Bloedbepalingsmethode voor de screening op Downsyndroom (vastgesteld door het Centraal Orgaan Prenatale Screening op 7 december 2006)

Transcriptie

1 Centraal Orgaan Prenatale Screening Bloedbepalingsmethode voor de screening op Downsyndroom (vastgesteld door het Centraal Orgaan Prenatale Screening op 7 december 2006) De screening op Downsyndroom en structureel echoscopisch onderzoek is sinds januari 2007 vergunningsplichtig in de zin van de Wet Bevolkingsonderzoek (WBO). Tussen 1990 en 2007 werd de screening op Downsyndroom wel uitgevoerd, maar niet landelijk gecoördineerd. In de WBO-vergunning is opgenomen dat de uitvoeringsorganisaties gehouden zijn aan de afspraken die gemaakt zijn in het Centraal Orgaan. In het Centraal Orgaan worden landelijke afspraken gemaakt om te zorgen voor uniformiteit en kwaliteit van de screening. Dit heeft in 2006 geleid tot het opstellen van landelijke kwaliteitseisen over de te gebruiken kansbepalingsmethode, de kwaliteitseisen van het uitvoerende laboratorium, de uitvoering, de communicatie, gebruik van voorlichtingsmateriaal etc. Het onderzoek naar de kans op Downsyndroom wordt gedaan met de kansschattende 1e trimester combinatietest. Deze test combineert de resultaten van twee onderzoeken tot een kansbepaling. De onderzoeken zijn: een bloedonderzoek bij de moeder tussen 9 en 14 weken zwangerschap een nekplooimeting via een echo tussen 11 en 14 weken zwangerschap. Voor het bloedonderzoek wordt door het uitvoerende laboratorium het gehalte van PAPP- A en vrij b HCG in het bloed van de moeder bepaald. Hiervoor zijn meerdere ELISAachtige methoden op de markt. Elke methode kent daarbij zijn eigen specificaties (nauwkeurigheid van de bepaling, analytische spreiding, aspecten van kruisreactiviteit, meetbereik, etc). De verschillende methoden zijn niet of niet altijd geijkt tegen internationaal aanvaarde standaarden en ze presteren onderling verschillend. Vanwege de landelijke uniformiteit is het noodzakelijk voor de screening op Dowsyndroom één bepalingsmethode voor PAPP-A en vrij ß hcg voor alle laboratoria af te spreken. De argumenten daarvoor zijn vastgelegd in het briefrapport Keuze voor standaardisering van de (kansbepalingsmethode voor de Nederlandse screeningslaboratoria Down syndroom screening). Beknopt gesteld geldt dat de kansbepalingsmethode zeer complex is. Er dienen, afhankelijk van de gebruikte methode, tussen de vijftig en honderd uitgangsvariabelen gedefinieerd te worden. Indien er twee of meer bepalingsmethoden zouden worden toegepast, is het niet mogelijk een bij de kwaliteitsbewaking geconstateerd verschil tussen de bepalingen van twee laboratoria terug te voeren op de gecompromitteerde kwaliteit van de bepaling, of één of meerdere verschillen in de uitgangsvariabelen. Indien laboratoria wèl dezelfde bepalingsmethode gebruiken, is een geconstateerd verschil altijd te koppelen aan een probleem met de kwaliteit van de bepaling van één van de laboratoria. In de periode vòòr 2007 was al veel ervaring opgebouwd met de bepalingsmethode voor PAPP-A en vrij ß hcg die door PerkinElmer wordt geleverd. Deze voldoet aan door het CVB vastgestelde kwaliteitseisen voor de laboratoria. Aangezien het screeningsprogramma zich nu in de opbouwfase bevindt richting een landelijk uniform RIVM, Postbus 1, 3720 BA Bilthoven, Tel

2 aanbod, wordt voor de komende drie jaar de methode van PerkinElmer als standaardmethode aangewezen, zodat standaardisatie op dit punt gegarandeerd is. Alle laboratoria op mogelijk één na - werken namelijk al met deze methode. Er hoeft voor hen met betrekking tot dit aspect niets te veranderen. Over 2 jaar zal opnieuw overwogen worden welke methoden aan de eisen voldoen en wat wenselijk is in de screening. Indien meerdere methoden daarvoor in aanmerking komen zal een aanbestedingsprocedure volgen. 2 Landelijke afkapkans van de NT-meting

