Targeted therapie: nieuwe ontwikkelingen. Prof. dr. Epie Boven, medisch oncoloog, VUmc, Amsterdam

Transcriptie

1 Targeted therapie: nieuwe ontwikkelingen Prof. dr. Epie Boven, medisch oncoloog, VUmc, Amsterdam

2 Hoe onderscheidt targeted therapie bij mammacarcinoom zich van de reeds bestaande behandelingen? Hormonale therapie is targeted therapie Chemotherapie is ontwikkeld door screening van middelen op antikankeractiviteit; werkingsmechanisme blijkt gericht op target Nieuwe behandelingen zijn gericht op tevoren gedefinieerde targets in kankercellen; ze hebben ook ongewenste bijwerkingen

3 Targeted therapie: nieuwe ontwikkelingen van belang voor mammacarcinoom in Hormonale therapie +.. Mitoseremmers HER2 Angiogenese PARP

4 LHRH analog Remming van de oestrogene invloed op hormoongevoelig mammacarcinoom Gonadotrophins (FSH + LH) Oestrogens Progesterone Ovarian ablation Premenopausal Ovary LHRH (hypothalamus) Pituitary gland Pre- /postmenopausal Adrenal glands Antioestrogen: tamoxifen Androgens Oestrogens Adrenocorticotrophic hormone (ACTH) Progesterone Peripheral conversion (aromatase enzyme) Aromatase inhibitors

5 ER en PR en respons op hormonale therapie bij patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom ER/PR status Objective Response ER+/PR+ 87/113 77% ER+/PR- 33/121 27% ER-/PR+ 6/13 46% ER-/PR- 12/111 11% In: Osborne CK et al. Breast 2005;14: hormonale therapie +. anti-egfr, mtor remmer, anti-igf1receptor, abiraterone,. hormonale therapie + HER2 remmer

6 Chemotherapie bij kanker Alkylerende middelen Antimetabolieten Antibiotica Mitose remmers Topo-isomerase remmers Anderen cyclofosfamide 5-fluorouracil bleomycine vincristine etoposide cisplatine busulfan methotrexaat dactinomycine vinblastine teniposide carboplatine ifosfamide gemcitabine mitomycine vinorelbine topotecan oxaliplatin melfalan fludarabine mitoxantrone paclitaxel irinotecan asparaginase thiothepa cytosine idarubicine docetaxel darcabazine chloorambucil adriamycine epirubicine Actieve middelen bij mammacarcinoom

7 Mitoseremmers Vinca-alkaloiden: interfereren met de vorming van de mitotische spoel Taxanen: remmen de depolymerisatie van microtubuli

8 Mitoseremmers: wat is nieuw? Nanoparticle-albumine gebonden paclitaxel Ixabepilone = semisynthetisch antimicrotubuli analoog van epothilone (FDA ja, EMA nee) Eribuline = anti-microtubuli analoog van halichondrine B

9 Phase III trial van nanoparticle-albumine gebonden paclitaxel (Abraxane ) 260 mg/m 2 zonder premedicatie (½ h) vs paclitaxel 175 mg/m 2 in Cremophor EL met premedicatie (3 h) TTP 23,0 vs 16,9 weken Graad 4 neutropenie 9% vs 22% Graad 3 sensorische neuropathie 10% vs 2% Gradishar et al. J Clin Oncol 2005;23:

10 Eribuline en werkingsmechanisme Eribulin 1 Eribulin inhibits microtubule growth Growing microtubule Tubulin polymerization 3 Eribulin causes nonproductive tubulin aggregates Spindle Pole Eribulin Shortening microtubule 2 Tubulin depolymerization Eribulin has no effect on microtubule shortening Eribulin Eribulin Eribulin Nonproductive tubulin aggregates Jordan MA, et al. Mol Cancer Ther. 2005;4: Jordan MA & Kamath K. Current Cancer Drug Targets. 2007; 7:

11 Overall survival (%) EMBRACE: Overall Survival (ITT Population) Primary Endpoint (updated 3 March 2010) TPC Median 10.6 months Eribulin Median 13.2 months Eribulin (n=508) 54.5% TPC (n=254) 1-year survival 42.8% HR* 0.81 (95% CI 0.68, 0.96) p value=0.01 Reduction of risk of death = 19% Time (months)

