KLINISCH ONDERZOEK Verschillende formuleringen voor behandeling doorbraakpijn bij kanker vergeleken

Transcriptie

1 S P E C I A L D O O R B R A A K P I J N ZOMER 2010 KLINISCH ONDERZOEK Verschillende formuleringen voor behandeling doorbraakpijn bij kanker vergeleken n EXPERT OPINION Doorbraakpijn vergt alerte behandeling publicatie van de uitgever van n REVIEW Behoefte aan consensus en verder onderzoek

2 De behandeling van doorbraakpijn bij kanker Onderhoudsbehandeling Doorbraakpijnepisode Doorbraakpijn bij kanker Plotseling begin Scherpe, snel optredende pijn (piek na 3 minuten) Kortdurend (+_ 30 minuten, 90% < 1 uur) Frequent (+_ 4 maal per dag) 1 ACHTERGRONDPIJN Behandeling chronische kankerpijn De behandeling tot nu toe Ophogen achtergronddosering Toevoegen oraal opioïd met directe afgifte 2,3 ACHTERGRONDPIJN Typische doorbraakpijnepisode Behandeling met oraal opioïd met directe afgifte Optimale behandeling van doorbraakpijn Behandeling chronische kankerpijn Typische doorbraakpijnepisode De ideale behandeling Snel Kortwerkend Eenvoudig 4,5 ACHTERGRONDPIJN R.O.O. s (Rapid Onset Opioids) Een klasse apart Fentanylpreparaten specifiek tegen doorbraakpijn bij kanker Snel- en kortwerkend Door patiënt zelf toe te dienen A Referenties: 1. Landelijke richtlijn Pijn bij Kanker, januari Bennett D, et al. Consensus panel recommendations for the assessment and management of breakthrough pain. Part 2: management. P&T 2005;30: Zeppetella G. Dynamics of breakthrough pain vs. pharmacokinetics of oral morphine: implications for management. Eur J Cancer Care 2009;March Zeppetella et al. Pharmacotherapy of cancer - related episodic pain. Expert opin Pharmacother. 2003;4(4): Simmonds MA. Management of BTP due to cancer. Oncology. 1999;13(8):1113-4

3 inhoud KLINISCH ONDERZOEK Verschillende formuleringen voor behandeling doorbraakpijn vergeleken In het ideale geval heeft medicatie voor doorbraakpijn een snelle onset of action, een kortdurende werkzaamheid en is daarnaast gemakkelijk in gebruik. Het tot op heden meest gebruikte middel is morfine. De werkzaamheid van de immediate release formulering van oraal toegediende morfine wordt echter gewoonlijk pas 30 tot 60 minuten na toediening waargenomen. Voor adequate behandeling van doorbraakpijn is dit te laat. 5 EXPERT OPINION Doorbraakpijn vergt alerte behandeling De diagnose doorbraakpijn is niet glashard te stellen. Als een patiënt pijn ervaart, is immers niet direct duidelijk wat de oorzaak van de pijn is, omdat naast doorbraakpijn ook sprake kan zijn van een verhoging van het basale pijnniveau of een nieuw ontwikkelde pijn. Pijn is dan ook een symptoom dat je altijd moet blijven ontleden, stelt anesthesioloog prof. dr. W.W.A Zuurmond. 10 REVIEW Behoefte aan consensus en verder onderzoek Een recente literatuurstudie brengt aan het licht dat er geen wereldwijd geaccepteerde definitie bestaat van doorbraakpijn bij kanker. Ook is er geen universele methode om alle aspecten van doorbraakpijn te beoordelen, noch een officieel classificatiesysteem. Gezien de aard van deze pijn is de behandeling in hoge mate een individuele aangelegenheid. Zorgverleners zijn derhalve geholpen met algemene aanbevelingen voor een te volgen strategie. 13 c o l o f o n Deze special over doorbraakpijn bij kanker is een publicatie van Benecke; uitgever van het tijdschrift Medische Oncologie. De publicatie is financieel mogelijk gemaakt dankzij Nycomed en verschijnt in een oplage van exemplaren. UITGEVERIJ Benecke W. (Wijnand) van Dijk, uitgever H.C.J. (Henri) Neuvel, eindredacteur Arena Boulevard DL Amsterdam tel.: MEDEWERKERS AAN DEZE UITGAVE n Dr. J. (Jan) Blom, wetenschapsjournalist, Wageningen n Dr. J.H. (Jan Hein) van Dierendonck, wetenschapsjournalist, Leiden n T.C.P. (Twan) van Venrooij, wetenschapsjournalist, Nistelrode LAY-OUT EN OPMAAK Novente vormgevers, Barneveld DRUKWERK Thieme MediaCenter Rotterdam 2010 BENECKE Overname van tekst of foto s uit deze special, of gedeelten daarvan, is niet toegestaan zonder voorafgaande toestemming van de uitgever. De in deze special weergegeven inzichten en opvattingen komen volledig voor rekening van de auteurs en geïnterviewde personen, en behoeven niet overeen te stemmen met de inzichten en opvattingen van sponsor of uitgever. Special doorbraakpijn n zomer

