SSRI s - SSRIs and possible increased risk of male infertility due to sperm impairment

Transcriptie

1 Registratiehouder ( t.a.v. registratieafdeling) Your The Hague, letter reference --.. Case Our reference number../../ Case Telephone manager number Subject Request for change in the product information following the PhVWP/CMDh decision SSRI s - SSRIs and possible increased risk of male infertility due to sperm impairment Following assessment of the available data relating to the risk of male infertility due to sperm impairment in association with SSRIs and discussion at the Pharmacovigilance Working Party and the Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Products human (CMDh), all Marketing Authorisation (MA) holders for SSRI s are being requested to submit type 1B variations (variation number C.1.3.a) (or equivalent national procedures see below) for their relevant products to implement the final SmPC and PL wording agreed by the PhVWP. Link to the website with the published decision: You are requested to change the SmPC and Package Leaflet (PL) of <product> < RVG> The agreed texts, together with the translation in Dutch, are attached to this letter. These texts should be included literally in the SmPC and PL. However, you are requested to check the SmPC and PL carefully to make sure that there is no overlap with the current texts. If there is such overlap, you should replace the current text with wording from the agreed texts. With regard to PL wording, further user testing by individual MA holders will not be expected on this occasion. For products registered via a MRP or DCP procedure, the RMS takes responsibility on behalf of CMS to request the variation from the MA holder and initiate the procedure. The applications do not require supporting information or expert statements and will be accepted by Member States Competent Authorities without further assessment or amendment. For nationally approved products there is no need to submit a Variation Application Form. Applying for the type IB variation in a different way The MEB has already assigned you a case number for this variation. You should send your application via to case@cbg-meb.nl, stating case number <XXXXX> in the subject field. Please attach the adapted SmPC and PL (both clean and track-changes versions in Word format).

2 C B G M E B If the product was registered via MRP with NL = RMS, you are also asked to include a variation application form and dispatch list with the submission dates in the CMSs. Please be informed that you have to submit both the English texts and the national translations. Please mention the following information in the Subject field: o Case number o Procedure number (if applicable) o Type IB on request of the MEB o Name of the medicinal product o RVG number of the lowest strength And in the message: o Implementation of PhVWP/CMDh decision o The RVG numbers o The MRP number (if applicable) o Name, phone number and address of the representative o Your reference (if applicable) o When submitting the amended texts, please confirm that it concerns only the implementation of agreed PhVWP/CMDh decision o Please mention other variations concerning SmPC and/or PL changes that are currently under consideration by the MEB (if applicable) Timetable for implementation You should submit variations no later than the 30 th of July You are obliged to start incorporating updated PLs into new production batches within a 6 month timeframe after approval On behalf of the Medicines Evaluation Board in the Netherlands, Dhr. drs. A.H.P. van Gompel Second secretary This notification has been produced centrally in an automated process and consequently does not bear a signature. Attachments: Annex 1: agreed texts (English and Dutch versions) Annex 2: Summary Assessment Report of the PhVWP of SSRIs and possible increased risk of male infertility due to sperm impairment

