voortgeleidingssnelheid van de actiepotentiaal

Transcriptie

1 Hoofdstuk 6 Neuronale impulsoverdracht Intermezzo 6.1 Vorming van de myelineschede 2 Intermezzo 6.2 Meting van de elektrische activiteit van neuronen en de 4 voortgeleidingssnelheid van de actiepotentiaal Intermezzo 6.3 Stoornissen in de neuromusculaire overdracht en wat 6 daaraan te doen Intermezzo 6.4 Het NMDA-receptorkanaal is zowel spanningsafhankelijk als 7 ligandgestuurd Intermezzo 6.5 Neuromusculaire transmissie in getallen 9 Aanvullend materiaal bij Bouman/Boddeke/Muntinga: Leerboek medische fysiologie. 1

2 Intermezzo 6.1 Vorming van de myelineschede Myeline is een mengsel van eiwit en lipiden dat sterk lijkt op het materiaal van plasmamembranen. Dat is niet verwonderlijk omdat de myelineschede wordt gevormd doordat bepaalde gliacellen zich een aantal malen om het axon heen winden (figuur 6.1.1). De myelineschede heeft op elektronenmicroscopisch niveau het uiterlijk van een doorgezaagde boomstam, waarbij elke ring het product is van één winding. De verschillende lagen van membraanmateriaal worden door specifieke bindingseiwitten aan elkaar gehecht zodat een stevige structuur ontstaat met een hoge elektrische weerstand. Tussen de myelinewindingen van naast elkaar liggende gliacellen blijft altijd een stukje axonmembraan vrij. Dit zijn de knopen van Ranvier (zie figuur 6.1 in het boek) die bij de impulsvoortgeleiding een essentiële rol vervullen. In het centrale zenuwstelsel, het deel van het zenuwstelsel dat binnen schedel en wervelkolom ligt, zijn oligodendrocyten (zie par in het boek) de myelinevormende gliacellen. Eén gliacel bouwt hier een internodium (= myelinesegment tussen twee knopen) rond verschillende axonen. Voor de axonen in het perifere zenuwstelsel, de lange zenuwen vanaf het centrale zenuwstelsel naar alle delen van het lichaam, wordt myeline geproduceerd door de cellen van Schwann. In dit deel van het zenuwstelsel is de verhouding één op één: elk gemyeliniseerd axon beschikt per internodium over één schwann-cel (figuur 6.1.1). Figuur Structuur en vorming van de myelineschede. A In het centrale zenuwstelsel: één oligodendrocyt vormt een internodium van verschillende axonen. B In het perifere zenuwstelsel bevat één internodium één schwann-cel. Hier wordt tevens getoond hoe de gliacel een internodium opbouwt door zich een aantal malen om het axon te winden. Aanvullend materiaal bij Bouman/Boddeke/Muntinga: Leerboek medische fysiologie. 2

3 De taak van de myelinevormende cellen is niet beëindigd als het neuron volgroeid is, want ook voor het onderhoud van de myelineschede, dat wil zeggen de vorming en afbraak van componenten, blijft de gliacel verantwoordelijk. Via gap junctions onderhoudt het cellichaam van de gliacel daarvoor een verbinding met de lagen van de schede. De cellen van Schwann bieden na beschadiging van een axon de mogelijkheid van herstel, een mogelijkheid die de oligodendrocyten in het centrale zenuwstelsel niet hebben. Daardoor zal in dit deel van het zenuwstelsel een doorgesneden axon niet meer herstellen, wat de basis vormt van de blijvende handicap na een dwarslaesie. Ook in het perifere zenuwstelsel zal na een zenuwdoorsnijding het deel van de axonen dat ten opzichte van het cellichaam perifeer van de doorsnijding ligt, afsterven en uiteenvallen. De schede van Schwann, gevormd door de aangrenzende cellen van Schwann, blijft als een tunnel bestaan, zodat vanuit het intact gebleven centrale deel het axon weer langzaam kan uitgroeien. De cellen van Schwann geleiden de groei in de juiste richting en voorzien het nieuwe axon wederom van myeline. Aanvullend materiaal bij Bouman/Boddeke/Muntinga: Leerboek medische fysiologie. 3

