Nephrology. up-date. augustus from science to clinical practice

Transcriptie

1 10 augustus 2014 in dit nummer Nephrology up-date from science to clinical practice Review: Niet-cardiovasculaire mortaliteit bij CKD: een epidemiologisch perspectief Dr. D.J. de Jager, epidemioloog LUMC, Albinusdreef 2, 2333 ZA Leiden Prof. Dr. F.W. Dekker, epidemioloog LUMC, Albinusdreef 2, 2333 ZA Leiden Dr. M.G. Vervloet, internist-nefroloog VUMC, De Boelenlaan 1117, 1081 HV Amsterdam Editor Contributor Dr. Y. W. J. Sijpkens, internist-nefroloog Bronovo ziekenhuis, Bronovolaan 5, 2597 AX Den Haag Daniël Dresden

2 Nephrology up-date 2 Inleiding Chronische nierziekte (CKD) vormt een veelvoorkomend gezondheidsprobleem met een prevalentie bij volwassenen in Azië, Australië, Europa en de Verenigde Staten (VS) van 10-16%. 1-4 CKD gaat gepaard met een verhoogde morbiditeit, zoals hypertensie en dyslipidemie, en verhoogde mortaliteit. 5-8 De verhoogde mortaliteit is goed gedocumenteerd bij patiënten met eindstadium nierziekte (ESRD) 9,10 maar ook bij degenen met vroegere stadia van CKD. 1,11,12 In een grote meta-analyse van de gegevens van 21 communitybased cohorten uit de VS, Europa, Azië en Australië kwam naar voren dat een afgenomen geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (egfr) gepaard ging met een verhoogde mortaliteit. 13 Vergeleken met de mortaliteit bij patiënten met een normale egfr ( ml/min/1.73 m 2 ) was de mortaliteit verhoogd bij patiënten met een egfr van ml/min/1.73 m 2 en twee keer zo hoog bij degenen met een egfr van ml/min/1.73 m 2. Het verband tussen de egfr en de sterfte was onafhankelijk van de ernst van de albumi - nurie, leeftijd, geslacht, etniciteit, voorgeschiedenis van cardiovasculaire ziekte (CVD), systolische bloeddruk, diabetes, rookstatus en totaal cholesterolspiegel. 13 De grote impact van CVD bij CKD-patiënten, vooral bij degenen met ESRD, wordt algemeen erkend. 14,15 Zo heeft linkerventrikeldysfunctie bij deze personen een hoge prevalentie. Bij CKD-patiënten blijkt regelmatig sprake te zijn van extracellulaire overbelasting, atherosclerose en vasculaire calcificatie. Er wordt verondersteld dat deze factoren bijdragen aan de toegenomen cardiovasculaire mortaliteit. Het is dan ook niet verrassend dat eerder onderzoek naar de mortaliteit bij CKD voornamelijk gericht was op de all-cause en cardiovasculaire mortaliteit Veel onderzoekers bestuderen de potentiële cardiovasculaire risicofactoren en ziektemechanismen. De afgelopen tijd komen er steeds meer aanwijzingen dat ook de niet-cardiovasculaire mortaliteit, onder andere door infecties en maligniteiten, is verhoogd bij CKD-patiënten. 20 In dit artikel bespreken de auteurs zowel de cardiovasculaire als de niet-cardiovasculaire mortaliteit bij CKD, waarbij zij specifiek aandacht besteden aan studies naar niet-cardiovasculaire doodsoorzaken. Hierbij komen verschillende traditionele cardiovasculaire risicofactoren die geassocieerd lijken te zijn met niet-cardiovasculaire mortaliteit, aan bod. Voorbeelden zijn de spiegels van fetuïne-a, troponine T en C-reactief proteïne (CRP), alsmede vitamine-d-deficiëntie en proteïnurie. Potentiële pathofysiologische mechanismen, zoals ontstekingsreacties en uremische milieu, vormen een mogelijke verklaring voor de toegenomen cardiovasculaire en niet-cardiovasculaire mortaliteit bij CKD. Toekomstig onderzoek moet niet alleen gericht zijn op het voorkomen van cardiovasculaire mortaliteit, maar ook op het bestuderen van de niet-cardiovasculaire mortaliteit en het mogelijke overlap van de pathofysiologische pathways die ten grondslag liggen aan de toegenomen cardiovasculaire en niet-cardiovasculaire mortaliteit bij CKD. Mortaliteit bij CKD In de jaren negentig van de vorige eeuw was de cardiovasculaire mortaliteit bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie (CKD stadium 5) volgens gegevens van de United States Renal Data System (USRDS) ongeveer 9% per jaar. 16 Dit risico is keer hoger dan bij de algemene Amerikaanse bevolking. Naar aanleiding van deze en vergelijkbare bevindingen in andere studies 14,21 werd het onderzoek bij CKD gedomineerd door studies die gefocust waren op risicofactoren voor cardiovasculaire mortaliteit. Een grote Europese studie van CKDpatiënten die in 2009 werd gepubliceerd, toonde dat het voor de leeftijd gecorrigeerde risico van cardiovasculaire en niet-cardiovasculaire mortaliteit respectievelijk 8,8 (95%-BI 8,6-9,0) en 8,1 (95%-BI 7,9-8,3) keer zo hoog was in vergelijking met de algemene bevolking.9 Een populatie-gebaseerde studie van registratiegegevens van de Japanse dialysevereniging toonde eveneens dat de cardiovasculaire en niet-cardiovasculaire mortaliteit waren toegenomen bij dialyse-afhankelijke ESRD-patiënten in vergelijking met de algemene bevolking. 10 De indeling van de doodsoorzaak bij CKD-patiënten ofwel cardiovasculaire, ofwel niet-cardiovasculaire oorzaken, is niet altijd even duidelijk. In de klinische praktijk kan de doodsoorzaak immers multifactorieel zijn, waarbij een overlap tussen cardiovasculaire en niet-cardiovasculaire factoren bestaat. Zo is de doodsoorzaak bij iemand met een sepsis door ischemie van een ledemaat bij een perifere vasculaire ziekte in combinatie met een pneumonie na long - falen, dat weer veroorzaakt kan worden door een infectie, hoge bloeddruk of cardiale insufficiëntie, moeilijk te classificeren als cardiovasculair of niet-cardiovasculair. De vroege stadia van CKD worden meestal niet gediagnosticeerd, waardoor gegevens over de doodsoorzaken bij deze patiënten beperkt zijn. Toch gaat de aanwezigheid van CKD in elk stadium gepaard met een toegenomen mortaliteit. 