% natriumchlorideoplossing is 48 uur lang chemisch en fysisch stabiel in een koelkast (2 C - 8 C) of 24 uur lang bij 25 C. Uit microbiologische oogpunt moet het geneesmiddel direct worden gebruikt, tenzij de reconstitutie en verdunning heeft plaatsgevonden in gecontroleerde en gevalideerd aseptische omstandigheden. Als de oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden en -omstandigheden onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Poeder: Bewaren beneden 25 C. Voor de bewaarcondities van het gereconstitueerde en verdunde product, zie rubriek Aard en inhoud van de verpakking 11

12 Vancomycine Sandoz 500 mg poeder voor oplossing voor infusie: Kleurloze glazen injectieflacon, type I 15 ml, met een bromobutyl rubber stop en een aluminium/plastic flip-off dop. Vancomycine Sandoz 1000 mg poeder voor oplossing voor infusie: Kleurloze glazen injectieflacon, type I 25 ml, met een bromobutyl rubber stop en een aluminium/plastic flip-off dop. Verpakkingsgrootten: 1, 5, 10 en 100 flacons. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregel en voor het verwijderen en andere instructies Het product moet worden gereconstitueerd en het resulterende concentraat moet daarna worden verdund voor gebruik. Bereiding van de gereconstitueerde oplossing Los vancomycine 500 mg poeder voor oplossing voor infusie op in 10 ml steriel water voor injectie Los vancomycine 1000 mg poeder voor oplossing voor infusie op in 20 ml steriel water voor injectie. Eén ml gereconstitueerde oplossing bevat 50 mg vancomycine. Uiterlijk van de gereconstitueerde oplossing Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos tot licht geelbruin, zonder zichtbare deeltjes. Voor de bewaarcondities van het gereconstitueerde product, zie rubriek 6.3. Bereiding van de uiteindelijke verdunde oplossing voor infusie De gereconstitueerde oplossing met 50 mg/ml vancomycine moet verder worden verdund. Geschikte verdunningsmiddelen zijn: 5% glucoseoplossing of 0,9% natriumchlorideoplossing of 5% glucoseoplossing met 0,9% natriumchlorideoplossing. Intermitterende infusie: De gereconstitueerde oplossing met 500 mg vancomycine (50 mg/ml) moet verder worden verdund met ten minste 100 ml verdunningsmiddel (tot 5 mg/ml) De gereconstitueerde oplossing met 1000 mg vancomycine (50 mg/ml) moet verder worden verdund met ten minste 200 ml verdunningsmiddel (tot 5 mg/ml). De concentratie van vancomycine in oplossing voor infusie mag niet hoger zijn dan 5 mg/ml. De gewenste dosis moet langzaam intraveneus worden toegediend met een snelheid van niet meer dan 10 mg/minuut, in een periode van ten minste 60 minuten of zelfs langer. Continu infuus: Dit mag uitsluitend worden gebruikt indien een behandeling met intermitterende infusie niet mogelijk is. Verdun 1000 mg tot 2000 mg opgelost vancomycine op in voldoende van het hierboven genoemde geschikte verdunningsmiddel en dien toe in de vorm van een druppelinfuus, zodat de patiënt de voorgeschreven dagelijkse dosis krijgt in een periode van 24 uur. Uiterlijk van de verdunde oplossing Na verdunning is de oplossing helder en kleurloos zonder zichtbare deeltjes. Voor de bewaarcondities van het verdunde gereconstitueerde product, zie rubriek

13 Voor toediening moet de gereconstitueerde en verdunde oplossingen visueel worden geïnspecteerd op deeltjes en verkleuring. Uitsluitend een heldere en kleurloze oplossing zonder deeltjes mag worden gebruikt. Verwijdering De flacons zijn uitsluitend voor eenmalig gebruik. Ongebruikte geneesmiddelen moeten worden weggeworpen. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sandoz NV, Telecom Gardens, Medialaan 40, B-1800 Vilvoorde 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BE BE DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 01/02/ DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 12/