Cardiogenetica Sudden Cardiac Death. Amsterdam, 2016 Marieke Bronk Physician assistant i.o. Klinische Genetica

Transcriptie

1 Cardiogenetica Sudden Cardiac Death Amsterdam, 2016 Marieke Bronk Physician assistant i.o. Klinische Genetica

2 Casus Dirk Riet (32 jr) komt op je SU omdat hij nu al 2x is flauwgevallen: 1x toen hij grieperig was en 1x toen hij met vrienden aan het stappen was. Hij wil niet dat dat nog eens gebeurt, daarom vraagt hij jou heb je daar iets voor? 1. Wat wil je nog meer weten? (over klachten en familie)

3 Casus Dirk Riet (32 jr) komt op je SU omdat hij nu al 2x is flauwgevallen: 1x toen hij grieperig was en 1x toen hij met vrienden aan het stappen was. Hij wil niet dat dat nog eens gebeurt, daarom vraagt hij jou heb je daar iets voor? 1. Wat wil je nog meer weten? (over klachten en familie) Bij navraag vertelt hij dat een oom van hem plotseling is overleden aan een hartstilstand ; een neef heeft een reanimatie overleefd. 2. Verwijs je hem, zo ja, naar wie?

4 Wanneer denken aan erfelijke hartziekte? Positieve familie VG hartklachten en/of plotse dood Positieve familie VG hartklachten en/of plotse dood Jonge leeftijd cardiale afwijkingen Jonge leeftijd cardiale afwijkingen Meerdere aangedane familieleden Meerdere aangedane familieleden Blanco familie VG sluit erfelijke oorzaak niet uit! Blanco familie VG sluit erfelijke oorzaak niet uit!

5 Anamnese Alle Lang QT Brugada Bindweefsel aand Geneticus: Duizeligheid Collaps/ flauwvallen (aan voelen komen? Omstandigheden?) POB Tekenen hartfalen Plotse hartdood in fam (incl wiegendood; Leeftijd? Obductie?) Pacemaker/ICD s in fam Aangeboren hartafw in fam Eerder genetisch onderzoek in fam Wegraking bij insp, ontwaken, bij akoestische prikkel, in rust. Doofheid Plotse dood s nachts Snel blauwe plekken Hypermobiel Etniciteit/ Regio Specifieke patronen

6 Casus

7 Male 38 years of age

8 Male 38 years of age

9 Male 38 y. Asymptomatic Baseline ECG

10 Male 38 y. Asymptomatic Exercise 3.07

11 Catecholamine-induced PMVT/VF symptoms on exercise, emotion, anger early onset (childhood) baseline ECG = normal! autosomal dominant (rare autosomal recessive)

12 Catecholamine-induced PMVT/VF rate of onset reproducible atrial arrhythmias as well good response on ß-blockade

13

14 I Cardiogenetics II Sudden Cardiac Death

15 1. Primary arrhythmia syndromes 2. Cardiomyopathies 3. Congenital heart defects 4. Aortopathies 5. Premature coronary artery disease (Familial Hypercholesterolaemia)

16 Primary arrhythmia syndromes Long QT syndrome(s) Brugada syndrome Catecholamine-induced PMVT/VF Short-coupled Torsades de Pointes Isolated conduction disorders (AVN, BB) Short QT syndrome Atrial fibrillation, atrial standstill

17 Cardiomyopathies prevalentie Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) Dilated cardiomyopathy (DCM) Arrhythmogenic RV cardiomyopathy (ARVC) Non-compaction cardiomyopathy (NCCM) Restrictive cardiomyopathy (RCM) 1:500 1:2500 1:5000 1:1000/5000 zeldzaam familiair/erfelijk % 35% 30-50% 65%?

18 Cardiomyopathies & arrhythmias AMC ene#cs

19 Outpatient clinic Klinisch genetici Cardiologen Dr. Imke Christiaans Prof. Arthur Wilde Dr. Marieke Baars Prof. Yigal Pinto Dr. Eline Nannenberg Dr. Hanno Tan Dr. Karin van Spaendonck Dr. J.P. van Tintelen Dr. Wouter Kok Drs. Marieke Bronk, PA i.o. Mw. Janneke Nijman, genetisch consulent Dienstsein!