3 SSRIs (fluvoxamine, citalopram, escitalopram, fluoxetine and sertraline, paroxetine) and Possible increased risk of male infertility due to sperm impairment Final SmPC and PL wording agreed by PhVWP March 2012 Doc.Ref.: CMDh/PhVWP/050/2012 March 2012, Rev0 SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS & PACKAGE LEAFLET Substance SmPC wording section 4.6 SmPC wording section 5.3 PL wording Fluvoxamine Animal data have shown that fluvoxamine may affect sperm quality (see section 5.3). Animal studies on fertility revealed reduction of mating performance, decreased sperm count, and fertility index at levels higher than human exposure. Fluvoxamine has been shown to reduce the Citalopram Animal data have shown that citalopram may affect sperm quality (see section 5.3). Animal data have shown that citalopram induces a reduction of fertility index and pregnancy index, reduction in number in implantation and abnormal sperm at exposure well in excess of human exposure. Citalopram has been shown to reduce the Escitalopram Animal data have shown that citalopram may affect sperm quality (see section 5.3). Animal data have shown that citalopram induces a reduction of fertility index and pregnancy index, reduction in number in implantation and abnormal sperm at exposure well in excess of human exposure. No animal data related to this aspect are available for escitalopram. Citalopram, a medicine like escitalopram, has been shown to reduce the quality of sperm in animal studies. Theoretically, this could affect fertility, but impact on human fertility has not been Fluoxetine Animal data have shown that fluoxetine may affect sperm quality (see section 5.3). Adult animal studies In a 2-generation rat reproduction study, fluoxetine did not produce adverse effects on the mating or fertility of rats, was not teratogenic, and did not affect growth, development, or reproductive parameters of the offspring. The concentrations in the diet provided doses approximately equivalent to 1.5, 3.9, and 9.7 mg fluoxetine/kg body weight. Male mice treated daily for 3 months with fluoxetine in the diet at a dose approximately equivalent to 31 mg/kg showed a decrease in testis weight and hypospermatogenesis. However, this dose level exceeded the maximum-tolerated dose (MTD) as significant signs of toxicity were seen. Fluoxetine has been shown to reduce the SSRIs (fluvoxamine, citalopram, escitalopram, March 2012 Page 1 of 2 fluoxetine and sertraline, paroxetine) and Possible increased risk of male infertility due to sperm impairment

4 Sertraline Paroxetine Animal data did not show an effect of sertraline on fertility parameters (see section 5.3.). Animal data have shown that paroxetine may affect sperm quality (see section 5.3). In vitro data with human material may suggest some effect on sperm quality, however, human case reports with some SSRIs (including paroxetine) have shown that an effect on sperm quality appears to be reversible. [Above data from adult animal studies in addition to the existing wording on juvenile animal studies] Animal data from rodents and non-rodents does not reveal effects on fertility. Reproduction toxicity studies in rats have shown that paroxetine affects male and female fertility by reducing fertility index and pregnancy rate. In rats, increased pup mortality and delayed ossification were observed. The latter effects were likely related to maternal toxicity and are not considered a direct effect on the foetus/neonate. Some medicines like sertraline may reduce the Paroxetine has been shown to reduce the SSRIs (fluvoxamine, citalopram, escitalopram, March 2012 Page 2 of 2 fluoxetine and sertraline, paroxetine) and Possible increased risk of male infertility due to sperm impairment

5 Selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI s) (fluvoxamine, citalopram, escitalopram, fluoxetine en sertraline, paroxetine) en het mogelijk toegenomen risico op mannelijke onvruchtbaarheid vanwege verzwakt sperma Finale tekst voor SmPC en bijsluiter, overeengekomen door PhVWP - maart 2012 Doc. Ref.: CMDh/PhVWP/050/2012 March 2012, Rev0 SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN & BIJSLUITER Werkzame stof Tekst in SmPC rubriek 4.6 Tekst in SmPC rubriek 5.3 Tekst in bijsluiter Fluvoxamine Gegevens uit dieronderzoek hebben aangetoond dat fluvoxamine van invloed kan zijn op de kwaliteit van het sperma (zie rubriek 5.3). Vruchtbaarheidsonderzoek bij dieren heeft verminderd paringsgedrag, een verlaagd aantal spermacellen en een verlaagde fertiliteitsindex aangetoond bij spiegels hoger dan bij blootstelling bij de mens gebleken. Uit dieronderzoek is gebleken dat fluvoxamine de de vruchtbaarheid bij de mens Citalopram Gegevens uit dieronderzoek hebben aangetoond dat citalopram van invloed kan zijn op de kwaliteit van het sperma (zie rubriek 5.3). Escitalopram Gegevens uit dieronderzoek hebben aangetoond dat citalopram van invloed kan zijn op de kwaliteit van het sperma (zie rubriek 5.3). Gegevens uit dieronderzoek hebben aangetoond dat citalopram een verlaagde fertiliteits- en zwangerschapsindex, een verminderd aantal innestelingen, en afwijkingen in het sperma veroorzaakt bij een blootstelling die vele malen hoger ligt dan bij de mens. Gegevens uit dieronderzoek hebben aangetoond dat citalopram een verlaagde fertiliteits- en zwangerschapsindex, een verminderd aantal innestelingen, en afwijkingen in het sperma veroorzaakt bij een blootstelling die vele malen hoger ligt dan bij de mens. Er zijn voor escitalopram geen gegevens uit dieronderzoek beschikbaar met betrekking tot dit aspect. Uit dieronderzoek is gebleken dat citalopram de de vruchtbaarheid bij de mens Uit dieronderzoek is gebleken dat citalopram, een gelijksoortig geneesmiddel als escitalopram, de de vruchtbaarheid bij de mens Selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI s) (fluvoxamine, citalopram, escitalopram, maart 2012 Pagina 1 van 2 fluoxetine en sertraline, paroxetine) en het mogelijk toegenomen risico op mannelijke onvruchtbaarheid vanwege verzwakt sperma