4

5 KLINISCH ONDERZOEK Verschillende formuleringen voor behandeling doorbraakpijn bij kanker vergeleken In het ideale geval heeft medicatie voor doorbraakpijn een snelle onset of action, een kortdurende werkzaamheid en is daarnaast gemakkelijk in gebruik. Het tot op heden meest gebruikte middel is morfine, dat ook wordt ingezet om de achtergrondpijn te bestrijden. De werkzaamheid van de immediate release formulering van oraal toegediende morfine wordt echter gewoonlijk pas 30 tot 60 minuten na toediening waargenomen. Voor adequate behandeling van doorbraakpijn is dit te laat, aldus anesthesioloog prof. dr. K.C.P. Vissers van het UMC St. Radboud in Nijmegen. De laatste jaren zijn verschillende formuleringen beschikbaar gekomen met een snellere pijnbestrijdende werkzaamheid bij doorbraakpijn. Het gaat daarbij niet om nieuwe middelen, maar om nieuwe toedieningsvormen. Voorbeelden zijn de buccale fentanyltablet (FBT), orale transmucosale fentanylcitraat (OTFC) en intranasale fentanylspray (INFS). Deze formuleringen danken hun vroege werkzaamheid aan de snelle absorptie van fentanyl door de mucosa in de mond (FBT en OTFC) en in de neus (INFS). De werkzame stof hoeft niet, zoals het geval is bij morfine, eerst de route via de lever te doorlopen alvorens in het bloed te worden opgenomen. Bovendien is fentanyl meer lipofiel dan andere opioïden zoals morfine. Vanwege het lipofiele karakter passeert fentanyl snel de bloed-hersenbarrière. Daarnaast leidt transdermale fentanyl voor de behandeling van achtergrondpijn ook tot minder sufheid en obstipatie dan morfine, aldus Kris Vissers, hoogleraar Palliatieve zorg in Nijmegen. FBT is een tablet die tussen de wang en de kaak wordt geplaatst. OTFC wordt gegeven in de vorm van een stick die gedurende 15 minuten tegen de mucosa van de wang en het tandvlees wordt gewreven. INFS wordt in de neusholte gesprayd. FBT en OTFC zijn voor een goede oplosbaarheid afhankelijk van contact met speeksel. Voor patiënten met een droge mond zijn deze formuleringen niet geschikt. Ook patiënten met orale mucositis kunnen FBT en OTFC als onaangenaam ervaren. Fotografie: Frank Muller Gebruik van INFS is niet aangewezen bij patiënten met recidiverende neusbloedingen en patiënten die op de neus zijn bestraald, zegt dr. A. de Graeff, internist-oncoloog bij het UMC Utrecht, arts bij het academisch hospice Demeter in De Bilt, voorzitter van de NVMO-commissie Palliatieve Zorg en voorzitter van de werkgroep Richtlijnen voor de Palliatieve Zorg van de VIKC. Maar verder zijn er weinig omstandigheden die toepassing van INFS ongewenst maken. In geval van een verstopte neus bij verkoudheid is de absorptie van fentanyl bijvoorbeeld ongewijzigd. Er zijn zelfs aanwijzingen dat fentanyl bij een geïnflammeerde neus beter wordt geabsorbeerd. In ieder geval dient met zorg te worden getitreerd naar de effectieve dosering. Kris Vissers: INFS werkt niet veel langzamer dan intraveneuze toediening van morfine, wat we beschouwen als de gouden standaard bij de behandeling van pijn. INFS en OTFC vergeleken De beschikbaarheid van meerdere formuleringen voor de behandeling van doorbraakpijn bij kanker leidt tot de vraag Special doorbraakpijn n zomer

