Marc Vandenbruaene Instituut Tropische Geneeskunde, Antwerpen

Transcriptie

1 Pharmacoprevention HIV-drugs for prevention Marc Vandenbruaene Instituut Tropische Geneeskunde, Antwerpen

2 Farmaco-preventie Conclusie Het werkt als je jouw medicatie neemt.

3 Concept drugs for prevention Anti-malaria-pills Anticonception pill Early 1960 s Penicillin Splenectomy Vaccines!! Anti-gonorhoe-shot, Vietnam War Early 1960

4

5 A + B

6 C1

7 C2

8 T-C3

9 Casus 2 weken geleden MSM/ Belg Nooit eerder getest Aanmeldingsklacht bij HA: rode vlekken huid Klinisch: Kaposi Sarcoma CD4 44 per µl < 200 = extreme immuundepressie Viral load > 1 miljoen kopijen per ml» Meer dan » Arbitrair zeer hoge waarde Wellicht > 10 jaar al besmet!!!

10 Kaposi sarcoma op de huid

11 Kaposi sarcoma op de huid

12 Kaposi sarcoma in de mond

13 STI

14 M

15 PEP

16 exposure to HIV Clinical Pharmacology & Therapeutics September 2010

17 PEP: Post-Exposure prophylaxis Well known & implemented concept Risk situations Professional exposure Sexual exposure What is order of magnitude Protective effect?

18 Wat is belangrijkste instrument om PEP voor te schrijven?

19 Wat is belangrijkste instrument om PEP voor te schrijven? Telefoon Bel aidsreferentiecentrum Risico-inschatting Is PEP aangewezen? Tweede opinie in huis, door 2 de arts Wat? Met wie? Waar ter wereld? Hoe lang geleden? Hep-B-vaccinatie-status?

20 Waarom aidsreferentiecentrum contacteren? Kosten Gratis PEP-medicatie Non-professionele accidenten: NON-O-PEP» Non-occupational Post-exposure prophylaxis Seksuele blootstelling In werksetting Occupational PEP: vb prikaccident In loondienst» Ziektekostenverzekeraar betaalt medicatie terug Zelfstandigen» Gratis PEP-hiv-medicatie via ARC s

21 Waar vind je aidsreferentiecentra? Google Aidsreferentiecentrum

22 PrEP

23 exposure to HIV Clinical Pharmacology & Therapeutics September 2010

24 Vorige week in de media Onderzoek: Prik elke drie maanden kan HIV voorkomen Tom Vandyck Journalist en correspondent in de Verenigde Staten voor Knack.be Amerikaanse onderzoekers boeken veelbelovende resultaten in de preventie van aids. Zij hebben een prik ontwikkeld die mensen zo goed als onkwetsbaar belooft te maken voor het HIV-virus. Bij apen werkt het al. KNACK.BE PS: in cursief = ongenuanceerde en niet correcte stelling, kan daarbij niet afgeleid worden uit de research die ze bespreken! Depot-toediening: IM ook gebruikt andere domeinen Anticonceptie-injecties: Depo-Provera Psychiatrische medicatie

25 Vorige week in de media CROI-2014 Conference on Retroviruses & Opportunistic Infections Vrouwelijke apen: niet besmet met SHIV blootgesteld SHIV 6 apen placebo-injecties» Allemaal besmet 6 apen actieve-stof-injecties» Geen enkele besmet SHIV: Simian Immunodefiency Virus, met HIV-elementen Apen-aidsvirus met artificieel hiv-structuren incorporatie

26

27 Protection If optimal adherence % TDF/FTC = Truvada Dus 2 hiv-remmers in 1 pil Zie schema s slide 104 Optimal adherence = > 90% van trial-medicatie ingenomen

28 PrEP already in use? Survey USA Hiv-healthcare workers Responding 189/ % had questions about PrEP last 6 months 19% made a perscription IDSA-2011 Weblink to: Poster at Infectious Diseases Society of America Congres

29 PrEP: More questions then answers Acceptability Medics & paramedics level Patient level Agree to be tested? Stigma related to PrEP? Adherence: Will people take their drugs? Impact Does is reduce transmission? Can we handle resistance?

30 PrEP: More questions then answers Ethically Low income countries: no antivirals for all HIVpositives High income countries: antivirals for HIV-negatives Economically. Cost-effectiviness Who will pay? Health Insurance? Generic drugs in low income countries?