3 Centraal Orgaan Prenatale screening 1 Achtergronddocument bij de keuze van de bloedbepalingsmethode (vastgesteld door het Centraal Orgaan Prenatale Screening op 5 juni 2007) Keuze voor standaardisering van de (kans)bepalingsmethode voor de Nederlandse screeningslaboratoria Down syndroom screening. En onderbouwing van de keuze voor de Delfia methode van Perkin Elmer en geschikte kansbepalingssoftware Door: Peter Schielen, RIVM Laboratorium voor Infectieziektendiagnostiek en Screening De eerste trimester-combinatietest voor de bepaling van de kans op een zwangerschap van een kind met Down syndroom kent in Nederland een relatief korte geschiedenis. Sinds medio 2002 wordt de test uitgevoerd bij het RIVM. De laboratoria van het VU Medisch centrum en van het Universitair Medisch Centrum Groningen voerden de test toen al enkele jaren op kleine schaal uit. Er is een algemeen besef dat screening in het algemeen en screening voor Down syndroom in het bijzonder, floreert bij de standaardisatie van de bepalingsmethode. Vanuit de beroepsgroep van klinisch chemici is daar onlangs nog een keer de aandacht voor gevraagd (1). In de jaren sinds de introductie van de eerste trimester-combinatietest zijn de laboratoria die bij de Down syndroom screening betrokken zijn steeds meer één kansbepalingsmethode gaan gebruiken. Vanuit de hierboven geponeerde standaardisatiegedachte mag dat voor de hand liggen, een beargumenteerde keuze voor een standaardisatie van de kansbepalingsmethode en een verklaring voor de keuze van de op dit moment door alle laboratoria gebruikte bepalingsmethode was er nog niet. Dit briefrapport beoogt deze argumentatie en verklaring te geven. Daarnaast geeft dit briefrapport aan hoe het impliciete besef dat standaardisatie van vitaal belang is voor een screeningsproces, zijn plek heeft gevonden in het vigerende overheidsbeleid. Argumenten voor een gestandaardiseerde kansbepalingsmethode m.b.t. Down syndroom-screening De onderstaande argumentatie is deels gebaseerd op de jarenlange expertise die er vanuit het RIVM is met de neonatale en prenatale screeningsprogramma s, deels op gegevens en inzichten uit de wetenschappelijke literatuur. De kansbepalingsmethode valt uiteen in de bepalingsmethode van een aantal biochemische parameters, en de berekening met behulp van een kansbepalingsalgorithme, ingebouwd in een softwarepakket. Bepalingsmethode en kansbepalingssoftware worden vaak in één pakket verkocht. Landelijke afkapkans van de NT-meting 3