6 KLINISCH ONDERZOEK of er verschillen in werkzaamheid en toepasbaarheid zijn. De meest voor de hand liggende manier om de relatieve waarde van de verschillende formuleringen te beoordelen is een gerandomiseerde studie waarin de middelen dubbelblind worden vergeleken. Een dergelijke studie is echter tot op heden niet uitgevoerd. INFS en OTFC zijn wel direct met elkaar vergeleken. De studieresultaten werden eind vorig jaar gepubliceerd in Current Medical Research and Opinion [1]. Deze vergelijking is niet dubbelblind uitgevoerd, aldus Vissers. Je kunt het verschil tussen een stick en een spray uiteraard niet maskeren. Voor een dubbelblinde studie zou dus met dubbel placebo moeten worden gewerkt. De patiënten die een werkzame spray kregen zouden een placebostick moeten krijgen en andersom. In de praktijk is dat niet haalbaar. Bovendien, vindt Alexander de Graeff, is het niet waarschijnlijk dat het open karakter van invloed is geweest op de uitkomsten van de studie. Dat zou wel het geval kunnen zijn als patiënten van tevoren zouden verwachten dat één van beide behandelingen beter zou werken. Maar voor die veronderstelling bestaat geen aanwijzing. Opzet studie De studie had een gerandomiseerde, gekruiste (crossover) opzet. Deelnemers waren 139 patiënten met doorbraakpijn bij kanker afkomstig van 44 centra uit 7 Europese landen. De patiënten hadden een levensverwachting van ten minste 3 maanden en hadden ten minste 3 episodes van doorbraakpijn per week, maar 4 of minder episodes van doorbraakpijn per dag. Bij alle deelnemers werd de achtergrondpijn behandeld met een stabiele dosering oraal toegediend morfine, oxycodon, hydromorfon of transdermaal fentanyl. De optimale dosering van INFS en OTFC werd bepaald in de titratiefase van de studie, die voor INFS maximaal 5 en voor OTFC maximaal 8 weken duurde. Tijdens de titratiefase werd een bepaalde dosering gegeven bij 4 episodes van doorbraakpijn. Als bij 2 van deze episodes de werkzaamheid of verdraagbaarheid niet optimaal was, werd gekozen voor een hogere of lagere dosering. Vervolgens werd in de behandelingsfase van de studie de werkzaamheid van de optimale dosering van één van beide middelen getest bij 6 episodes van doorbraakpijn. De helft van de patiënten begon met behandeling van 6 episodes met INFS, gevolgd door behandeling van 6 episodes met OTFC. De andere helft van de patiënten gebruikte de middelen in de andere volgorde. Eindpunten Het primaire eindpunt van de studie was de tijd tussen toediening van het middel en het optreden van betekenisvolle pijnverlichting aangegeven door de patiënt. Figuur 1 laat zien dat INFS sneller werkzaam was dan OTFC. De mediane tijd tot betekenisvolle pijnverlichting bedroeg 11 minuten bij INFS en 16 minuten voor OTFC. Van de deelnemers gaf 65,7 procent aan eerder pijnverlichting waar Alexander de Graeff: Alleen misselijkheid werd gerapporteerd door meer dan 5 procent van de patiënten. Dit illustreert de goede inzetbaarheid van fentanyl bij doorbraakpijn. te nemen bij INFS-behandeling dan bij OTFC-behandeling. Dit verschil is statistisch significant (p < 0,001). Vissers onderstreept dat het bij de timing van de werkzaamheid om gemiddelden gaat. Sommige patiënten merken al na 3 minuten dat de pijn beduidend minder wordt en anderen pas na 15 minuten. We weten dat fentanyl reeds 2 minuten na toediening van INFS in het bloed wordt waargenomen [2]. Dat wijst uit dat INFS niet veel langzamer werkt dan intraveneuze toediening van morfine, wat we beschouwen als de gouden standaard bij de behandeling van pijn. Het optreden van bijwerkingen was in beide groepen min of meer gelijk. De Graeff: Eigenlijk waren er buitengewoon weinig bijwerkingen. Alleen misselijkheid werd gerapporteerd door meer dan 5 procent van de patiënten. Dit illustreert de goede inzetbaarheid van fentanyl bij doorbraak- Percentage patiënten Tijd tot optreden van betekenisvolle pijnverlichting (minuten) Figuur 1. Tijd tot optreden van betekenisvolle pijnverlichting bij behandeling van doorbraakpijn bij kanker met intranasale fentanylspray (INFS) of orale transmucosale fentanylcitraat (OTFC). Bron: Curr Med Res Opin 2009;25(11): Fotografie: John Brussel 6 Special doorbraakpijn n zomer 2010