6 Fluoxetine Gegevens uit dieronderzoek hebben aangetoond dat fluoxetine van invloed kan zijn op de kwaliteit van het sperma (zie rubriek 5.3). Onderzoek bij volwassen dieren In een reproductieonderzoek bij twee generaties ratten veroorzaakte fluoxetine geen bijwerkingen op het gebied van de paring of vruchtbaarheid van de rat, was het niet teratogeen, en had het geen invloed op de groei-, ontwikkelings- of reproductieparameters van het nageslacht. De concentraties in het voedsel leverden doses die ongeveer gelijk waren aan 1,5, 3,9, en 9,7 mg fluoxetine/kg lichaamsgewicht. Mannetjesmuizen die gedurende 3 maanden dagelijks fluoxetine in het voedsel toegediend kregen in een dosis die ongeveer gelijk was aan 31 mg/kg hadden een afname in gewicht van de testes en hypospermatogenese. Deze dosis lag echter hoger dan de maximaal verdraagbare dosis aangezien er duidelijke toxiciteitsverschijnselen werden gezien. Uit dieronderzoek is gebleken dat fluoxetine de In theorie kan dit van invloed zijnop de de vruchtbaarheid bij de mens Sertraline Gegevens uit dieronderzoek hebben geen effecten van sertraline aangetoond op de vruchtbaarheidsparameters (zie rubriek 5.3). [De bovenstaande gegevens uit onderzoek bij volwassen dieren, toegevoegd aan de bestaande tekst m.b.t. onderzoek bij jonge dieren] Gegevens uit dieronderzoek met zowel knaagdieren als dieren die niet tot de knaagdieren behoren lieten geen effecten op de vruchtbaarheid zien. Uit dieronderzoek is gebleken dat sommige geneesmiddelen die op sertraline lijken de kwaliteit van het sperma kunnen verlagen. de vruchtbaarheid bij de mens Paroxetine Gegevens uit dieronderzoek hebben aangetoond dat paroxetine van invloed kan zijn op de kwaliteit van het sperma (zie rubriek 5.3). In vitro-gegevens met materiaal afkomstig van de mens kunnen duiden op enig effect op de kwaliteit van het sperma. Echter uit meldingen bij de mens is gebleken dat bij sommige SSRI s (waaronder paroxetine) het effect op de kwaliteit van het sperma reversibel is.. Reproductietoxiciteitsstudies bij de rat hebben aangetoond dat paroxetine van invloed is op de vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke dieren door het verlagen van de fertiliteitsindex en het aantal zwangerschappen. Bij ratten werden een stijging van de mortaliteit van pups en vertraagde ossificatie (botvorming) gezien. De laatstgenoemde effecten waren waarschijnlijk gerelateerd aan toxiciteit bij de moeder en worden niet gezien als direct effect op de foetus/neonaat Uit dieronderzoek is gebleken dat paroxetine de de vruchtbaarheid bij de mens Selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI s) (fluvoxamine, citalopram, escitalopram, maart 2012 Pagina 2 van 2 fluoxetine en sertraline, paroxetine) en het mogelijk toegenomen risico op mannelijke onvruchtbaarheid vanwege verzwakt sperma