20 Molecular diagnostics Prof. Marcel Mannens Dr. Marielle Alders Dr. Ronald Lekanne Dr. Hennie Bikker Dr. Paola Lombardi

21 Work up: index Clinical investigation of index 1. Medical history 2. Family tree 3. Cardiologic data (ECG, additional investigations if necessary) 4. Collection of medical information (index, relatives) 5. DNA (blood, paraffin embedded tissue)

22

23 Work up: family Distribution of family-letters (by proband) Counselling and screening of relatives: - ECG + DNA - early identification - dismiss non-carriers from follow-up Patiënt (index of proband) DNA-diagnostiek Mutatie + Mutatie - Familiebrief voor familieleden Familieleden DNA-diagnostiek Mutatie + Mutatie - If no mutation is detected: - Cardiologic evaluation of first degree relatives (elsewhere)

24 Autosomaal dominant Meerderheid autosomaal dominant

25 Expressie en penetrantie... variabele expressie Leeftijds-gerelateerde penetrantie non-penetrantie

26 Circulation 2013 Yield of molecular diagnosis in primary electrical heart disease Yield of molecular diagnosis in cardiomyopathies LQTS 142/281 HCM 300/648 CPVT 19/47 DCM 48/219 BrS 68/244 ARVC 96/

27 I Cardiogenetics II Sudden Cardiac Death

28 Implications DNA-analysis relatives facilitate cascade screening - early identification - dismiss non-carriers from follow-up

29 J Med Genet 2013, IF 5,7 2016: 50 genen arrhythmia panel 50 genen cardiomyopathy panel (inclusief TTN) Whole Exome Screening

30

31 Targeted NGS Miseq 2000 illumina 12 cm

32 Classification mutation/variant Pathogenic VUS = Variant of Unknown clinical Significance Not pathogenic

33 Classification mutation/variant Variant in DNA waarvan niet duidelijk is of deze ziekteveroorzakend is. Kenmerken: - veelal missense - niet gerapporteerd in SNP databases - niet gevonden in controles of zeer infrequent DNA lab kijkt naar: - rapportage in literatuur (pathogeen, SNP) en eigen lab - locatie in specifiek functioneel domein - conservering species en isovormen - veranderingen in eiwitstructuur, chemische en biofysische eigenschappen aminozuur - idealiter: segregatie en functionele analyse

34 Classification mutation/variant Mutation type (i.e. nonsense, missense, etc.) Conservation Change in physical-chemical properties (Grantham score) Prediction programs (Polyphen, SIFT, etc.) Previously identified, literature Functional studies Controls Co-segregation

35 I Cardiogenetics II Sudden Cardiac Death

36

37 SCD getallen/oorzaken op jonge leeftijd jaar: 1 per 1000 personen per jaar (NL ) 20% van totale mortaliteit tussen jaar 1-40 jaar: per person years (meestal SCD) 7% van alle doden 1-35 jaar (SCD) Hoe vaak erfelijk?

38 SCD <40 jaar: 45-75% erfelijke hartziekte Semsarian et al. Eur Heart Journal 2015

39 SCD athletes Mogelijke erfelijke hartziektes 54% Maron BJ, Am J Cardiol 2015

40 SUD 1-50 jaar AMC poli 1) SUD: - n=140 SUD victims (geen of obductie-) - 46% obductie e graads (53%) card. onderzocht - diagnose 47/140 = 33%, wv. 45 erfelijk (32%) 2) ACA: - n=69 - diagnose 42/69 = 61%, wv. 31 erfelijk (45%) Van der Werf et al. Heart Rhytm 2010

41 SUD welke aandoeningen

42 SUD aandoeningen in leeftijdscategorie

43 SCD conclusies Bij SCD jonge leeftijd (<40/50): erfelijke hartziekten tot wel 75% Obductie!! Familieleden van SCD slachtoffer: ECG, echo, X-test, Holter Bij revisie PA en cardiologisch onderzoek familie 30-40%!

44 Algemene conclusies Cardiogenetica: v multidisciplinaire benadering (expertise!) v identificeren van persons at risk in aangedane families v tijdige behandeling van personen met verhoogd risico v hoge opbrengst in families met jong en plots overlijden

45