7 KLINISCH ONDERZOEK pijn. Eén van de secundaire eindpunten van de studie was het effect op de pijnintensiteit, gemeten op een schaal van 0 tot 10 op verscheidene tijdstippen na toediening van de studiemedicatie. De afname van de pijnintensiteit (pain intensity difference; PID) na 10 en 30 minuten was eveneens voor INFS-behandeling significant groter dan voor OTFC-behandeling. Andere secundaire eindpunten waren de algemene indruk van de werkzaamheid en het gemak van toediening van de middelen, beide door de patiënt aangegeven op een vijfpuntsschaal. Ook op deze twee eindpunten scoorde INFS-behandeling beter dan OTFC-behandeling (figuur 2). De Graeff denkt ook dat gebruik van een neusspray gemakkelijker is dan gebruik van een stick. Veel patiënten hebben al ervaring met een neusspray, bijvoorbeeld bij verkoudheid. Gebruik van OTFC is moeilijker. Bovendien kost gebruik van OTFC meer tijd. Vissers en collega s onderzochten onlangs de ervaringen van artsen en verpleegkundigen met INFS. Ook deze ervaringen zijn positief. Daarbij moet wel worden aangetekend dat INFS in de praktijk tot op heden nog niet veel is toegepast, aangezien het pas sinds begin dit jaar in Nederland verkrijgbaar is. Vergelijking formuleringen Een ander recent artikel in Current Medical Research and Opinion [3] beschrijft een mixed treatment comparison van de verschillende formuleringen. Dit is een meta-analytische methode waarbij de formuleringen indirect met elkaar worden vergeleken op basis van hun respectievelijke werkzaamheid ten opzichte van placebo. In de studies die in de meta-analyse zijn meegenomen werd de pijn door de patiënten gerapporteerd op een schaal van 0 tot 10. Het eindpunt van de meta-analyse was de afname van de pijnintensiteit tussen de pijnscores op de tijdstippen 0, 15, 30, 45 en 60 minuten na gebruik van de formulering. Figuur 3 laat zien dat INFS na 15 en na 30 minuten de meest werkzame formulering was. Na 45 minuten waren INFS en FBT meer werkzaam dan OTFC en orale morfine. Na 60 minuten waren er geen significante verschillen in werkzaamheid meer tussen INFS, FBT en OTFC. Op basis van statistische berekeningen concluderen de auteurs dat er meer dan 99 procent kans is dat INFS de grootste pijnreductie geeft 15 minuten na toediening. Ook concluderen ze dat orale morfine niet kan worden beschouwd als effectieve medicatie tegen doorbraakpijn bij kanker. Jan Blom, wetenschapsjournalist Referenties 1. Mercadante S, Radbruch L, Davies A, et al. A comparison of intranasal fentanyl spray with oral transmucosal fentanyl citrate for the treatment of breakthrough cancer pain: an open-label, randomised, crossover trial. Curr Med Res Opin 2009;25(11): Kaasa S, Moksnes K, Nolte T, et al. Pharmacokinetics of intranasal fentanyl spray in patients with cancer and breakthrough pain. J Opioid Manag 2010;6(1): Vissers D, Stam W, Nolte T, et al. Efficacy of intranasal fentanyl spray versus other opioids for breakthrough pain in cancer. Curr Med Res Opin 2010;26(5): tijd (minuten): gemiddelde PID (95% CI) behandeling beter dan placebo Percentage patiënten zeer gemakkelijk doenlijk moeilijk zeer gemakkelijk moeilijk Figuur 2. Oordeel van oncologiepatiënten over gebruiksgemak van intranasale fentanylspray (INFS) en orale transmucosale fentanylcitraat (OTFC). Bron: Curr Med Res Opin 2009;25(11): PID: pain intensity difference; INFS: intranasale fentanylspray; FBT: buccale fentanyltablet; OTFC: orale transmucosale fentanylcitraat; OM: orale morfine. Figuur 3. Mixed treatment comparison: pijnintensiteitsverschillen voor INFS, FBT, OTFC en OM versus placebo bij behandeling van doorbraakpijn bij kanker. Bron: Curr Med Res Opin 2010;26(5): Special doorbraakpijn n zomer

8 Nycomed doorbreekt de behandeling van pijn bij kanker. Pijn is voor mensen met kanker zeer heftig. Nog teveel mensen worden hiermee dagelijks geconfronteerd. Nycomed richt zich daarom ook op geneesmiddelen die speciaal voor de behandeling van deze pijn zijn ontwikkeld. Nycomed is een wereldwijd farmaceutisch bedrijf. In ruim 50 landen werken mensen aan de ontwikkeling en het beschikbaar maken van innovatieve geneesmiddelen. Pijnbestrijding voor mensen met kanker neemt daarbij een belangrijke plaats in.

9

10 Expert opinion Doorbraakpijn vergt De diagnose doorbraakpijn is niet glashard te stellen. Als een patiënt pijn ervaart, is immers niet direct duidelijk wat de oorzaak is van de pijn, omdat naast doorbraakpijn ook sprake kan zijn van een verhoging van het basale pijnniveau of een nieuw ontwikkelde pijn. Pijn is dan ook een symptoom dat je altijd moet blijven ontleden, stelt anesthesioloog prof. dr. W.W.A Zuurmond van het VU Medisch Centrum in Amsterdam. De reden dat de diagnose doorbraakpijn moeilijk te stellen is, ligt mede in de definitie ervan. De meest algemeen geaccepteerde definitie is momenteel de definitie van Davies, vertelt pijnexpert Wouter Zuurmond, hoogleraar Anesthesiologie, palliatieve zorg en pijnbestrijding aan de Vrije Universiteit. Deze stelt dat doorbraakpijn...een voorbijgaande verhoging van pijn is, die spontaan kan optreden of in verband staat met een voorspelbare of onvoorspelbare trigger, en die optreedt bij een stabiele en afdoende beheerste continue achtergrondpijn.... Eén van de problemen daarbij is dat het moeilijk is om vast te stellen wanneer iemand goed is ingesteld op opioïden om de achtergrondpijn te behandelen, vertelt Zuurmond. Als een op opioïden ingestelde patiënt pijn heeft, kan dit doorbraakpijn zijn, maar het kan ook betekenen dat de basispijnmedicatie te laag is. Het heikele punt is dat je daardoor op het moment dat iemand hevige pijn krijgt niet weet of er echt sprake is van doorbraakpijn. In de praktijk komt het er gewoonlijk op neer dat je een vaste hoeveelheid van een langwerkend opioïd geeft, stelt Zuurmond, en daar bovenop de mogelijkheid tot een extra dosering om pijn die desondanks kan ontstaan te behandelen. Want bij iedere patiënt wordt op een gegeven moment de pijnstilling die de basisdosering biedt doorbroken. Dat kan het gevolg zijn van doorbraakpijn, zoals kan ontstaan bij het wassen van de patiënt, maar kan ook een heel andere oorzaak hebben, zoals groei van de tumor. Ontleden Daarom is het van belang om voortdurend alert te zijn op tekenen van andere oorzaken van pijn, benadrukt Zuurmond. Stel dat iemand plotseling een hevige pijn krijgt die niet reageert op één of twee extra doseringen. Dat kan een teken zijn dat er geen sprake meer is van doorbraakpijn. Fotografie: Riechelle van der Valk/M&C-VU Wouter Zuurmond: Ook als een patiënt tevreden is met de doorbraakpijnmedicatie, mag je niet teveel achterover leunen. Dan moet je misschien gaan denken aan het ophogen van de basispijnstilling, maar niet blind de dosering verhogen. Het is belangrijk altijd na te gaan waar de pijn vandaan komt, wat het karakter van de pijn is en wat voor soort pijn het is, ofwel of het niet op een andere manier zou moeten worden behandeld. Wees er beducht voor dat pijn altijd een symptoom is dat je moet blijven ontleden. Bijkomend probleem is dat het bij patiënten die goed reageren op de rescue-medicatie het soms gemakkelijk is om andere oorzaken over het hoofd te zien, stelt Zuurmond. Als een patiënt bijvoorbeeld een wervelmetase ontwikkelt, kan de pijn hiervan soms goed reageren op de rescue-medicatie. Maar in dat geval was een andere behandeling, zoals bestraling van de wervelmetastase, mogelijk een betere optie. Daarom is het van belang om altijd te vragen of de pijn zich ineens op een andere plaats dan gebruikelijk voordoet. Ook als een patiënt tevreden is met de doorbraakpijnmedicatie, mag je niet teveel achterover leunen. 10 Special doorbraakpijn n zomer 2010