4 De kansbepaling voor Down syndroom kent een groot aantal variabelen. Deels zijn deze variabelen procesmatig goed te controleren, deels zijn ze minder goed in de hand te houden (denk bijvoorbeeld aan de correcte opgave van de demografische gegevens van de zwangere). Het proces van kwaliteitsborging is gebaat bij een zo klein mogelijk aantal variabelen. Geconstateerde verschillen tussen deze variabelen zijn namelijk alleen dan éénduidig terug te voeren op verschillen in de kwaliteit van de uitvoering van de kansbepaling en niet op verschillen in de bepalingsmethoden. Het aantal relevante variabelen rondom het proces van de kansbepaling voor Down syndroom beloopt al gauw tussen de vijftig en honderd (2). Er dient bijvoorbeeld in de kansbepalingsmethode rekening gehouden te worden met verschillende a priori kansen (verschillende leeftijdscurves, eerdere Down syndroom zwangerschappen), gedefinieerde mediane waarden van de biochemische en echografische markers, andere statistische parameters met betrekking tot de kansbepaling (waaronder ingestelde gemiddeldes en standaarddeviaties van de aangedane en normale populatie en correlatiecoëfficiënten tussen de verschillende biochemische parameters), statistisch gemodelleerde gewichtscorrecties, correctiefactoren voor roken, diabetes-status, kunstmatige bevruchting (IVF en ICSI), om er slechts enkele te noemen. Het introduceren van een tweede analysemethode, of een tweede kansbepalingsprogramma, doet het aantal binnen het proces van kwaliteitsborging te handhaven variabelen exploderen, omdat bij iedere bepalingsmethode een unieke set van variabelen moet worden vastgesteld. Ook indien er wordt gewerkt met alternatieve kansbepalingssoftware geldt dit. Met zoveel variabelen is het ondoenlijk om de vergelijkbaarheid van kansbepalingssoftware te onderzoeken, laat staan bij de kwaliteitsborging van de Nederlandse Down syndroom screening rekening te houden met deze verschillen. Het uitsluiten van verschillen tussen de kansbepalingsmethodes van verschillende laboratoria is daarom van groot belang voor succesvolle kwaliteitsborging van de Down syndroom screening. De keuze voor één bepalingsmethode en één kansbepalingsmethode is essentieel. 1 Vastgesteld beleid betreffende de kansbepalingsmethode in het kader van Down syndroom-screening Wat betreft de bepalingsmethode en de software wordt door het in dit verband relevante Gezondheidsraadrapport Prenatale screening (2) (3) gesteld dat wat betreft de software de keuze voor één standaard voor de hand ligt. In haar rapport Wet bevolkingsonderzoek: aanzet tot een landelijk programma voor prenatale screening (downsyndroom en neuralebuisdefecten) (4) stelt de commissie Wet bevolkingsonderzoek van de GR dit opnieuw: De commissie vindt landelijke uniformiteit in opzet en uitvoering van de screening geboden, te waarborgen op belangrijke punten als de test, de nekplooimeting, de MoMreferentiewaarden, het afkappunt en de standaard waaraan de software moet voldoen. 1. Het argument dat gebruik van één bepalingsmethode de screening kwetsbaar maakt is correct maar veel minder van belang vergeleken met goede kwaliteitsborging. 4 Landelijke afkapkans van de NT-meting

5 Centraal Orgaan Prenatale screening Woorden van gelijke strekking zijn ook terug te vinden in de brief van de staatssecretaris aan de 2 e kamer van 15 september 2005 (5). Hierin wordt gesteld: Laboratoria en referentielaboratoria Op dezelfde manier zullen eisen gesteld worden aan de uitvoering van de bloedtesten door laboratoria. Alle bloedmonsters voor de kansbepalende testen dienen op dezelfde gestandaardiseerde wijze behandeld te worden. In het voorstel van de beroepsgroepen wordt, vanuit het oogpunt van effectiviteit en kwaliteitsbewaking, de voorkeur uitgesproken om het aantal laboratoria te beperken tot één per regio. Kwaliteitsborging van de laboratoriumfunctie vindt plaats op landelijk niveau. Ook is het van belang dat er tenminste één laboratorium fungeert als landelijk referentielaboratorium voor kansbepalende testen. In het voorstel van de beroepsgroepen wordt deze rol toebedeeld aan het RIVM. Hiermee is ook aan dit criterium invulling gegeven. Hiermee is de eenduidigheid van beleid en inzicht vanaf het niveau van de centrale overheid tot het niveau van de screeningslaboratoria voldoende beschreven Overwegingen bij de keuze voor een kansbepalingsmethode Bij de keuze van de bepalingsmethode is zowel wat betreft de geleverde bepalingsmethode als de leverancier een aantal voorwaarden te formuleren. Met betrekking tot de bepalingsmethode zijn dat de eisen die je aan precisie en accuratesse van een biochemische bepaling mag stellen (deze zijn vastgelegd in de Kwaliteitseisen voor laboratoria ), Elke methode (apparatuur, software en kits) die aan de gestelde eisen voldoet is uiteraard toelaatbaar. Voorwaarden betreffende het experimentele platform ( het analyse-apparaat ) (zie ook de kwaliteitseisen voor laboratoria, zoals vastgesteld door het Centraal Orgaan Prenatale Screening): 1. de apparatuur dient in staat te zijn in een volledig geautomatiseerde laboratoriumomgeving te functioneren 2. koppeling tussen laboratorium database en analyse apparaat voor koppeling van labresultaten aan demografische gegevens. In de praktijk betekent dit dat software, analyse-apparatuur en laboratoriuminformatie management een functionele eenheid moeten zijn - idealiter zou er sprake moeten zijn van direct gekoppelde databases, bijvoorbeeld via een ODBC link, of anders. 3. throughput. Er wordt rekening gehouden met een throughput per laboratorium van tussen de 5000 en monsters. Of het analyseplatform nu random access of batch-wise werkt; het systeem moet in staat zijn om zonder problemen samples per dag te draaien. Voorwaarden betreffende de leverancier (zie ook de kwaliteitseisen voor laboratoria, zoals vastgesteld door het Centraal Orgaan Prenatale Screening): Landelijke afkapkans van de NT-meting 5