4 Intermezzo 6.2 Meting van de elektrische activiteit van neuronen en de voortgeleidingssnelheid van de actiepotentiaal In hoofdstuk 4 bespraken wij een experiment (zie figuur 4.6 in het boek) waarbij de membraanpotentiaal rechtstreeks kon worden gemeten. Dit experiment werd uitgevoerd met een axon van een pijlstaartinktvis. Deze diersoort beschikt over buitengewoon dikke (ca. 0,5 mm) ongemyelineerde neuronen, waarin in de lengterichting een met een geleidende vloeistof gevuld glazen buisje (micro-elektrode) kan worden geschoven. Verbindt men de microelektrode met een spanningsmeter, en de andere ingang daarvan met een elektrode in de vloeistof buiten de vezel, dan kan de membraanpotentiaal tijdens rust en na prikkeling worden gemeten. Het verloop van de aldus gemeten actiepotentiaal noemt men monofasisch. Met een kleinere uitvoering van deze micro-elektrode, met een puntdikte van minder dan 0,5 μm, is het mogelijk ook in cellichamen van neuronen van zoogdieren een meting uit te voeren. Op de activiteit van deze neuronen komen wij later terug. Eerst bespreken wij nog een andere, veel oudere methode om de elektrische activiteit van neuronen te meten, namelijk met behulp van extracellulaire elektroden. Hiertoe brengt men als elektroden twee geleidende draadjes niet te ver van elkaar in contact met een bundel zenuwvezels van een perifere zenuw en wordt het spanningsverschil tussen de draadjes gemeten. In figuur wordt deze meting toegepast, in combinatie met de intracellulaire spanningsmeting met een micro-elektrode. Het grote verschil tussen de extracellulaire en de intracellulaire meting is dat er extracellulair in rust geen potentiaalverschil wordt gemeten. In de figuur is aangegeven dat men met een intracellulaire meting dan de rustpotentiaal meet. Extracellulair is er wel wat te meten na prikkeling, als de voortgeleide actiepotentiaal eerst de ene elektrode en dan de andere passeert. Er ontstaat nu een dubbel signaal met eerst een opwaartse deflectie (= uitslag) en daarna een neerwaartse; deze registratie noemt men difasisch (figuur 6.2.1B en C). In figuur 6.2.1D is het verloop van de potentiaal zoals die extracellulair of intracellulair wordt gemeten, uitgezet tegen de tijd. Dat gebeurde vroeger met een kathodestraaloscilloscoop, nu doorgaans met behulp van een computer. Bedenk wel dat de uitslag bij een intracellulaire meting meer dan tienmaal groter is dan bij een extracellulaire meting. Dat komt omdat het potentiaalverschil dat tijdens een actiepotentiaal aan de buitenzijde van de cel ontstaat, slechts een fractie is van het verschil dat tijdens activiteit over de plasmamembraan wordt gemeten. Let er bovendien op dat bij een extracellulaire afleiding alleen tijdens het passeren van de actiepotentiaal een potentiaalverschil meetbaar is, terwijl er bij de intracellulaire meting ook in rust een potentiaalverschil (= de rustpotentiaal) kan worden geregistreerd. Bij de extracellulaire meting kan uit het korte tijdsinterval tussen de twee deflecties de voortgeleidingssnelheid van de actiepotentiaal worden berekend indien men de afstand tussen de twee elektroden door deze tijd deelt (m/s). Aanvullend materiaal bij Bouman/Boddeke/Muntinga: Leerboek medische fysiologie. 4

5 Figuur Schematische voorstelling van een synchrone extra- en intracellulaire afleiding van een actiepotentiaal uit een zenuw- of spiervezel. A De vezel wordt gestimuleerd. B De actiepotentiaal komt aan bij de eerste extracellulaire elektrode. C De actiepotentiaal komt aan bij de tweede extracellulaire elektrode en bij de microelektrode. D Extracellulair (links) en intracellulair (rechts) geregistreerde actiepotentiaal. Aanvullend materiaal bij Bouman/Boddeke/Muntinga: Leerboek medische fysiologie. 5