1 In een cohort van personen die hebben deelgenomen aan een standaard medisch screeningsprogramma in Taiwan bleek het overlijdensrisico 83% hoger (HR 1,83; 95%-BI 1,73-1,93) te zijn bij CKD-patiënten dan bij personen zonder CKD. Bovendien toonde deze studie een significant toegenomen risico van cardiovasculaire en niet-cardiovasculaire mortaliteit bij CKD-patiënten. 1 In de GLOMMS-studie 12 die werd uitgevoerd in een Brits cohort van > 3000 community-based patiënten met manifeste CKD (egfr < 60 ml/min/1.73 m 2 gedurende tenminste 3 maanden) was de cardiovasculaire mortaliteit bij CKD-patiënten zes keer hoger en de niet-cardiovasculaire mortaliteit bijna vier keer hoger in vergelijking met de algemene bevolking. 12 Deze bevindingen wijzen erop dat het overlijdensrisico door cardiovasculaire en niet-cardiovasculaire oorzaken toeneemt met het verslechteren van de nierfunctie. De cardiovasculaire en niet-cardiovasculaire doodsoorzaken vormen heterogene groepen. Nader onderzoek van de specifieke factoren die ten grondslag liggen aan de doodsoorzaak kunnen mogelijk inzicht bieden in de mechanismen die verantwoordelijk zijn voor de verhoogde cardiovasculaire en niet-cardiovasculaire mortaliteit bij CKD-patiënten. Cardiovasculaire mortaliteit Bij dialysepatiënten wordt regelmatig een cardiovasculaire doodsoorzaak gerapporteerd in geval van overlij-

3 Kanker Meerdere studies toonden een toegenomen risico van kanker bij ESRDpatiënten De omvang van de risicotoename was echter afhankelijk van het CKD-stadium en de aanwezigheid van een onderliggende ziekte. 48 Een andere studie toonde een verband tussen een matig verminderde nierfunctie (egfr < 60 ml/min/1.73 m 2 ) en daaropvolgend toegenomen risico van nierkanker, waarbij het sterkste verband bestond bij jonge mannen (leeftijd jaar). 49 Meerdere studies vonden een bijzonder hoge kanker-gerelateerde sterfte bij jonge CKD-patiënten (leeftijd van < 65 jaar). 42,43,45 Kanker van de nier, lever en urinewegen worden regelmatig gemeld bij CKD-patiënten Het waargenomen toegenomen risico van kanker bij patiënten na een niertransplantatie is hoofdzakelijk toegeschreven aan de effecten van de immunosuppressieve behandeling. 41,50,51 Echter, bij dialysepatiënten is er geen veraugustus 2014 den. De cardiovasculaire mortaliteit vertegenwoordigt 20-40% van de sterfte in deze patienten. 9,10 Dit percentage is redelijk vergelijkbaar met de cardiovasculaire sterfte in de algemene bevolking (10-50%). 20 Belangrijke oorzaken van cardiovasculaire mortaliteit zijn myocard - infarct, cerebrovasculair accident, chronisch hartfalen en hartstilstand. De prevalentie van specifieke cardiovasculaire doodsoorzaken bij CKDpatiënten staan elders uitgebreider beschreven. 22,23 Niet-cardiovasculaire mortaliteit De meest voorkomende niet-cardiovasculaire doodsoorzaken bij dialysepatiënten zijn infecties (10-20%) en maligniteiten (5-10%), zoals gerapporteerd in renale registraties in Azië, Europa en de VS (figuur 1). Bij het onderling vergelijken van de doodsoorzaken in verschillende renale registraties is voorzichtigheid geboden, omdat elk register de doodsoorzaak op een andere manier categoriseert. Bijvoorbeeld de USRDS meldt geen 'onbekende' doodsoorzaken of cachexie, terwijl deze twee categorieën gezamenlijk meer dan 10% van de doodsoorzaken in de Aziatische en Europese renale registraties uitmaken. 5,6,10 Hierdoor wordt de categorie 'overige niet-cardiovasculaire doodsoorzaken' vaker geregistreerd bij dialysepatiënten in de VS dan bij patiënten in Azië of Europa. Het staken van de dialyse behandeling of zelfmoord zijn eveneens vrij vaak voorkomende doodsoorzaken bij CKD-patiënten, hoewel ze slecht gedefinieerd zijn en er mogelijkerwijs een aanzienlijk onderrapportage bestaat. 24,25 Het staken van de dialysebehandeling en zelfmoord zijn allebei waarschijnlijk gerelateerd aan een afgenomen kwaliteit van leven, wat op haar beurt gekoppeld is aan de ziektelast door comorbiditeit. 25 De Cardiovascular Health Study, Figuur 1. Verdeling van de doodsoorzaken bij dialysepatiënten volgens de renale registraties in Azië, Europa 10,6 en de VS. 5 Meer dan 50% van de mortaliteit bij dialysepatiënten is het gevolg van niet-cardiovasculaire oorzaken, waarbij infecties en maligniteiten de meest prominente doodsoorzaken zijn. Doodsoorzaken bij dialysepatiënten (%) Azië Europa VS Onduidelijk Andere non-cv Cachexie Maligniteiten Staken behandeling / zelfdoding Infectie CV uitgevoerd onder een communitybased cohort van ouderen (gemiddelde leeftijd van > 70 jaar) toonde dat een toegenomen niet-cardiovasculaire mortaliteit gepaard ging met een verminderde nierfunctie (HR 1,7; 95%-BI 1,3-2,2) bij patiënten met cystatine-c spiegels in de waarden ten opzichte van de laagste quartielen. 26 Het verband tussen de nietcardiovasculaire mortaliteit en een verminderde nierfunctie bleef bestaan na correctie voor potentiële verstorende factoren, zoals de aanwezigheid van diabetes mellitus, CRP-spiegel, hemoglobinegehalte, de aanwezigheid van atherosclerose en demografische factoren. 26 Infecties Recidiverende of chronische inflammatoire processen komen regelmatig voor bij CKD-patiënten, vooral bij degenen met ESRD Dit verband wordt toegeschreven aan meerdere onderliggende factoren, waaronder het uremische milieu, verhoogde spiegels van circulerende proinflammatoire cytokines, oxidatieve stress, eiwit-energieverspilling en een toegenomen incidentie van infecties bij de dialysetoegang Microbiële infecties kunnen leiden tot bacteriëmie, wat een trigger kan vormen voor een ernstige inflammatoire reactie, welke kan culmineren in sepsis. 