6 4. de leverancier is gedurende jaren een constante factor op de markt om het risico van discontinuïteit in de levering van bepalingsmateriaal te minimaliseren. In het ideale geval is de leverancier in staat voor alle laboratoriumpartners dezelfde lots/batches te produceren en produceert hij in Europa 5. Servicing: adequate en tijdige ondersteuning van de bepalingsapparatuur moet gegarandeerd zijn 6. Innovatie: de leverancier beschouwt prenatale screening voor Down syndroom als een kern-activiteit, wat zich vertaalt in een innovatieve houding, o.a. door in te spelen op nieuwe ontwikkelingen en een goede relatie met het internationale onderzoeksveld. Argumenten voor de Delfia methode van Perkin-Elmer Sinds eind 2002 komen op initiatief van het RIVM vertegenwoordigers van een aantal laboratoria bij elkaar als voorbereiding op een landelijke organisatie voor Down syndroom-screening. Bij de eerste bijeenkomst was ook een tweetal gynaecologen aanwezig. Het doel van deze bijeenkomst was om een aantal ideeën en opvattingen over een landelijke organisatie rondom Down syndroom-screening te bespreken. Tot dan toe was dat namelijk nog niet gebeurd. Het was de tijd na het GR rapport over Down syndroom-screening uit De beroepsgroepen hadden grote behoefte aan een landelijke organisatie, maar er was nog geen uitwisseling van ideeën. Vanaf het begin is de doelstelling van de groep geweest om tot overeenstemming te komen over een aantal zaken waarvan het besef was dat ze essentieel waren voor een goed screeningsprogramma. Vanaf het begin was er ook het besef dat de analysemethode, in combinatie met de kansbepalingssoftware, er daar één van was. Bepalingsmethode en software hebben prominent op de agenda gestaan van alle bijeenkomsten van de initiatiefgroep sinds Langzamerhand groeiden de discussies naar een consensus. Het aantal aanbieders voor bepalingsmethodes is beperkt. Uit de kwaliteitsrapporten van de UK-NEQAS valt af te leiden dat er in Europa en mondiaal drie grote aanbieders zijn: Brahms-Kryptor, Perkin-Elmer en DPC. Sinds maart 2001 gebruikt het RIVM de Perkin- Elmer bepalingsmethode en kansbepalingssoftware. De keuze is gemaakt vanwege het feit dat op dat moment Perkin-Elmer de enige producent was die zowel de parameters van het eerste als van het tweede trimester kon aanbieden. In de loop van 2002 bleek dat Perkin Elmer een samenwerkingsverband aanging met het bedrijf MediaInnovations (Leeds, Verenigd Koninkrijk), dat een software pakket voor de kansbepaling op de markt brengt van zeer hoge kwaliteit (Lifecycle-Elipse). Daarnaast waren er (landelijk) goede ervaringen met deze leverancier vanuit de neonatale screening. Op dat moment waren er twee andere laboratoria die een relevant grote activiteit hadden op het gebied de eerste trimester combinatietest (het Universitair Medisch Centrum Groningen en het VU Medisch Centrum Amsterdam). Zij gebruikten ook Perkin Elmer kits. Hoewel sommige laboratoria uit de initiatiefgroep huiverig waren om een relatie aan te gaan met één leverancier is uiteindelijk besloten om in Nederland vooralsnog te gaan werken met Perkin Elmer. Hierbij is expliciet vastgelegd dat deze keuze tenminste eens per drie jaar zal worden heroverwogen. Daartoe zullen de ervaringen met deze methode regelmatig worden 6 Landelijke afkapkans van de NT-meting