31 Pre-exposure profylaxis: meer vragen dan antwoorden Guidelines Wie schrijft voor? In welke setting? Aan wie toedienen? Hoogrisico-situaties Seksueel risico Gezondheidswerkers? Chirurgen? Gynaecologen? Follow up Neveneffecten medicatie? Indien hiv-positief Hiv-resistentie-testen

32 TASP

33 C1 TASP+ B

34 In 2011 in de media

35 Dosis-effect-relatie: Virale lading &hiv-overdracht bij discordante koppels Quinn NEJM 2000;342:921-9 % Transmissiekans per 100 persoonsjaren A B C D E Virale lading hiv-positieve index A: <400 B: C: D: E >

36 TASP Treatment as prevention What is magnitude of the effect Of TASP In trial setting?

37 TASP Treatment as prevention HPTN 052-trial Heterosexual discordant couples Sub-Saharan Africa Brazil Thailand Boston Index HIV-positive CD Therapy-groups Early start: 886 koppels Late start: 877 koppes

38 Highlights of AIDS 2012 clinicaloptions.com/hiv HPTN 052: HIV Transmission Reduced by 96% in Heterosexual Serodiscordant Couples Linked Transmissions: 28 Index no hivtherapy 27 P <.001 Index on hivtherapy 1 Single transmission in patient in immediate ART arm believed to have occurred close to time therapy began and prior to HIV-1 RNA suppression Cohen MS, et al. N Engl J Med. 2011;365:

39 Magnitude of TASP-effect, in trial-setting 96% and more Biologically

40 Highlights of AIDS 2012 clinicaloptions.com/hiv HPTN 052: HIV Transmission Reduced by 96% in Heterosexual Serodiscordant Couples Total HIV-1 Transmission Events: 39 (4 in immediate arm and 35 in delayed arm; P <.0001) Linked Transmissions: 28 Unlinked Transmissions: 11 Cohen MS, et al. N Engl J Med. 2011;365:

41 Magnitude of TASP-effect, in trial-setting 96% and less Behaviourly

42 C1 TASP+ B

43 Clinical trial evidence for preventing sexual HIV transmission June 2011 Study Efficacy Magnitude of protective effect (confidence limits) Treatment for prevention (HPTN 052; Africa, Asia, America s) 96% (73; 99) Medical male circumcision (Orange Farm, Rakai, Kisumu) 54% (38; 66) Oral PrEP for MSMs (iprex: Americas, Thailand, Africa) 44% (15; 63) STD treatment (Mwanza) 42% (21; 58) Microbicide (CAPRISA 004 tenofovir gel) 0% % Sten Vermund, June 2011 HPTN Annual Meeting 39% (6; 60)

44 Extra info TASP Oorspronkelijk artikel New England J of Med HPTN-Website

45 Krantenkoppen 18 september Condoom niet noodzakelijk bij hiv Gazet van Antwerpen, met Link naar VTM-Nieuws-clip 2.Niet alle hiv-patiënten moeten met condoom vrijen Vrt-Nieuws-clip 3.Je mag zonder condoom vrijen met seropositieve partner in sommige gevallen De Standaard, Het Nieuwsblad 4.Je mag zonder condoom vrijen met seropositieve partner 4nieuws.be, Overgenomen uit Het Nieuwsblad 5.Hiv-patiënten kunnen onder voorwaarden zonder condoom vrijen De Morgen 45

46 Links Advies Hoge Gezondheidsraad Sensoa-web-Nieuws 46

47 Hiv-therapie als preventie? Kunnen hiv-positieve mensen het condoom weglaten in een geselecteerd aantal situaties?

48 HIV plan ACTIE 9: Serodiscordante koppels stabiele vaste relatie geen condoom meer te gebruiken Op voorwaarde -persoon met hiv-infectie een behandeling volgt & virale lading > 6 maand lager dan opsporingsgrens 48

49 Hoge Gezondheidsraad 2013 (HGR) (advies nr. 8902) Gebruik condoom blijft basis preventie HIV en talrijke andere SOA s Toch is de HGR van oordeel: 49

50 Hoge Gezondheidsraad 2013 (HGR) (advies nr. 8902) 2 HIV-serodiscordante partners duurzame relatie seropositieve partner cart behandeling volgt, hoeveelheid virus in het bloed al 6 maanden onder de grensdetectie is, Beide personen geen condooms meer wensen te gebruiken Kinderwens verbeteren levenskwaliteit ontplooiing van het seksleven 50

51 Geen condooms meer te gebruiken, als en alleen als: Medische-paramedische begeleiding medische en psychologische informatie Beide partners een systematische screening Hiv, HCV, syfilis, andere SOA's rekening houdend incubatietijden voor de verschillende verwekkers; 51