34 Bij Aziatische dialysepatiënten gaan infecties gepaard met een bijna achtvoudig overlijdensrisico in vergelijking met de algemeen Aziatische bevolking. 35 De verhoogde mortaliteit bij Aziatische dialysepatiënten wordt voornamelijk toegeschreven aan een 14,3 keer (95%- BI 13,5-15,0) zo hoge sterfte door sepsis. De toegenomen mortaliteit door sepsis is ook gevonden bij Amerikaanse dialysepatiënten. Gedurende een follow-upperiode van 7 jaar ontwikkelde 11,7% van de hemodialysepatiënten en 9,4% van de 913 patiënten met peritoneale dialyse minstens één episode van sepsis. 36,37 Interessant is dat in CKD-patiënten die niet afhankelijk zijn van dialyse, de infectie-gerelateerde mortaliteit een omgekeerd verband met de nierfunctie toonde (respectievelijk HR 1,4; 95%-BI 0,8-2,3 voor egfr ml/min/1.73 m 2 en HR 2,4; 95%-BI 1,0-5,4 voor egfr < 45 ml/min/1.73 m 2 ten opzichte van een egfr van 60 ml/min/1.73 m 2 ). 38 Bovendien was de mortaliteit door respiratoire aandoeningen, zoals griep en pneumonie, meer dan drie keer hoger dan bij patiënten met een manifeste CKD die geen dialyse ondergingen in vergelijking met voor leeftijd en geslacht gematchte controlepersonen in de algemene bevolking. 12 Daarnaast is de sterfte door respiratoire infecties bij Amerikaanse dialysepatiënten keer zo hoog als in de algemene bevolking. 39 3

4 Nephrology up-date band gevonden tussen het type dialyse en de kans op kanker, wat erop wijst dat de verhoogde risico van kanker bij deze patiënten gerelateerd is aan het nierfalen zelf in plaats van aan een potentieel carcinogeen effect van de dialyse. 43,52 Inderdaad zijn er enkele aanwijzingen dat de ernst van de nierinsufficiëntie gepaard gaat met een toegenomen kanker-gerelateerde mortaliteit. 44,53 Bij patiënten met CKD stadium 1-3 vormen maligniteiten de belangrijkste oorzaak van niet-cardiovasculaire mortaliteit, waarbij ze 15% van het totale aantal sterfgevallen in deze populatie veroorzaken. 12 Bovendien is de kanker-gerelateerde sterfte meer dan verdubbeld bij deze patiënten in vergelijking met die in de algemene bevolking. 12 In een Australische community-based cohort (n=4.077) was het relatieve risico van kanker-gerelateerde mortaliteit 1,3 (95%-BI 0,9-1,8) voor patiënten met een egfr van ml/min/1.73 m 2, 1.4 (95%-BI 1,0-2,0) voor personen met een egfr van ml/min/1.73 m 2 en 1,9 (95%-BI 1,3-2,8) voor individuen met een egfr van < 45 ml/min/1.73 m 2 ten opzichte van mensen met een egfr van 75 ml/min/1.73 m Er zijn talrijke mogelijke verklaringen voor het verhoogde risico van kanker bij CKD-patiënten gesuggereerd, zoals de effecten van een behandeling met immunosuppressiva, voedingstekorten, chronische infectie 43,52, ophoping van kankerverwekkende stoffen en aantasting van de DNA-herstelmechanismen 54. Traditionele risicofactoren herzien Bij dialysepatiënten lijkt de niet-cardiovasculaire mortaliteit belangrijker dan gedacht. Voor sommige traditionele cardiovasculaire risicofactoren, zoals hyperfosfatemie zijn er geen gegevens die wijzen op een verband met een toegenomen niet-cardiovasculaire sterfte. Een studie analyseerde specifiek de rol van de fosfaatspiegels als risicofactor voor nietcardiovasculaire sterfte in de algemene bevolking. 55 Hoewel hyperfosfatemie een verband toonde met de all-cause en cardiovasculaire mortaliteit, was dit niet gerelateerd aan de niet-cardiovasculaire mortaliteit, ook niet na correctie voor andere verstorende factoren. 55 Een studie uit 2013 toonde dat een betere controle van de fosfaatspiegel bij hemodialysepatiënten geassocieerd was met een verbeterde all-cause en cardiovasculaire, maar niet met niet-cardiovasculaire mortaliteit. 56 Het is intrigerend dat sommige traditionele risicofactoren voor CVD, zoals fetuïne-a 57, troponine T 58, vitamine D-deficiëntie 59, proteïnurie 38 en CRP 60, tevens een verband tonen met de niet-cardiovasculaire mortaliteit bij CKD-patiënten die dialyseren. Deze bevindingen onderstrepen dat het belangrijk is om te weten welke specifieke risicofactoren voor nietcardiovasculaire mortaliteit aanwezig zijn bij CKD-patiënten en kennis te hebben over de pathofysiologische mechanismen. Fetuïne-A Fetuïne-A is een glyco-eiwit dat functioneert als een remmer van de vasculaire calcificatie. 61 Het is dan ook niet verrassend dat lage serumspiegels van fetuïne-a geassocieerd zijn met verhoogde kalkscores in de coronairarteriën en hartkleppen van ESRD-patiënten. 57,62 Interessant is dat bij dialysepatiënten het verband tussen een afgenomen fetuïne- A spiegel en de all-cause mortaliteit sterker is dan het verband met de cardiovasculaire mortaliteit. Deze bevinding wijst erop dat lage fetuïne- A spiegels sterk in verband moeten worden gebracht met niet-cardiovasculaire en cardiovasculaire mortaliteit. 57,63 In een cohortonderzoek van 987 dialysepatiënten ging elk 0,1 g/l toename in de fetuïne-a spiegel gepaard met een afname van 13% van de all-cause mortaliteit, 10% van de cardiovasculaire mortaliteit en 17% van de niet-cardiovasculaire mortaliteit. 64 Troponine T Troponine T is een belangrijke biomarker voor de detectie van myocardschade. 65 Drie verschillende onderzoeken hebben een verband gevonden tussen een verhoogde troponine T-spiegel en toegenomen cardiovasculaire mortaliteit bij patiënten die hemodialyse of peritoneale dialyse ondergingen. Dezelfde studies toonden aan dat troponine T ook een risicofactor voor niet-cardiovasculaire sterfte is. 58,66,67 Vitamine D Bij alle stadia van CKD bestaat een verband tussen vitamine-d-deficiëntie, dat wordt vastgesteld door analyse van de bloedspiegels van 25- hydroxycholecalciferol, en het risico van CVD. 68,69 Dit risico neemt toe gedurende de ziekteprogressie van CKD. 70 Als zodanig loopt dit risico dus parallel met het optreden van nieuwe cardiovasculaire complicaties en de progressie van CKD. 18 Daarnaast wijzen epidemiologische gegevens op een verband tussen vitamine D-deficiëntie en infecties en de immuunrespons. 