11 Expert opinion alerte behandeling Waarschuwingssignaal Als een patiënt veel extra doseringen voor doorbraakpijn nodig heeft, is dit eveneens een teken dat mogelijk andere oorzaken meespelen. In het VU Medisch Centrum is een algoritme opgesteld dat helpt bij het bepalen wanneer moet worden gedacht aan andere oorzaken. Dit geeft aan dat wanneer de som van het aantal doseringen per dag een bepaalde hoeveelheid overschrijdt, de basale dosering moet worden verhoogd, vertelt Zuurmond. Bij iemand die met een fentanylpleister 25 microgram per uur krijgt toegediend, moet er bijvoorbeeld een belletje gaan rinkelen als die patiënt dan meer dan 6 keer per dag rescue-medicatie nodig heeft. Het gaat erom dat de pijn ook een waarschuwingssignaal kan zijn dat je moet opmerken. Ook het soort pijn van patiënten kan gevolgen hebben voor de interventie. Neuropathische pijn reageert bijvoorbeeld niet altijd goed op opioïden, vertelt Zuurmond. Dus dan moet je niet maar doorgaan met het ophogen van de opioïden, maar bijvoorbeeld behandelen met antidepressiva of anti-epileptica. Eveneens is het belangrijk om als de patiënt op een gegeven moment minder baat heeft bij de pijnbehandeling een ander opioïd te overwegen. Zeker bij zeer hoge doseringen is het verstandig om te gaan denken aan opioïdwissel of -rotatie. In hoge doseringen kunnen opioïden, met name morfine, anti-analgetisch werken, bijvoorbeeld boven de 400 tot 600 milligram. Dan is het zaak over te stappen op een ander molecuul. Oorzaken Hoewel de oorzaken van doorbraakpijn multifactorieel zijn en niet altijd bekend hoeven te worden, is er op het niveau van Snelle verlichting via de neus Dat er tegenwoordig nieuwe methoden zijn die bij doorbraakpijn snel verlichting kunnen brengen, kan mogelijk een belangrijk effect hebben op de behandeling van doorbraakpijn, vermoedt Zuurmond. Als je een morfinetablet geeft, duurt het toch minimaal een halfuur voordat de piekwaarde in het lichaam wordt bereikt en moet je dus een halfuur wachten voordat de pijn vermindert. Daar zit het voordeel van snelwerkende middelen zoals fentanyl. En als je fentanyl nasaal toedient, is het bijna net zo snel als een intraveneuze toediening. Daarbij is ook de biologische beschikbaarheid hoog: bijna 90 procent. Er zijn nu allerlei toedieningsvormen beschikbaar, maar met name de nasale spray kan een omwenteling zijn bij de behandeling van doorbraakpijn. Nieuw zijn de methoden zoals de neusspray echter niet, stelt Zuurmond. Al in 1989 was ik medeauteur van een artikel over een onderzoek naar sufentanil, een broertje van fentanyl, via de neus. Fentanyl-profiel Typische doorbraakpijnepisode Opioïde achtergrondbehandeling Figuur 1. Het analgetische profiel van orale opïoden met directe afgifte in relatie tot de typische doorbraakpijncurve. Figuur 2. Het analgetische profiel van fentanyl. Special doorbraakpijn n zomer