52 beide partners sinds de SOA screening geen andere seksuele partners hebben gehad; de seropositieve partner ononderbroken zijn behandeling volgt; keuzevrijheid van de seronegatieve partner altijd voorrang eindbeslissing ligt altijd bij hem/haar; 52

53 gebruik condooms tijdens de menstruatieperiodes Bij herpes irritaties van het urogenitaal stelsel, enz.; informatie verschil risico verschillende praktijken anale of vaginale seksuele betrekkingen duidelijk aangeven en definiëren waarover men spreekt. 53

54 Messages to patients Hiv-therapy lowers risk but no elimination Condoms remain recommended Stopping hiv-therapy Viral load peak possible Risk reduction transmission anal sex Not well known High and consistant adherence hiv-therapy needed VL undetectable Can take months 54

55 Casus 1 discordant hetero-koppel Vrouw 38 jaar Hiv-positief: diagnose okt 2013 VL > CD4 > 500 Nieuwe partner sinds 6 maanden, 58 Hij: hiv-negatief Okt & dec 2013 Uitgebreid gecounseld Medisch/ sociaalverpleegkundige/ therapiecounelor Geen erg spraakzame mensen 55

56 Casus 1 discordant hetero-koppel Vrouw 38 jaar Nieuwe partner sinds 6 maanden, 58 Jan 2014 Mijn mannelijke inuïtie zei Zet haar op hiv-therapie als preventie Atripla (3 in één-pil) Week nadien Partner testte ook hiv-positief We waren gestart met condooms, maar al snel achterwege gelaten 56

57 Casus 2: MSM-patiënt MSM, 28 jaar Nieuwe hiv-diagnose Van de hand Gods geslagen Het was onmogelijk. Ik heb een vaste partner. Al meer dan 2 jaar samen. Hij is hiv-positief en neemt hiv-therapie. De virale lading is al jaren beneden detectielimiet. Ik liet me testen bij de start van de relatie en 3 maand later Dus het verhaal van hiv-therapie en niet meer doorgeven van hiv klopt niet? 57

58 Casus 2: MSM-patiënt Wat bleek nadien Open gesprek met partner Hiv-positieve partner Was al meer dan een jaar gestopt met hiv-therapie. Had het niet gezegd Extra criterium voor Hoge Gezondheidsraadadvies nodig? Is er genoeg vertrouwen in de relatie? Zijn partners open tegenover elkaar? 58

59 Casus 3 via Sensoa MSM 50 jaar Hiv-positief > 20 jaar Ondetecteerbaar Heeft vaste partner MSM 45 jaar, hiv-negatief Probleem: Condoom gebruiken wordt steeds moeilijker: Erectieverlies bij de hiv-negatieve partner Bespreekt situatie met 2 artsen uit zelfde ARC Arts 1: Condoom toch te blijven gebruiken. Arts 2: Condoom kan achterwege gelaten worden. Grote verwarring...

60 Casus 4 ITG Keniaanse vrouw, 30 jaar Sinds 6 jaar op hiv-therapie, VL < 50 Geen vaste partner Wenst hiv-status niet aan partners te zeggen Kinderwens Hoorde op BBC over stoppen met condooms indien VL zeer laag. Welk advies? Zal ze nog condooms gebruiken? 60

61 Casus 5 ITG MSM 30 jaar Hiv-negatief Geen andere partner dan vaste partner Consulteert met soa-klachten Urethritis Chlamydia-test positief Vaste partner Hiv-pos; onder c-art meer dan 6 maanden; VL < 20 Ik hoorde op tv over condooms weglaten. Kunnen wij dat ook? Conclusie & vraag Hoe komt de boodschap meestal via de media, over bij de eindgebruiker?

62

63 Post-exposure prophylaxis Zeer goed naslagartikel New England J Med Landovitch and Currier

64 Lenti-virusses HIV SIV Simian Immunodeficiency Virus Lenti: slow In 1970 Time between Infection First pathology

65 Lenti-virusses Ashley Haase In Nature 2010 Lenti-virussen not slow at all! In first phase of infection!

66 Vaginal transmission of SIV: fast phase of lenti-virusses PEP opportunity < 72 hours Nature Vol March

67 PEP/ PrEP: impregneer toegangspoort met hiv-remmers

68 Farmacologisch standpunt PrEP = zeer vroege PEP

69 Timing post exposure profylaxis As soon as possible after accident > 72 hour after exposure No sense anymore Contact with regional lymfnodes

70 PEP: does it work? PEP-trials Started end 1980 s never ended Animal studies Health care workers Case-control study: monotherapy (Retrovir) 80% reduction