71 Vitamine D- deficiëntie toont een verband met de incidentie van systemische infecties en slechte klinische uitkomsten, zoals een toegenomen mortaliteit. 72 Bovendien bestaat er een verband tussen ernstige sepsis en een lage vitamine D-spiegel. 73 In het algemeen zijn de vitamine D-spiegels geassocieerd met de uitkomsten van patiënten die vanwege diverse redenen zijn opgenomen op de intensive care. 74 Bovendien toont vitamine-ddeficiëntie een epidemiologisch verband met het risico van verscheidene tumoren, zoals borst-, ovarium-, colon- en prostaatkanker 75,76, en met het biologische gedrag van borstkanker. 77,78 Ten slotte toont vitamine-d-deficiëntie een verband met gevorderde stadia van maligniteiten. 79 Belangrijk is dat de genoemde associaties tussen vitamine D in niet-cardiovasculaire mortaliteit niet definitief bewezen zijn voor CKD-patiënten. In een cohort van 762 patiënten met terminale nierinsufficiëntie die voor het eerst met dialyse begonnen (NECOSAD studie), werd een trend richting een verband tussen vitamine-d-deficiëntie en niet-cardiovasculaire mortaliteit waargenomen, na correctie voor covariabele factoren. Het ontbreken van een significant verband in deze studie kan gerelateerd zijn aan het feit dat het percentage patiënten die adequate vitamine D-spiegel hadden (d.w.z. > 30 ng/ml) klein was. 80 In een groot cohortonderzoek van 3011 CKDpatiënten die geen dialyse kregen, toonde een vitamine D-spiegel van < 15 ng/ml een verband met een significante toename van de niet-cardiovasculaire mortaliteit vergeleken met de vitamine D-spiegel van <30 ng/ml. 59 Interessant is dat de kracht van dit verband verder toenam na correctie voor andere cardiovasculaire risicofactoren, hoewel dit verschil borderline niet-significant werd. 59 Proteïnurie Er komen steeds meer gegevens dat proteïnurie, los van de egfr, een risicofactor voor CVD is. 81,82 Dit is meegenomen in de huidige richtlijnen van de Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) voor de diagnostiek en behandeling van CKD-patiënten. 83 In deze richtlijnen wordt CKD niet langer uitsluitend bepaald door egfr-criteria, maar vereist ook de aanwezigheid 4

5 augustus 2014 van albuminurie. Het verband tussen proteïnurie en een toegenomen cardiovasculaire risico is te wijten aan een verhoogde prevalentie en ernst van atherosclerose en trombo-embolische complicaties bij het nefrotisch syndroom. Nefrotische proteïnurie is ook gerelateerd aan een verhoogde prevalentie van ernstige infecties, 84 hoewel dit fenomeen vooral bij kinderen is waargenomen. Een analyse van de derde National Health and Nutrition Examination Survey met volwassenen van 45 jaar zonder ESRD toonde duidelijk dat er een verhoogd risico van infectie-gerelateerde mortaliteit bestaat bij personen met een albumine:creatinine ratio van 30 mg/g in vergelijking met degenen met een urine albumine:creatinine ratio van < 30 mg/g in het volledig geadjusteerde model (respectievelijk HR 1,68 en 2,84), inclusief de egfr. 38 Er bestond geen duidelijk verband tussen proteïnurie of nefrotisch syndroom en het risico van maligniteiten, met de mogelijke uitzondering van enkele specifieke vormen van glomerulonefritis, zoals membraneuze nefropathie en IgA nefropathie, die geassocieerd zijn met bijvoorbeeld solide tumoren van de longen, maagdarmkanaal en prostaat. 85 C-reactief proteïne CRP is een acuut fase-eiwit dat een onafhankelijke cardiovasculaire risicofactor vormt. 86 De CRP-spiegel neemt toe in respons op de afgifte van pro-inflammatoire cytokines, zoals interleukine 1 (IL-1), IL-6 en tumor necrosis factor (TNF) 33, wat optreedt door een verslechterde nierfunctie. 87 Actieve immuunresponsen resulteren ook in een toegenomen serumspiegel van diverse acute fase-eiwitten, waarvan sommige krachtige cardiovasculaire risicofactoren zijn, zoals blijkt uit hun betrokkenheid bij stollingsstoornissen. 33 Bij CKD-patiënten bestaat een verband tussen een verhoogde CRPserumspiegel en een toegenomen mortaliteit, meer specifiek een toegenomen cardiovasculaire mortaliteit. In een prospectieve followupstudie van 843 dialysepatiënten waren zowel een hoge CRP-spiegel als een aanhoudende hoge serum - spiegel van 10 mg/l geassocieerd met een verhoogde cardiovasculaire mortaliteit. 60 Hoge CRP-spiegels zijn ook in verband gebracht met een toegenomen niet-cardiovasculaire mortaliteit. Dit werd door de onderzoekers toegeschreven aan de aanwezigheid van infecties. Mogelijke pathofysiologische mechanismen Inflammatie kan een belangrijke schakel vormen tussen het verhoogde risico van cardiovasculaire en niet-cardiovasculaire mortaliteit bij CKD-patiënten. 20 Een recidiverende of chronische inflammatie is vaak aanwezig bij CKD-patiënten, zelfs voorafgaand aan het starten van de dialysetherapie. 88,89 Dit verband kan te wijten zijn aan veel verschillende factoren, zoals verhoogde spiegels van circulerende pro-inflammatoire cytokines 90, verhoogde vatbaarheid voor infecties (vooral infecties die gerelateerd zijn aan de dialysetoegang) 91 en het uremische milieu. 33 Ernstige infecties vertegenwoordigen de belangrijkste oorzaak voor een toegenomen mortaliteit bij CVD, zoals een pneumonie bij patiënten met congestief hartfalen en secundaire infecties bij patiënten met ischemie van de distale onderste ledematen. In deze situaties is het verband tussen CVD en een infectieuze complicaties evident. De verhoogde prevalentie van vitamine D- deficiëntie bij patiënten met infecties van hun diabetische voet illustreert evenwel de multifactoriële etiologie van deze associaties. 