12 Microarray profielen en clustering in vijf intrinsieke subtypes: 49 ptn met lokaal gevorderd mammacarcinoom M0 In: Sørlie T, et al. PNAS 2001;98:

13 De ontwikkeling van epitheel van de mamma en de mogelijke relatie met de intrinsieke subtypes mammacarcinoom Perou C M The Oncologist 2011;16:61-70

14 Mammacarcinoom: immunohistochemie van de belangrijkste intrinsieke subtypes ER+ luminal A: ER++ and/or PgR+, HER2-, GATA3+, cytokeratin 8/18+ luminal B: ER+, HER2+, CK 8/18 ER- basal-like: ER-, PgR-, HER2-; cytokeratin 5/6+ or EGFR+ (associated with BRCA1/2) HER2+ Breast tissue-like

15 Disease-specific survival of 930 breast cancer pts with subtypes defined by ER, HER2, CK5/6 and EGFR immunohistochemistry Group E (luminal): ER+, HER2- Group B (basal-like): ER-, HER2-, EGFR+ and/or CK5/6+ Group H: HER2+ In: Nielsen TO, et al. Clin Cancer Res 2004;10:

16 Targeted therapie: nieuwe ontwikkelingen van belang voor mammacarcinoom in HER2

17 Trastuzumab Bindingsplaatsen van HER2 remmers Trastuzumab-DM1 Pertuzumab Lapatinib Neratinib

18 HER2 remmers in de kliniek Herceptin in combinatie met niet-anthracycline chemotherapie gemetastaseerd en adjuvant Lapatinib in combinatie met capecitabine gemetastaseerd HER2 remmers in onderzoek Herceptin ± pertuzumab gemetastaseerd en adjuvant Lapatinib Herceptin gemetastaseerd en adjuvant (ALTTO) Neratinib gemetastaseerd Trastuzumab-DM1 gemetastaseerd

19 Neoadjuvant Pertuzumab (P) and Trastuzumab (H): Antitumor and Safety Analysis of a Randomized Phase II Study ('NeoSphere') Gianni L, Pienkowski T, Im Y-H, Roman L, Tseng L-M, Liu M-C, Lluch-Hernandez A, Semiglazov V, Szado T, Ross G. Istituto Nazionale Tumori, Milan, IT 417 pts 4 cycles (after surgery all pts received H to 1 year and 3 cycles of FEC; in case of neoadjuvant HP they also received T before FEC) TH (docetaxel 75 mg/m2; H, 8 mg/kg loading dose and 6 mg/kg maintenance) (n=107) THP (P, 840 mg loading dose and 420 mg maintenance) (n=107) HP (n=107) TP (n=96) TH (n=107) THP (n=107) HP (n=107) TP (n=96) pcr 31 (29.0%) 49 (45.8%) (p=0.014) 19 (17.8%) 23 (24.0%) pcr LN-23 (21.5%) 42 (39.3%) 12 (11.2%)1 7 (17.7%) ccr+pr80% 88% 68% 71% One pt developed congestive heart failure with HP. Five more patients had asymptomatic decreased LVEF with TH (1), THP (3) and TP (1) that resolved at the subsequent assessment.

20 First Results of the NeoALTTO Trial (BIG / EGF ): A Phase III, Randomized, Open Label, Neoadjuvant Study of Lapatinib, Trastuzumab, and Their Combination Plus Paclitaxel in Women with HER2- Positive Primary Breast Cancer Baselga J, Bradbury I, Eidtmann H, Di Cosimo S, Aura C, De Azambuja E, Gomez H, Dinh P, Fauria K, Van Dooren V, Paoletti P, Goldhirsch A, Chang T-W, Lang I, Untch M, Gelber RD, Piccart-Gebhart M, on Behalf of the NeoALTTO Study Team 455 patients Lapatinib 1500 mg/d (154 pts) for 6 weeks followed by the same targeted therapy plus weekly paclitaxel 80 mg/m² for a further 12 weeks: pcr = 24.7% Trastuzumab 4 mg/kg IV loading dose followed by 2 mg/kg IV weekly (149 pts) for 6 weeks followed by the same targeted therapy plus weekly paclitaxel 80 mg/m² for a further 12 weeks: pcr = 29.5% Lapatinib 1000 mg/d with trastuzumab (152 pts) for 6 weeks followed by the same targeted therapy plus weekly paclitaxel 80 mg/m² for a further 12 weeks: pcr = 51.3%