7 Centraal Orgaan Prenatale screening geëvalueerd en deze methode met andere methodes worden vergeleken. Als leidraad voor de beoordeling van de geschiktheid van kansbepalingsmethodes worden de kwaliteitseisen voor laboratoria, zoals vastgesteld door de coördinatiecommissie op 12 oktober 2006, gebruikt. De inrichting van één kansbepalingsmethode voor de Nederlandse Down syndroom-screening betekent niet noodzakelijkerwijs dat er van slechts één softwarepakket gebruik gemaakt kan worden, al zou vanuit het oogpunt van het onderhoud van de parameters van de kansbepalingssoftware mogelijk wel de voorkeur hebben. Er zijn verschillende andere modaliteiten denkbaar waarbij standaardisatie van de kansbepaling gegarandeerd is, terwijl toch op de locatie waar de NT meting wordt uitgevoerd de kansbepalingssoftware beschikbaar is. Hierbij valt te denken aan het via het internet bereikbaar maken van centraal geïnstalleerde software, of het aan elkaar aanpassen van verschillende kansbepalingsalgorithmes en -software. Het is deze laatste mogelijkheid die op dit moment door de werkgroep laboratoriumactiviteiten en kansbepaling nadrukkelijk wordt onderzocht en die het mogelijk maakt om de twee op dit moment meest gebruikte kansbepalingssoftware-pakketten (Lifecycle-Elipse en Astraia) voorlopig naast elkaar te blijven gebruiken, zonder dat dit verschillen oplevert in de kansbepaling. Overigens voldoet Perkin-Elmer met haar pakket aan alle belangrijke criteria (zoals genoemd in de vorige paragraaf en de Kwaliteitseisen laboratoria, software, analytische methode ) die je aan een platform en een leverancier zou mogen stellen. Zo voldoen zowel het AutoDelfia als het DelfiaXpres platform aan het high-throughput-criterium. Perkin- Elmer is al gedurende vele jaren een constante factor op de markt, waardoor discontinuïteit in leverantie van bepalingsmateriaal geminimaliseerd is en de mogelijkheid bestaat voor alle laboratoriumpartners dezelfde lots/batches te produceren (wat de vergelijkbaarheid van de verschillende laboratoria en dus de betrouwbaarheid van de onderzoeksresultaten vergroot). Daarnaast beschouwt deze leverancier prenatale screening voor Down syndroom als een kernactiviteit, wat zich vertaalt in een innovatieve houding, o.a. door in te spelen op nieuwe ontwikkelingen en een goede relatie met het internationale onderzoeksveld. Wat betreft de software is dat bijvoorbeeld met de internationale expert Prof. H. Cuckle, met betrekking tot de standaardisering van het kansbepalingsalgorithme (een zeer belangrijk gegeven voor de Nederlandse organisatie) met prof. K. Nicolaides. Op het gebied van de prenatale screening voor Down syndroom is Perkin-Elmer internationaal vermaard. Veel gerenommeerde onderzoeksgroepen in de wereld werken met Perkin-Elmer (o.a. die van Prof. N. Wald, Prof. D. Aitken (beide Verenigd Koninkrijk), Prof. M. Christiansen (Denmarken), en Prof. D. Courrier (Verenigde Staten). Om deze redenen is, naar de huidige stand van de techniek en de wetenschap en de thans beschikbare methoden, vooralsnog gekozen voor de Delfia-kansbepalingsmethode van Perkin-Elmer. Wat betreft de kansbepalingssoftware wordt gekozen voor de eerder genoemde mogelijk om de twee op dit moment meest gebruikte kansbepalingssoftwarepakketten (Lifecycle-Elipse en Astraia) naast elkaar te gebruiken. Landelijke afkapkans van de NT-meting 7

8 Referenties 1. Schielen, PCJI, Loeber, JG. Organisatie van een landelijk screeningsprogramma voor Downsyndroom en neuraalbuisdefecten. Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk 2004; 29: Jones, R. Screening software specifications. DSNEWS Gezondheidsraad. Prenatale screening (2); Downsyndroom, neurale buisdefecten. Den Haag: Gezondheidsraad, 2004; publicatie nr 2004/ Gezondheidsraad. Commissie WBO. Wet bevolkingsonderzoek: aanzet tot een landelijk programma voor prenatale screening; downsyndroom en neuralebuisdefecten. Den Haag: Gezondheidsraad, 2006; publicatie nr 2006/03WBO. 5. Prenatale screening. brief van de staatssecretaris van volksgezondheid, welzijn en sport aan de Voorzitter van de Tweede Kamer der Staten-Generaal, Den Haag, 15 september Kwaliteitseisen voor laboratoria, vastgesteld door coördinatiecommissie prenatale screening op 12 oktober Landelijke afkapkans van de NT-meting