92 Het is bekend dat vitamine D-deficiëntie een rol speelt bij de aantasting van afweer bij patiënten met bijvoorbeeld tuberculose. 93 Het onderliggende mechanisme omvat regulering van Toll-like receptoren. 94 Aangezien expressie van deze receptoren een belangrijke rol speelt bij de aangeboren immuniteit, reikt het belang van een adequate vitamine D-spiegel bij de preventie of behandeling van infectie waarschijnlijk verder dan de tuberculose alleen. Bovendien kunnen chronische of recidiverende infecties een bijdrage leveren aan de ziektelast van CVD. Inderdaad tonen acute infecties een verband met een tijdelijke verhoging van het risico van vasculaire events, zoals myocardinfarct. 95 De verhouding van specifieke cytokines berekend als (IL-4 + IL-6 + IL- 10)/(IL-2 + IFN-γ) is gerelateerd aan de inflammatoire en immunologische status en toont een verband met de cardiovasculaire en niet-cardiovasculaire mortaliteit bij dialysepatiënten. 96 Een gedetailleerde beschrijving van de veranderde immuunrespons bij CKD-patiënten valt buiten het bestek van deze review, maar staat elders beschreven. 97 Verschillende onderzoeken, voornamelijk uitgevoerd in diermodellen van CKD, toonden duidelijk de schadelijke invloeden van uremie op het immuunsysteem, wat leidt tot een verhoogde vatbaarheid voor infecties. Bijvoorbeeld studies met leukocyten van CKD-patiënten toonden een verminderde productie van cytokines in respons op stimulatie door pokeweed mitogeen, concanavaline A, Staphylococcus enterotoxine A en influenza A-vaccin in vergelijking met leukocyten van gezonde controlepersonen. 98 Nieuw ontdekte uremische retentiemoleculen, zoals indoxylsulfaat, die niet voldoende worden verwijderd met de conventionele dialysetechnieken, zijn belangrijke mediatoren van dit effect. 99 Er zijn weinig gegevens die specifiek wijzen op de mogelijk versterkende effecten van uremie op de initiatie en groei van maligniteiten. Bij ratten leidt een uremisch milieu tot versnelde tumorgroei, eventueel via een verslechterde immuunrespons. 100 Verstoring van natural killer-cellen zijn evident aanwezig bij hemodialysepatiënten en worden deels geïnduceerd door de dialysemembraan. 101 Gezien de centrale rol van deze cellen op de tumorgroei zou dit mechanisme kunnen leiden tot een toegenomen incidentie van maligniteiten bij ESRDpatiënten. Uremische toxines leiden tevens tot een verminderde expressie van Klotho, een eiwit dat afkomstig is uit de nier en het verouderingsproces tegengaat via hypermethylatie van de promotor. 102 Klotho heeft op zijn beurt tumor-onderdrukkende eigenschappen bij pancreasen borstkanker. 103,104 Kennis van deze pathofysiologische mechanismen kunnen uiteindelijk leiden tot interventies die bij CKDpatiënten de niet-cardiovasculaire mortaliteit kunnen verminderen. De meest veelbelovende interventies zijn gericht op het verminderen van het infectierisico, die zijn vastgelegd in protocollen om de incidentie van katheter-gerelateerde infecties bij hemodialysepatiënten te verminderen 105 en vaccinatieprogramma's voor CKD-patiënten. 106 In deze setting is vaccinatie echter nooit effectief gebleken in een gerandomiseerde trial. Conclusies CKD-patiënten hebben een toegenomen overlijdensrisico, dat gedurende vele jaren is toegeschreven aan hun verhoogde cardiovasculaire mortaliteit. Tegenwoordig zijn er steeds meer aanwijzingen dat ook de nietcardiovasculaire mortaliteit is toege- 5

6 Nephrology up-date nomen bij CKD-patiënten. De overmatige niet-cardiovasculaire sterfte kan voornamelijk worden toegeschreven aan een verhoogd sterfterisico door infecties en maligniteiten. Interessant is dat verschillende traditionele cardiovasculaire risicofactoren, zoals CRP, fetuïne-a, proteïnurie, vitamine D-deficiëntie en troponine T, een verband tonen met een toe - genomen niet-cardiovasculaire en cardiovasculaire mortaliteit bij deze patiënten. Mogelijk ligt inflammatie ten grondslag aan de toegenomen cardiovasculaire en niet-cardiovasculaire mortaliteit bij CKD-patiënten. Een andere mogelijke verklaring is de aanwezigheid van een uremisch milieu met de bijbehorende gevolgen buiten het cardiovasculaire systeem. Ten slotte zou de aanwezigheid van CVD zelf het risico van niet-cardiovasculaire complicaties kunnen vergroten, vooral het risico van ernstige infecties. De auteurs adviseren om nader onderzoek te doen naar de factoren die verantwoordelijk zijn voor de toegenomen cardiovasculaire en niet-cardiovasculaire mortaliteit bij CKD-patiënten. Het identificeren van deze risicofactoren zou kunnen bijdragen aan een verminderde mortaliteit door niet-cardiovasculaire oorzaken in deze setting. Bron: Dit artikel is een bewerking van een publicatie in Nature Reviews Nephrology. (De Jager DJ, Vervloet MG, Dekker FW. Niet-cardiovasculaire mortality in CKD: an epidemiological perspective. Nat Rev Nephrol. 2014;10:208-14). Literatuur 1. Wen, C. P. et al. All-cause mortality attributable to chronic kidney disease: a prospective cohort study based on 462,293 adults in Taiwan. Lancet 371, (2008). 2. Chadban, S. J. et al. Prevalence of kidney damage in Australian adults: the AusDiab kidney study. J. Am. Soc. Nephrol. 14 (Suppl. 2), S131 S138 (2003). 3. Hallan, S. I. et al. International comparison of the relationship of chronic kidney disease prevalence and ESRD risk. J. Am. Soc. Nephrol. 17, (2006). 4. Coresh, J. et al. Prevalence of chronic kidney disease in the United States. JAMA 298, (2007). 