6 Intermezzo 6.3 Stoornissen in de neuromusculaire overdracht en wat daaraan te doen Bij de normale sturing van een skeletspier worden in korte tijd vele duizenden actiepotentialen door de motorische eindplaat van zenuw naar spier overgedragen via de steeds opnieuw herhaalde cyclus van vrijmaking van ACh, receptorgestuurde opening van de kationenkanalen en hydrolyse van de transmitter. Dit vereist een nauwkeurige afstemming van afgifte en afbraak, die door ziekte of vergiftiging gemakkelijk kan worden verstoord. Door ziekte kan zowel een verminderde als versterkte neuromusculaire interactie optreden. Verzwakking treedt op bij myasthenia gravis, een auto-immuunziekte waarbij antistoffen tegen de acetylcholinereceptoren in de eindplaat worden gemaakt. Door de concentratie ACh in de synapsspleet te verhogen kan de spierverzwakking of verlamming die het gevolg is van de ziekte, worden verminderd. Dat kan worden bereikt door de werking van het enzym acetylcholinesterase, dat acetylcholine splitst in choline en azijnzuur, af te remmen door toediening van een remmer. Voor geneeskundig gebruik is fysostigmine (= eserine) geschikt; de werking hiervan is van korte duur. Ook de werking van bepaalde insecticiden en oorlogsgassen is gebaseerd op remming van acetylcholinesterase, maar het effect van deze stoffen houdt veel langer aan en kan tot dodelijke spierkramp leiden. Spierverzwakking of verlamming zal ook het geval zijn indien de afgifte van ACh door de zenuwuiteinden faalt. Dat is het geval bij een vergiftiging met botulinustoxine, een gif dat wordt geproduceerd door de bacterie Clostridium botulinum, die anaeroob groeit in bedorven voedsel (bijv. onvoldoende gesteriliseerde blikvoeding). Dit toxine blokkeert de calciumafhankelijke exocytose, waardoor geen afgifte van ACh meer mogelijk is en de spieren volledig verlamd raken. Het gif is bijzonder effectief, want een inname van slechts 2-3 µg is reeds dodelijk, reden waarom ook deze stof in de belangstelling staat van oorlogszuchtige instanties. Een abnormale versterking van de transmissie, met als gevolg verlengde spiercontractie tot aan spasme (= myotonie) toe is eveneens mogelijk. Doorgaans heeft de versterkte transmissie een centrale oorsprong en treedt het spasme lokaal op. Toediening van het bovengenoemde botulinustoxine kan de klachten verminderen. Een aangeboren tekort aan acetylcholinesterase kan tot een algemene verlenging van de spiercontracties leiden waardoor de patiënten zich slechts traag kunnen bewegen. Dit kan worden verholpen door toediening van een stof die ACh-receptoren blokkeert. De oudst bekende stof met dit effect is curare, oorspronkelijk afkomstig uit het Amazonegebied, waar de aldaar levende indianen het gebruikten als pijlgif. Behalve bij de bestrijding van myotonie worden van curare afgeleide stoffen gebruikt bij operaties om spierverzwakking op te roepen. De verlamming van de ademspieren die daarvan mede het gevolg is, wordt opgevangen door kunstmatige ventilatie. Aanvullend materiaal bij Bouman/Boddeke/Muntinga: Leerboek medische fysiologie. 6

7 Intermezzo 6.4 Het NMDA-receptorkanaal is zowel spanningsafhankelijk als ligandgestuurd De in het boek (par ) eerder gegeven indeling van spanningsafhankelijke en ligandgestuurde ionenkanalen is nuttig om de complexe materie te doorzien, maar gaat niet altijd op. Er is een aantal spanningsafhankelijke kanalen bekend waarvan de kanaaleigenschappen door een ligand-receptorbinding worden beïnvloed. Een bijzondere variant hierop vormt het kanaal dat door de NMDA-receptor (zie tabel 6.1 in het boek) wordt gestuurd, niet alleen vanwege zijn bijzondere kanaaleigenschappen, maar ook door het gebruik dat hiervan wordt gemaakt bij geheugenvorming. Figuur Interactie tussen AMPA- en NMDA-receptoren geeft aan deze neuronale overgang een geheugenfunctie. Beide receptoren zijn gevoelig voor glutamaat als transmitter. De AMPA-receptor reageert hierop zonder beperking met een EPSP, de NMDA-receptor doet dit alleen indien het neuron al enigermate gedepolariseerd is. Daardoor zal de eerste ontlading meer excitatie vereisen dan de volgende, omdat eerst de AMPA-receptor de weg alleen moet openen. Dit kan overigens ook door andere exciterende synapsen worden gedaan. Het effect is dat wanneer deze neuronale overgang eenmaal geëxciteerd is, de drempel voor volgende excitaties lager is. Dit zou een basis kunnen zijn voor een vorm van geheugen. De receptor dankt zijn naam aan de stof N-methyl-D-aspartaat (NMDA) waarvoor de receptor een hoge affiniteit heeft. Het natuurlijke ligand in het zenuwstelsel is glutamaat. Wanneer dit aminozuur in de synaps vrijkomt, kan een EPSP worden opgewekt met een duur van ms, maar dat gebeurt alleen indien het cellichaam zich reeds in een licht gedepolariseerde toestand bevindt. De oorzaak is dat bij een normale rustpotentiaal Mg 2+ -ionen de toegang tot de kanalen die de EPSP moeten veroorzaken, afsluiten. De ligand-receptorbinding is dan niet in staat het kanaal te openen. Wanneer het cellichaam door een andere exciterende invloed Aanvullend materiaal bij Bouman/Boddeke/Muntinga: Leerboek medische fysiologie. 7