12 Expert opinion Definitie en dosis onduidelijk Over de definitie van doorbraakpijn is onder pijnonderzoekers enige discussie, met name over de onderverdeling van doorbraakpijnen. Gewoonlijk worden twee subtypen geïdentificeerd: spontane of idiopathische pijn en incidente pijn, die in verband staat met een bepaalde trigger. Incidente pijn kan vervolgens weer worden opgedeeld in voorspelbaar (zoals pijn bij lopen) en onvoorspelbaar (zoals pijn bij flatulentie). Bij voorspelbaar optredende incidente pijn kan preventief medicatie worden ingenomen. Sommige onderzoekers stellen dat pijn bij de zogenoemde end-of-dose pijn ook deel uitmaakt van doorbraakpijn. Anderen bestrijden dit, omdat in dat geval geen sprake meer zou zijn van afdoende gecontroleerde achtergrondpijn. Wat nu precies de dosering opioïden is waarmee doorbraakpijn moet worden behandeld, is nog een punt van discussie [2]. De aanbevelingen hierover zijn jaren gebaseerd geweest op anekdotisch bewijs, wat suggereerde dat een effectieve dosering een percentage van de totale dagelijkse dosering moest zijn. Daarbij werd ongeveer één zesde (17 procent) aangehouden als startdosering. Daarentegen suggereren trials met orale transmucosale fentanylcitraat (OTFC) en intranasale fentanylspray (INFS) dat er geen verband is tussen de opioïde dagdosering tegen achtergrondpijn en de dosering rescuemedicatie, en dat deze bij iedere patiënt individueel moet worden getitreerd. pijnreceptoren toch een gemene deler aan te wijzen. Bij een goed ingestelde patiënt zijn de receptoren op pijngeleidende zenuwen bezet, legt Zuurmond uit. Maar op een gegeven moment kan de pijn buiten de grens komen van het gebied waar de receptoren bezet zijn en zal je als het ware een extra push moeten geven om opnieuw de receptoren te bezetten. Een verminderde bezetting van pijnreceptoren kan allerlei oorzaken hebben. Zuurmond: Dat kan komen door een plotselinge beweging of ingroei van de tumor, maar ook metabole veranderingen kunnen leiden tot pijn. Bij het acidotisch worden van de patiënt zal de binding van de opioïden op de receptoren minder worden en zou je relatief meer pijn kunnen krijgen. En ook bij tolerantie van de receptoren voor medicatie zullen de opioïden minder effectief zijn. Als dit het geval is, moet opnieuw een evenwicht worden gerealiseerd tussen de bezetting van de receptoren en de pijnprikkel. Onvoldoende behandeld Rekening houden met al deze factoren bij de behandeling van oncologiepatiënten blijkt in de praktijk echter lastig te zijn. Zuurmond noemt zonder moeite drie onderzoeken waaruit blijkt dat de bestrijding van pijn bij kanker al meer dan 30 jaar onvoldoende effectief is. In 1989 verscheen een proefschrift van Dorrepaal waaruit bleek dat de pijnmedicatie bij oncologiepatiënten onvoldoende is en in 2000 schreef De Wit in haar proefschrift dat 40 tot 60 procent van de oncologiepatiënten geen afdoende behandeling krijgt voor hun pijn. Korter geleden, in 2009, verscheen het proefschrift van Van den Beuken uit Maastricht, waaruit blijkt dat de pijn bij minstens 40 procent van de oncologiepatiënten onvoldoende wordt behandeld. De nasale spray kan een omwenteling zijn bij de behandeling van doorbraakpijn Artsen hebben misschien al gauw de neiging om te zeggen dat zij voldoende weten van de behandeling van pijn, vermoedt Zuurmond. Maar het punt is dat je wel algemene kennis over pijnbestrijding kunt hebben, maar dat je pijnstilling toch altijd dient aan te passen aan de individuele patiënt. Pijnbestrijding dient op maat te worden gegeven en daarin schiet het helaas vaak te kort. Twan van Venrooij, wetenschapsjournalist Referenties 1. Davies AN, Dickman A, Reid C, et al. The management of cancerrelated breakthrough pain: recommendations of a task group of the Science Committee of the Association for Palliative Medicine of Great Britain and Ireland. Eur J Pain 2009;13(4): Mercadante S. Breakthrough pain: on the road again. Eur J Pain 2009;13(4): Special doorbraakpijn n zomer 2010