5. United States Renal Data System (National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases). USRDS 2012 Annual Data Report: Atlas of Chronic Kidney Disease and End-Stage Renal Disease in the United States [online], (2013). 6. ERA-EDTA Registry. ERA-EDTA Registry Annual Report 2011 [online], (2013). 7. Steenkamp, R., Shaw, C. & Feest, T. UK Renal Registry 15th annual report: Chapter 5 survival and causes of death of UK adult patients on renal replacement therapy in 2011: national and centre-specific analyses. Nephron Clin. Pract. 123 (Suppl. 1), (2013). 8. Australia and New Zealand Dialysis and Transplant Registry. ANZDATA 2012 Annual Report [online], ta/anzdatareport/35threport/20 12_annual_report.pdf (2013). 9. De Jager, D. J. et al. Cardiovascular and noncardiovascular mortality among patients starting dialysis. JAMA 302, (2009). 10. Wakasugi, M., Kazama, J. J., Yamamoto, S., Kawamura, K. & Narita, I. Cause-specific excess mortality among dialysis patients: comparison with the general population in Japan. Ther. Apher. Dial. 17, (2013). 11. Raymond, N. T. et al. Elevated relative mortality risk with mildto-moderate chronic kidney disease decreases with age. Nephrol. Dial. Transplant. 22, (2007). 12. Marks, A. et al. Chronic kidney disease, a useful trigger for proactive primary care? Mortality results from a large UK cohort. Fam. Pract. 30, (2013). 13. Matsushita, K. et al. Association of estimated glomerular filtration rate and albuminuria with allcause and cardiovascular mortality in general population cohorts: a collaborative meta-analysis. Lancet 375, (2010). 14. Foley, R. N., Parfrey, P. S. & Sarnak, M. J. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease. Am. J. Kidney Dis. 32 (Suppl. 3), S112 S119 (1998). 15. Genovesi, S. et al. Sudden death and associated factors in a historical cohort of chronic haemodialysis patients. Nephrol. Dial. Transplant. 24, (2009). 16. Foley, R. N., Parfrey, P. S. & Sarnak, M. J. Epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease. J. Am. Soc. Nephrol. 9 (Suppl.), S16 S23 (1998). 17. Levin, A. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic kidney disease prior to dialysis. Semin. Dial. 16, (2003). 18. Go, A. S., Chertow, G. M., Fan, D., McCulloch, C. E. & Hsu, C. Y. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N. Engl. J. Med. 351, (2004). 19. Weiner, D. E. et al. Chronic kidney disease as a risk factor for cardiovascular disease and allcause mortality: a pooled analysis of community-based studies. J. Am. Soc. Nephrol. 15, (2004). 20. Jager, K. J. et al. Cardiovascular and non-cardiovascular mortality in dialysis patients: where is the link? Kidney Int. Suppl. 1, (2011). 21. Blacher, J. et al. Carotid arterial stiffness as a predictor of cardiovascular and all-cause mortality in end-stage renal disease. Hypertension 32, (1998). 22. Collins, A. J. Cardiovascular mortality in end-stage renal disease. Am. J. Med. Sci. 325, (2003). 23. Gansevoort, R. T. et al. Chronic kidney disease and cardiovascular risk: epidemiology, mechanisms, and prevention. Lancet 382, (2013). 24. Hackett, A. S. & Watnick, S. G. Withdrawal from dialysis in endstage renal disease: medical, social, and psychological issues. Semin. Dial. 20, (2007). 25. Chan, H. W., Clayton, P. A., McDonald, S. P., Agar, J. W. M. & Jose, M. D. Risk factors for dialysis withdrawal: an analysis of the Australia and New Zealand Dialysis and Transplant (ANZDA- TA) Registry, Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 7, (2012). 6

7 augustus Fried, L. F. et al. Kidney function as a predictor of noncardiovascular mortality. J. Am. Soc. Nephrol. 16, (2005). 27. Yeun, J. Y., Levine, R. A., Mantadilok, V. & Kaysen, G. A. C- reactive protein predicts allcause and cardiovascular mortality in hemodialysis patients. Am. J. Kidney Dis. 35, (2000). 28. Owen, W. F. & Lowrie, E. G. C- reactive protein as an outcome predictor for maintenance hemodialysis patients. Kidney Int. 54, (1998). 29. Zimmermann, J., Herrlinger, S., Pruy, A., Metzger, T. & Wanner, C. Inflammation enhances cardiovascular risk and mortality in hemodialysis patients. Kidney Int. 55, (1999). 30. Zoccali, C. et al. Inflammation is associated with carotid atherosclerosis in dialysis patients. Creed Investigators. Cardiovascular Risk Extended Evaluation in Dialysis Patients. J. Hypertens. 18, (2000). 31. Iseki, K., Tozawa, M., Yoshi, S. & Fukiyama, K. Serum C-reactive protein (CRP) and risk of death in chronic dialysis patients. Nephrol. Dial. Transplant. 14, (1999). 32. Noh, H. et al. Serum C-reactive protein: a predictor of mortality in continuous ambulatory peritoneal dialysis patients. Perit. Dial. Int. 18, (1998). 33. Wanner, C., Drechsler, C. & Krane, V. C-reactive protein and uremia. Semin. Dial. 22, (2009). 34. Dellinger, R. P. et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock, Intensive Care Med. 39, (2013). 35. Wakasugi, M., Kawamura, K., Yamamoto, S., Kazama, J. J. & Narita, I. High mortality rate of infectious diseases in dialysis patients: a comparison with the general population in Japan. Ther. Apher. Dial. 16, (2012). 36. Sarnak, M. J. & Jaber, B. L. Mortality caused by sepsis in patients with end-stage renal disease compared with the general population. Kidney Int. 58, (2000). 37. Powe, N. R., Jaar, B., Furth, S. L., Hermann, J. & Briggs, W. Septicemia in dialysis patients: incidence, risk factors, and prognosis. Kidney Int. 55, (1999). 38. Wang, H. E., Gamboa, C., Warnock, D. G. & Muntner, P. Chronic kidney disease and risk of death from infection. Am. J. Nephrol. 34, (2011). 