21 Neratinib 240 mg/dag p.o.: respons 24% als eerder T en 56% bij T naief In: Burstein HJ et al. J Clin Oncol 2010;28:

22 Trastuzumab-DM1 3,6 mg/kg i.v. elke 3 weken na eerder T: respons 33,8% als HER2+ en 2,6% als HER2- In: Burris HA et al. J Clin Oncol 2011;29:

23 Resistentiemechanismen tegen trastuzumab Expressie van truncated vorm van HER2, p95-her2 Verlies aan PTEN Mutatie van PIK3CA kinase

24 Targeted therapie: nieuwe ontwikkelingen van belang voor mammacarcinoom in Angiogenese Kenmerken van de tumor en omgeving stimuleren VEGF expressie EGF Hypoxia PDGF IGF-1 IL-8 bfgf COX-2 Nitric oxide Oncogenes VEGF release Binding and activation of VEGF receptor Increased expression (MMP, tpa, upa, upar, enos, etc.) Survival P P Proliferation P P ANGIOGENESIS Migration Permeability IGF = insulin-like growth factor; PDGF = platelet-derived growth factor IGF = insulin-like growth factor; PDGF = platelet-derived growth factor

25 Mogelijkheden om VEGF te remmen Extracellular environment Anti-VEGF antibodies (eg bevacizumab) anti-vegfr antibodies (eg IMC-IC11) VEGF-A VEGF-C VEGF-D Intracellular environment VEGFR-2 P P P Tyrosine kinase inhibitors (eg sunitinib or sorafenib) Endothelial cell

26 Fase III studie van Avastin in eerste-lijn LR of MBC (E2100): verdubbeling van progressie- vrije overleving Progressie-vrije schatting Paclitaxel + Avastin (n=368) Paclitaxel alleen (n=354) HR=0.480; p< Mediane progressie-vrije overleving (maanden) Avastin Summary of Product Characteristics (SmPC)

27 Stand van zaken angiogeneseremmers van belang voor mammacarcinoom in Bevacizumab plus paclitaxel is geregistreerd voor eerstelijns behandeling gemetastaseerd (HER2- negatief) mammacarcinoom Sunitinib alléén of in combinatie met andere middelen heeft geen plaats bij mammacarcinoom Sorafenib alléén heeft geen plaats bij mammacarcinoom; combinaties worden nog onderzocht

28 Targeted therapie: nieuwe ontwikkelingen van belang voor mammacarcinoom in PARP

29 Poly(ADP-ribose)polymerase = PARP remming: werkingsmechanisme 1. Platinum chemotherapy Inflicts DNA damage via adducts and DNA crosslinking PARP1 2. PARP1 upregulations Base-excision repair of DNA damage PARP1 PARP1 PARP inhibitor 3. Inhibition of PARP1 Disables DNA base-excision repair 4. Replication fork collapse Double-strand DNA break BRCA-1 BRCA-2 Cell Survival Cell Death O Shaughnessy J, et al. ASCO Abstract 3. Reproduced with permission.

30 Fase II trial van gemcitabine + carboplatin iniparib bij triple-negatief gemetastaseerd mammacarcinoom Perou C M The Oncologist 2011;16:61-70

31 Proof-of-concept trial van olaparib bij BRCA1/2 gemetastaseerd mammacarcinoom In: Tutt A et al. Lancet Oncol 2010;376:

32 Klinisch onderzoek naar nieuwe medicamenten bij mammacarcinoom in Nederland: wij doen het steeds beter Participatie in internationale studies, met name bij weinig voorkomende subtypes Verwijzing van patiënten voor studies, wanneer slechts enkele centra kunnen deelnemen Ontwikkeling van investigator-initiated studies

33

34 Medicamenten in ontwikkeling voor HER2-positief mammacarcinoom

35 T-DM1 and Pertuzumab: Binding to HER2 Pertuzumab-HER2 Complex Trastuzumab/T-DM1-HER2 Complex Pertuzumab I III II I III II Dimerization domain Trastuzumab/T-DM1 IV IV Diéras V, et al. SABCS Abstract P

36 T-DM1 and Pertuzumab: Mechanism of Action Pertuzumab HER3 HER2 Dimer T-DM1 HER2 DM1 Lysosome Nucleus Diéras V, et al. SABCS Abstract P