71 PEP: does it work? Derived evidence Mother to child transmission, PMTCT First trial 1990 s Monotherapy (Retrovir) 80% reduction transmission risk Pharmaco-prevention works PrEP = very early PEP

72 Prevention of SIV in macaques with Tenofovir 24 macaques 6 groups Intravenous infection SIV Initiation / duration SIV infected 24h / 28d 0/4 48h / 28d 2/4 72h / 28d 2/4 24h / 10d 1/4 24h / 3d 4/4 control group 4/4 Tsai et al, J Virol, 1998;72:4265

73 Prevention of SIV in macaques with Tenofovir 24 macaques 6 groups Intravenous infection SIV Conclusion: succes of PEP Timing start Duration of therapy Tsai et al, J Virol, 1998;72:4265

74 PEP-Cases at ITM Last 2 years No injuries reported Case Lab-technician Takes tube HIV cultures out of minus 70 refrigirator Splash in eye Antivirals taken Reported to administration What can be done to prevent in the future?

75 Surgeons in training US % with needle stick injury High risk patient HIV or HBV or HCV-positif Surgeons in training 51% did not report Injury Cause injury % Rushed 57 Fatigue 15 Lack skills 12 Lack assistance 9 Not preventable 20 New England J Med, Makary ;26:

76 U.S. Health-Care Workers Documented Occupationally Acquired HIV (Registration until 1999) OCCUPATION Nurse 24 Clinical laboratory technician 16 Physician (non-surgeon) 6 Non-clinical laboratory technician 3 Surgical technician 2 Housekeeper / maintenance worker 2 Morgue technician 1 Emergency med technician/paramedic 1 Respiratory therapist 1 Dialysis technician 1 Total 57

77 PEP Risk evaluation Type of contact: what happened? Professional accident Sexual exposure Injecting drugs Profile index Patient Sex partner Needle sharing How long ago? Hepatitis-B-vaccination status HIV-test done before?

78 PEP after sexual exposture Risk evaluation Type of contact: what happened? With whom? How long ago?

79 NOT Considered Infectious for HIV On mucosa Feces Nasal Secretions Saliva Sputum Sweat Tears Urine Vomitus

80 NOT Considered Infectious for HIV Blood on intact skin

81 Transmission risk per contact if index hiv-positive (estimate) % transmission per injuries Professional risk Needle stick injury 0,3 30 Mucosa contact 0,09 9 Overview article, Raphael Landovitz and Judith Currier, New England J of Med, 2009; 361:

82 Risk Factors for HIV Transmission CDC Case Control Study Risk Factor Adjusted Odds Ratio (95% CI) Deep Injury 16.2 Visible blood 6 Terminal illness 6 In vessel 4 Retrovir use 0.2 Cardo et al., NEJM;1997;337: (updated)

83 Seroconversion % Occupational Blood-borne Exposures Relative Risk of Seroconversion with Percutanous Injury % % % 2% HIV HCV HBsAg+ HBeAg- HBsAg+ HBeAg+ From:. CDC. MMWR 2001;50 (RR11):1-42. DHS/Occupational Exposure/PP

84 Dosis-effect-relatie: Virale lading &hiv-overdracht bij discordante koppels Quinn NEJM 2000;342:921-9 % Transmissiekans per 100 persoonsjaren A B C D E Virale lading hiv-positieve index A: <400 B: C: D: E >

85 Transmission risk per contact if index hiv-positive (estimate) % transmission per contacts Receptive anale sex Anus hiv-negative Receptive vaginal sex 0, Vagina hiv-negative Insertive vaginal sex 0, Penis hiv-negative Insertief anale sex 0, Penis hiv-negativ Overview article, Raphael Landovitz and Judith Currier, New England J of Med, 2009; 361:

86 Transmission risk per contact if index hiv-positive (estimate) % transmission per contacts Receptive oral sex: Insertive oral sex considerably lower, good estimates lacking considerably lower, good estimates lacking Overview article, Raphael Landovitz and Judith Currier, New England J of Med, 2009; 361:

87 VL Plasma Tot 100 miljoen Kopijen per ml VL Sperma Indien soa Theoretische curve Verloop Hiv-virale lading: RNA (VL) Soa-therapie Weken Jaren

88 PEP after sexual exposture Risk evaluation Type of contact: what happened? With whom? How long ago? Drugs use? Previous sexually transmitted infections? PEP-use Hepatitis-vaccination status HIV-test done before?