39. Sarnak, M. J. & Jaber, B. L. Pulmonary infectious mortality among patients with end-stage renal disease. Chest 120, (2001). 40. Inamoto, H. et al. Incidence and mortality patterns of malignancy and factors affecting the risk of malignancy in dialysis patients. Nephron 59, (1991). 41. Birkeland, S. A., Lokkegaard, H. & Storm, H. H. Cancer risk in patients on dialysis and after renal transplantation. Lancet 355, (2000). 42. Iseki, K., Osawa, A. & Fukiyama, K. Evidence for increased cancer deaths in chronic dialysis patients. Am. J. Kidney Dis. 22, (1993). 43. Maisonneuve, P. et al. Cancer in patients on dialysis for endstage renal disease: an international collaborative study. Lancet 354, (1999). 44. Weng, P. H. et al. Cancer-specific mortality in chronic kidney disease: longitudinal follow-up of a large cohort. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 6, (2011). 45. Stewart, J. H. et al. Cancers of the kidney and urinary tract in patients on dialysis for endstage renal disease: analysis of data from the United States, Europe, and Australia and New Zealand. J. Am. Soc. Nephrol. 14, (2003). 46. Buccianti, G. et al. Cancer among patients on renal replacement therapy: a populationbased survey in Lombardy, Italy. Int. J. Cancer 66, (1996). 47. Wong, G. et al. Association of CKD and cancer risk in older people. J. Am. Soc. Nephrol. 20, (2009). 48. Wong, G. et al. The risk of cancer in people with diabetes and chronic kidney disease. Nephrol. Dial. Transplant. 27, (2012). 49. Christensson, A. et al. Association of cancer with moderately impaired renal function at baseline in a large, representative, population-based cohort followed for up to 30 years. Int. J. Cancer 133, (2013). 50. Kantor, A. F., Hoover, R. N., Kinlen, L. J., McMullan, M. R. & Fraumenti, J. F. Jr. Cancer in patients receiving long-term dialysis treatment. Am. J. Epidemiol. 126, (1987). 51. Vajdic, C. M. et al. Cancer incidence before and after kidney transplantation. JAMA 296, (2006). 52. Newstead, C. G. Cancer risk in patients on dialysis. Lancet 354, (1999). 53. Iff, S. et al. Reduced Estimated GFR and Cancer Mortality. Am. J. Kidney Dis. 63, (2014). 54. Vamvakas, S., Bahner, U. & Heidland, A. Increased cancer incidence in terminal kidney failure: potential pathogenetic mechanisms [German]. Schweiz. Med. Wochenschr. 127, (1997). 55. Larsson, T. E. et al. Conjoint effects of serum calcium and phosphate on risk of total, cardiovascular, and noncardiovascular mortality in the community. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 30, (2010). 56. Di Iorio, B. et al. Sevelamer versus calcium carbonate in incident hemodialysis patients: results of an open-label 24- month randomized clinical trial. Am. J. Kidney Dis. 62, (2013). 57. Wang, A. Y. et al. Associations of serum fetuin-a with malnutrition, inflammation, atherosclerosis and valvular calcification syndrome and outcome in peritoneal dialysis patients. Nephrol. Dial. Transplant. 20, (2005). 58. Ooi, D. S., Veinot, J. P., Wells, G. A. & House, A. A. Increased mortality in hemodialyzed patients with elevated serum troponin T: a one-year outcome study. Clin. Biochem. 32, (1999). 59. Mehrotra, R. et al. Chronic kidney disease, hypovitaminosis D, and mortality in the United States. Kidney Int. 76, (2009). 60. Den Elzen, W. P., van Manen, J. G., Boeschoten, E. W., Krediet, R. T. & Dekker, F. W. The effect of single and repeatedly high concentrations of C-reactive protein on cardiovascular and non-cardiovascular mortality in patients starting with dialysis. Nephrol. Dial. Transplant. 21, (2006). 61. Westenfeld, R. et al. Fetuin-A protects against atherosclerotic calcification in CKD. J. Am. Soc. 7

8 Nephrology up-date Nephrol. 20, (2009). 62. Moe, S. M. et al. Role of calcification inhibitors in the pathogenesis of vascular calcification in chronic kidney disease (CKD). Kidney Int. 67, (2005). 63. Ketteler, M. et al. Association of low fetuin-a (AHSG) concentrations in serum with cardiovascular mortality in patients on dialysis: a cross-sectional study. Lancet 361, (2003). 64. Hermans, M. M. et al. Association of serum fetuin-a levels with mortality in dialysis patients. Kidney Int. 72, (2007). 65. Johnson, P. A. et al. Cardiac troponin T as a marker for myocardial ischemia in patients seen at the emergency department for acute chest pain. Am. Heart J. 137, (1999). 66. Havekes, B. et al. Serum troponin T concentration as a predictor of mortality in hemodialysis and peritoneal dialysis patients. Am. J. Kidney Dis. 47, (2006). 67. Wang, A. Y. et al. Prognostic value of cardiac troponin T is independent of inflammation, residual renal function, and cardiac hypertrophy and dysfunction in peritoneal dialysis patients. Clin. Chem. 53, (2007). 68. Brandenburg, V. M., Vervloet, M. G. & Marx, N. The role of vitamin D in cardiovascular disease: from present evidence to future perspectives. Atherosclerosis 225, (2012). 69. Drechsler, C. et al. Vitamin D deficiency is associated with sudden cardiac death, combined cardiovascular events, and mortality in haemodialysis patients. Eur. Heart J. 31, (2010). 70. Dusso, A. S. Kidney disease and vitamin D levels: 25-hydroxyvitamin D, 1,25-dihydroxyvitamin D, and VDR activation. Kidney Int. Suppl. 1, (2011). 71. Murr, C. et al. Vitamin D deficiency parallels inflammation and immune activation, the Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health (LURIC) study. Clin. Chem. Lab. Med. 50, (2012). 72. Lange, N., Litonjua, A. A., Gibbons, F. K., Giovannucci, E. & Christopher, K. B. Pre-hospital vitamin D concentration, mortality, and bloodstream infection in a hospitalized patient population. Am. J. Med. 126, 640.e e27 (2013). 