13 Review Definitie, diagnose en aanpak van doorbraakpijn bij kanker Behoefte aan consensus en verder onderzoek Een recente literatuurstudie brengt aan het licht dat er geen wereldwijd geaccepteerde definitie bestaat van doorbraakpijn bij kanker. Ook is er geen universele methode om alle aspecten van doorbraakpijn te beoordelen, noch een officieel classificatiesysteem. Gezien de aard van deze pijn is de behandeling in hoge mate een individuele aangelegenheid. Zorgverleners zijn derhalve geholpen met algemene aanbevelingen voor een te volgen strategie. Zogeheten rescue-medicatie zal hierin een prominente rol krijgen, maar ontslaat artsen niet van de plicht zich te blijven concentreren op en verdiepen in onderliggende oorzaken en op de effectiviteit van de basispijnstilling. Afhankelijk van de omstandigheden en gehanteerde definities komt doorbraakpijn voor bij 19 tot 95 procent van de oncologiepatiënten [1]. Het gaat daarbij om een mediaan aantal van 4 pijnepisodes per dag, met een mediane tijdsduur van ongeveer 60 minuten. Uit nog ongepubliceerd onderzoek blijkt dat vrijwel alle patiënten de pijn beschrijven als matig tot ernstig. Bij 90 procent heeft deze invloed op hun dagelijkse routine, nachtrust, mobiliteit en/of sociale leven [2]. Een effectieve strategie voor de behandeling van pijn berust op een grondige klinische beoordeling van de pijn, inclusief een gedetailleerde geschiedenis van de pijnklachten. Ondanks dat algemeen wordt erkend dat doorbraakpijn één van de meest problematische aspecten vormt van kankergerelateerde pijn, lijken de huidige instrumenten die worden gebruikt om pijn te classificeren en beoordelen (assessment tools) niet echt te zijn berekend op doorbraakpijn. Europees onderzoek Het European Palliative Care Research Collaborative (EPCRC) stelt zich in nauwe samenwerking met het onderzoeksnetwerk van de European Association for Palliative Care (EAPC) ten doel om middels een systematische aanpak een computergestuurd en in een multiculturele en veeltalige omgeving toepasbare gebruiksvriendelijke methodologie te ontwikkelen voor het beoordelen en classificeren van pijn, depressie en cachexie. De gedachte is dat rapportage van symptomen via digitale media zeer nuttig kan zijn als uitgangspunt voor communicatie tussen arts en patiënt, voor behandelbeslissingen en het vaststellen van behandeleffecten [3]. Dit kan ook waardevol zijn voor wetenschappelijk onderzoek, bijvoorbeeld naar de relatie tussen pijnervaring en genetische variaties in opioïdreceptoren ( Soortgelijke initiatieven zijn in gang gezet door de Europese EORTC Quality of Life Group ( en het Amerikaanse Patient-Reported Outcomes Measurement Information System Project ( Een belangrijk onderdeel van het EPCRC-programma is inventarisatie van wetenschappelijke literatuur over de bestaande praktijk. In dat kader is onlangs een publicatie verschenen over de beoordeling en classificatie van doorbraakpijn bij kanker [4]: welke termen en definities worden gebruikt? Bestaan er gevalideerde instrumenten voor classificatie en beoordeling? Op welke onderdelen van doorbraakpijn zijn deze gericht? Zijn ze toegepast in klinisch onderzoek? Bestaan er classificatiesystemen voor doorbraakpijn bij kanker? Gebrek aan consensus en validatie De term doorbraakpijn dook op in 1984, en in 1989 deden Portenoy en Hagen een poging tot een definitie [5], die een jaar later werd aangepast in:...een voorbijgaande verergering van pijn die optreedt tegen een achtergrond van normaliter stabiele pijn bij een patiënt die chronisch wordt behandeld met opioïden... [6] Op basis hiervan stelde een taakgroep van het Science Committee of the Association for Palliative Medicine of Great Britain and Ireland (APM) de volgende nieuwe definitie voor:...een voorbijgaande verergering van pijn die spontaan optreedt of in relatie met een specifieke voorspelbare of onvoorspelbare trigger, ondanks relatief stabiele en afdoende controle van achtergrondpijn... [7] Het literatuuronderzoek screende behalve op breakhtrough pain (BTP) ook op de termen incident(al) pain, episodic pain, transient pain, transitory pain en pain flare. De termen episodic en transient pain waren tijdens een consensusvergadering Special doorbraakpijn n zomer