89 Hoogste hiv-cijfers 1. Hivpositieven 2. Hoger risico populatie 3. Brugpopulatie 4. Algemene populatie

90 Risk groups/ situations/ behaviour MSM Men who have seks with men HIV-prevalence Overall Belgium: 2,5-4% Higher risk settings: 15 (30)%

91 HIV prevalence : biological Wim Vanden Berghe, Institute of Tropical Medicine, Antwerp 14,5 N2: clubs algemene uitgaansetting ,9 1,8 0 N1=152 range : 3,2-31,8 N1: bars, sauna's, clubs Seks ter plaatse mogelijk N2=205 N3=221 range : 0,9-7,1 Sample N3: plaatsen Met jonge msm < 25

92 Risk groups/ situations/ behaviour African migrants No good data 1/3 of HIV-patients in Belgium 0,65% of Belgian population

93 HIV prevalence (%) HIV prevalence (%) HIV by age and sex in Africa 15 Cameroon Men Women Lesotho Men Women New directions for HIV Prevention Research in Africa Sten H. Vermund, Vanderbilt University School of Medicine

94 2. Hoger risico-populatie: kleine reeksen Prostitueés: vrouwen Blanke vrouwen, West-Europese origine Gent 2000: 0/400 Gent 2002: 0/486 Antwerpen 2002: 1/80 (1%) Centraal-Afrikaanse origine Gent 2002: 1/96 (1%) Antwerpen 2002: 6/74 (8%)

95 2. Hoger risico-populatie: kleine reeksen Prostitueés: mannen Antwerpen 2002: 3/11 (27%) Brussel 2000: 8/21 (38%) 20/23 (87%)

96 2. Hoger risico-populatie: kleine reeksen Drugsgebruikers Antwerpen, Free Clinic Mannen Vrouwen 2001: 9/175 (5,1%) 2002: 10/171 (5,8%) 2001: 6/79 (7,6%) 2002: 6/88 (6,8%)

97 PEP after sexual exposture Risk evaluation Type of contact: what happened? With whom? How long ago?

98 Vaginal transmission of SIV: fast phase of lenti-virusses PEP opportunity < 72 hours Nature Vol March

99 PEP indications

100 HIV drugs available

101

102

103

104

105

106

107 Toekomst hiv-therapie? + dolutegravir-variant In 1of 3-maandelijks toediening IM

108 PEP drugs used Tri-therapy= Standard 2 Reverse transcriptase inhibitors 1 Protease inhibitor Bi-therapy 2 Reverse transcriptase inhibitors

109 Often used schedules Reverse transcriptase inhibitors 2 drugs in one Combivir Truvada Protease inhibitors Kaletra (booster included) Reyataz +booster Darunavir +booster

110 Institute of Tropical Medicine/ UZA Standard schedule Combivir Kaletra If index HIV-positive & resistance profile known Adaptation schedule

111 Institute of Tropical Medicine/ UZA Practically Often high rish exposures Weekends Night Starters-kit at emergency ward UZA 4 days dose Consult ITM as soon as possible Counselling Follow-up dose

112 Proposal for prisons Organise 1. Starters-kit 2. Ask advice Local AIDS reference center Next working day

113

114 Do not use Viramune Hepatotoxicity Hypersensitivity Stocrin In pregnant women Ziagen hypersensitivity

115 Beware Protease inhibitors Anticonception pill not reliable

116 Communication double message HIV Often not very infectious But if infected Early HIV-infection Transmission rates extremely high Avoid sex Use condoms Do not get pregnant

117 VL Plasma Tot 100 miljoen Kopijen per ml VL Sperma Indien soa Theoretische curve Verloop Hiv-virale lading: RNA (VL) Soa-therapie Weken Jaren

118 Lab-tests If patient in high risk group Is patient already HIV-positive? HIV-antibody test: quick test If HIV quick test Positive: no PEP

119 Lab-tests Baseline Hemato Transaminases HIV-antibody test HIV-antigen test Syfilis (RPR, TPPA) or (VDRL, TPHA) Hepatitis A, B, C-serology Women: pregnancy test Hepatitis-B-vaccination Rapid schedule if not vaccinated

120 Lab-tests 6 weeks, 3 months HIV-antibody test Syfilis (RPR, TPPA) or (VDRL, TPHA) Hepatitis A, B, C-serology If accident in professional setting Also testing at 6 months

121

122 Conclusions Pharmaco-prevention It works, if you take your pills PEP Window of opportunity: short < 72 hours If PEP-start Tri-therapy by preference Expert advice TASP +/- 100% effective, biologically Less effective, if sexual contact outside relationship PrEP More questions than answers