73. Ginde, A. A., Camargo, C. A. Jr & Shapiro, N. I. Vitamin D insufficiency and sepsis severity in emergency department patients with suspected infection. Acad. Emerg. Med. 18, (2011). 74. Venkatram, S. et al. Vitamin D deficiency is associated with mortality in the medical intensive care unit. Crit. Care 15, R292 (2011). 75. Bell, D. S. Protean manifestations of vitamin D deficiency, part 2: deficiency and its association with autoimmune disease, cancer, infection, asthma, dermopathies, insulin resistance, and type 2 diabetes. South. Med. J. 104, (2011). 76. Fiscella, K., Winters, P., Tancredi, D., Hendren, S. & Franks, P. Racial disparity in death from colorectal cancer: does vitamin D deficiency contribute? Cancer 117, (2011). 77. Yao, S. & Ambrosone, C. B. Associations between vitamin D deficiency and risk of aggressive breast cancer in African- American women. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 136, (2013). 78. Kim, H. J. et al. Vitamin D deficiency is correlated with poor outcomes in patients with luminal-type breast cancer. Ann. Surg. Oncol. 18, (2011). 79. Churilla, T. M., Brereton, H. D., Klem, M. & Peters, C. A. Vitamin D deficiency is widespread in cancer patients and correlates with advanced stage disease: a community oncology experience. Nutr. Cancer 64, (2012). 80. Drechsler, C. et al. Vitamin D status and clinical outcomes in incident dialysis patients: results from the NECOSAD study. Nephrol. Dial. Transplant. 26, (2011). 81. Nagata, M. et al. Prediction of cardiovascular disease mortality by proteinuria and reduced kidney function: pooled analysis of 39,000 individuals from 7 cohort studies in Japan. Am. J. Epidemiol. 178, 1 11 (2013). 82. Bello, A. K. et al. Associations among estimated glomerular filtration rate, proteinuria, and adverse cardiovascular out - comes. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 6, (2011). 83. Kidney Diseases: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney Int. Suppl. 3, (2013). 84. Wu, H. M., Tang, J. L., Cao, L., Sha, Z. H. & Li, Y. Interventions for preventing infection in nephrotic syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 4, Art. No.: CD CD pub Cambier, J. F. & Ronco, P. Onconephrology: glomerular diseases with cancer. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 7, (2012). 86. Lagrand, W. K. et al. C-reactive protein as a cardiovascular risk factor: more than an epiphenomenon? Circulation 100, (1999). 87. Stenvinkel, P. et al. Strong association between malnutrition, inflammation, and atherosclerosis in chronic renal failure. Kidney Int. 55, (1999). 88. Kaysen, G. A. The microinflammatory state in uremia: causes and potential consequences. J. Am. Soc. Nephrol. 12, (2001). 89. Pupim, L. B., Himmelfarb, J., McMonagle, E., Shyr, Y. & Ikizler, T. A. Influence of initiation of maintenance hemodialysis on biomarkers of inflammation and oxidative stress. Kidney Int. 65, (2004). 90. Wu, C. C., Sytwu, H. K. & Lin, Y. F. Cytokines in diabetic nephropathy. Adv. Clin. Chem. 56, (2012). 91. Bloembergen, W. E. & Port, F. K. Epidemiological perspective on infections in chronic dialysis patients. Adv. Ren. Replace. Ther. 3, (1996). 92. Tiwari, S. et al. Prevalence and severity of vitamin D deficiency in patients with diabetic foot infection. Br. J. Nutr. 109, (2013). 93. Mora, J. R., Iwata, M. & von Andrian, U. H. Vitamin effects on the immune system: vitamins A and D take centre stage. Nat. Rev. Immunol. 8, (2008). 94. Liu, P. T. et al. Toll-like receptor triggering of a vitamin D-mediated human antimicrobial response. Science 311, (2006). 95. Smeeth, L. et al. Risk of myocardial infarction and stroke after acute infection or vaccination. 8

9 augustus 2014 N. Engl. J. Med. 351, (2004). 96. Badiou, S. et al. Fine-tuning of the prediction of mortality in hemodialysis patients by use of cytokine proteomic determination. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 3, (2008). 97. Cohen, G. & Horl, W. H. Immune dysfunction in uremia an update. Toxins (Basel) 4, (2012). 98. Mansouri, L., Paulsson, J. M., Moshfegh, A., Jacobson, S. H. & Lundahl, J. Leukocyte proliferation and immune modulator production in patients with chronic kidney disease. PLoS ONE 8, e73141 (2013). 99. Adesso, S. et al. The uremic toxin indoxyl sulphate enhances macrophage response to LPS. PLoS ONE 8, e76778 (2013) Soubrane, C. et al. Influence of the uremic state on the development of malignancy. An experimental study in the rat. Am. J. Nephrol. 6, (1986) Zaoui, P. & Hakim, R. M. Natural killer-cell function in hemodialysis patients: effect of the dialysis membrane. Kidney Int. 43, (1993) Sun, C. Y., Chang, S. C. & Wu, M. S. Suppression of Klotho expression by protein-bound uremic toxins is associated with increased DNA methyltransferase expression and DNA hypermethylation. Kidney Int. 81, (2012) Abramovitz, L. et al. KL1 internal repeat mediates klotho tumor suppressor activities and inhibits bfgf and IGF I signaling in pancreatic cancer. Clin. Cancer Res. 17, (2011) Wolf, I. et al. Functional variant of KLOTHO: a breast cancer risk modifier among BRCA1 mutation carriers of Ashkenazi origin. Oncogene 29, (2010) Katneni, R. & Hedayati, S. S. Central venous catheter-related bacteremia in chronic hemodialysis patients: epidemiology and evidence-based management. Nat. Clin. Pract. Nephrol. 3, (2007) Janus, N., Vacher, L. V., Karie, S., Ledneva, E. & Deray, G. Vaccination and chronic kidney disease. Nephrol. Dial. Transplant. 23, (2008). 9

10 10 Nephrology up-date

11 augustus

12 2014 Medicom Medische Uitgeverij B.V.