8 enigszins depolariseert, raakt het Mg 2+ -ion los, en komt de ingang van het kanaal vrij. Glutamaat opent dan het kanaal, dat een instroom toelaat van Ca 2+. Er zijn verschillende presynaptische invloeden die deze conditionering tot stand kunnen brengen, maar men legt de nadruk op de aanwezigheid van een ander type synapsen waarin ook glutamaat de transmitter is. Omdat deze selectief gevoelig zijn voor een ander kunstmatig ligand, het AMPA (chemische nomenclatuur: (R,S)-alfa-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-propionaat), noemt men ze AMPA-receptoren (zie tabel 6.1 in het boek). De gang van zaken is schematisch voorgesteld in figuur Een serie frequente presynaptische impulsen zorgt door temporele summatie voor voldoende afgifte van glutamaat (1) om in het postsynaptische neuron via de AMPA-receptor (2) een zodanige EPSP op te wekken dat het Mg 2+ -blok van de NMDA-receptoren wordt opgeheven (3). Door de nu optredende instroom van Ca 2+ - en Na + -ionen (4) wordt de EPSP voldoende versterkt om een ontlading van het postsynaptische neuron te verkrijgen. De instroom van Ca 2+ -ionen heeft nog een ander effect, waarvan de details nog niet bekend zijn. Door de verhoging van de [Ca 2+ ] i wordt de gevoeligheid van de AMPA-receptoren voor glutamaat gedurende een aantal dagen verhoogd (5), zodat de synapsovergang nu ook doorgankelijk wordt voor minder frequente prikkels. Bovendien zijn er aanwijzingen dat door de verhoogde [Ca 2+ ] i de afgifte van een second messenger, mogelijk NO, wordt gestimuleerd, die positief terugkoppelt naar het presynaptische einde. Aanvullend materiaal bij Bouman/Boddeke/Muntinga: Leerboek medische fysiologie. 8

9 Intermezzo 6.5 Neuromusculaire transmissie in getallen De impulstransmissie naar de motorische eindplaat is voor onderzoek veel toegankelijker dan de interneuronale synaps. Daardoor zijn over de neuromusculaire transmissie meer en preciezere gegevens bekend dan over de interneuronale impulsoverdracht. De transmitter acetylcholine ligt opgeslagen in blaasjes (vesikels) met een diameter van circa 40 nm. Deze zijn in het golgi-complex van het motorische neuron gevormd en door snel axonaal transport (zie pag. 104 in het boek) naar de zenuwuiteinden gebracht. In de synapsknopjes, die contact maken met één spiervezel, bevinden zich circa van deze blaasjes. In elk blaasje zijn circa moleculen acetylcholine opgeslagen. Deze blaasjes liggen geconcentreerd bij een deel van de synaptische membraan dat een verdikking vertoont, de actieve zone. Dat is het gebied waar de blaasjes zich hechten en waar acetylcholine door exocytose in de synapsspleet wordt gestort, als er een calciuminstroom plaatsvindt. Dit gebeurt op kleine schaal spontaan zonder prikkeling van de zenuw. Daardoor vertoont de motorische eindplaat voortdurend kleine potentiaalsprongetjes van circa 0,5 mv (miniatuureindplaatpotentialen, MEPP). Deze worden toegeschreven aan het effect van het spontaan openbarsten van één enkel blaasje. Tijdens een actiepotentiaal stijgt de Ca 2+ - concentratie in het zenuweinde van 10 8 naar 10 6 mol/l. Hierdoor vindt exocytose op een veel grotere schaal plaats. Per actiepotentiaal gaan circa 125 blaasjes open die gezamenlijk een depolarisatie van mv in de eindplaat tot stand brengen. Dit is het gevolg van het openen van door acetylcholine gestuurde receptorkanalen in de spiermembraan. Deze liggen op de toppen van de plooien die deze in de eindplaat vormt, met een dichtheid van receptoren/μm 2. De receptor bestaat uit een buisvormig molecuul met een diameter van 8,5 nm. Binding met acetylcholine maakt het kanaal doorgankelijk voor verschillende kationen. In de diepte van de plooien liggen de spanningsgestuurde Na + -kanalen die, om te worden geactiveerd, een depolarisatie nodig hebben van mv. De eindplaatpotentiaal is daarvoor dus ruimschoots toereikend, met nog een flinke marge. Deze potentiaal zou tot minder dan de helft kunnen dalen alvorens uitval van de activering en daardoor spierverlamming zou optreden. Aanvullend materiaal bij Bouman/Boddeke/Muntinga: Leerboek medische fysiologie. 9