14 Review in 2002 vastgesteld als alternatief voor BTP, omdat het niet mogelijk bleek te zijn deze term letterlijk om te zetten in Zuid-Europese talen [8]. BTP blijkt echter inmiddels volkomen te zijn ingeburgerd (de term kwam verreweg het meest voor) [4]. In de geselecteerde wetenschappelijke artikelen waren maar liefst 10 verschillende instrumenten gebruikt om pijn te classificeren en beoordelen (het populairst bleek de Breakthrough Pain Questionnaire). Geen enkele daarvan kon bogen op volledige klinische validatie. Op dit moment ontbreekt dus niet alleen een algemeen geaccepteerde definitie van doorbraakpijn, er bestaat blijkbaar óók geen duidelijke internationale consensus over hoe deze te meten. Het gebrek aan validatie was een reden voor de ontwikkeling van de Alberta BTP Assessment Tool, gevalideerd met expert- en patiënteninput en bedoeld voor toepassing in wetenschappelijk onderzoek [9]. De EPCRC gebruikt deze nu in een grootschalig onderzoek om onderdelen te identificeren die geschikt zijn voor dagelijks klinisch gebruik. Het ideale instrument bevat de volgende onderwerpen: relatie met achtergrondpijn (is er een kwalitatief verschil met doorbraakpijn?), pijnintensiteit, frequentie, duur en verloop, locatie in het lichaam, aan pijnbehandeling gerelateerde verergerende en verzachtende factoren, tijd tot significante analgesie, factoren gerelateerd aan behandeling, effecten op dagelijkse activiteiten en kwaliteit van leven. Uit klinisch onderzoek is gebleken dat de inschatting van de mate van pijn door patiënten zelf met behulp van een numerieke schaal de kwaliteit van pijnmanagement niet wezenlijk hoeft te verbeteren [10]. De EPCRC-onderzoekers stellen dan ook dat introductie van een nieuw instrument op zich niet voldoende is: deze moet onderdeel zijn van een programma dat een strategie aandraagt voor het veranderen van de klinische praktijk voor de individuele besluitvorming. Deze moet leiden tot meer gefundeerde richtlijnen voor palliatie. 12 aanbevelingen De afgelopen jaren zijn er artikelen naar aanleiding van consensusconferenties verschenen, waarin naast de terminologie, beoordeling en classificatie van doorbraakpijn ook de behandeling wordt besproken: de consensusconferentie in 2002 van de EAPC Expert Working Group [8] en een gesponsorde bijeenkomst van een Consensus Panel in 2004 [11]. Gebaseerd op literatuuronderzoek formuleerde bovengenoemde taakgroep van de APM onlangs aanbevelingen voor algemene strategieën voor behandeling van doorbraakpijn bij kanker [7]. Deze werden zorgvuldig gewogen op basis van het SIGN-graderingssysteem voor aanbevelingen van evidence-based richtlijnen [13]. De auteurs concluderen dat het op basis van bestaande literatuur niet mogelijk is om adviezen te geven voor individuele interventies, maar wel voor bepaalde algemene, en op beperkte bewijsvoering gebaseerde, strategieën. Ze komen met de volgende 12 aanbevelingen. 1. Het vaststellen of er echt sprake is van doorbraakpijn of van tijdelijke verergering van ongecontroleerde achtergrondpijn is van belang, omdat optimale behandelscenario s aanzienlijk kunnen verschillen. 2. Bij het vaststellen van het type doorbraakpijn zijn de volgende vragen van belang. Wanneer begon deze pijn? Hoe frequent? Waar precies? Uitstraling? Karakter van de pijn? Intensiteit? Duur? Zijn er verergerende factoren? Verlichtende factoren? Is er respons op analgetica? Op andere interventies? Zijn er andere symptomen mee geassocieerd? In hoeverre interfereert deze met dagelijkse activiteiten? 3. De aanpak van doorbraakpijn kan van patiënt tot patiënt verschillen en hangt af van het stadium van de ziekte, de algehele toestand van de patiënt, zijn voorkeuren, van de vraag of de pijn samenhangt met tumorgroei, met de behandeling daarvan, of er andere aandoeningen in het spel zijn, van de pathofysiologie van de pijn zelf (nociceptief, neuropathisch of een combinatie daarvan) en van de klinische kenmerken van de pijn. 4. In de meeste gevallen wordt de pijn direct veroorzaakt door de kanker zelf, dus het is belangrijk dat er nauwe samenwerking bestaat met het oncologische behandelteam. Het is zeker niet gezegd dat bijvoorbeeld bestraling geen soulaas biedt tegen doorbraakpijn daarnaar is nog onvoldoende onderzoek gedaan. 5. Uiteraard moet bij voorkeur alles wat de pijn stimuleert worden vermeden of aangepakt. Bij patiënten met botmetastasen helpt het bijvoorbeeld al enorm als men tijdens dagelijkse bezigheden het aantal pijnverergerende bewegingen kan reduceren. 6. Modificatie van de basispijnstilling is een nuttige benadering gebleken voor de aanpak van doorbraakpijn. Er zijn verschillende opties: titratie van opioïden kan effectief zijn (maar wordt beperkt door dosisafhankelijke bijwerkingen, zoals bijvoorbeeld sedatie), overstappen naar een ander opioïd of naar een andere toediening, toevoeging van adjuvante analgetica (bijvoorbeeld anti-epileptica of anti-spasmodische middelen), toediening van andere adjuvante middelen (bijvoorbeeld oppeppende middelen die sedatie tegengaan), afwisseling of combinatie met andere typen analgetica (paracetamol, NSAID s). 7. De hoeksteen van de aanpak van doorbraakpijn is het gebruik van rescue-medicatie (bij voorkeur opioïden) die wordt toegepast zodra de doorbraakpijn zich aandient. De meest algemene vorm van rescue-medicatie is nog altijd het geven van orale, snelwerkende formuleringen van morfine en andere opioïden, maar deze orale middelen beginnen pas na 20 tot 30 minuten te werken (met een piek tussen 60 tot 90 minuten) en zijn dus eigenlijk alleen bruikbaar bij pijnepisodes die langer duren dan 1 uur. Intraveneuze of subcutane injecties werken natuurlijk veel sneller, maar stuiten op praktische bezwaren [13]. Verder bestaat er toenemende belangstelling voor toedieningsroutes via het slijmvlies van mond of neus. Orale 14 Special doorbraakpijn n zomer 2010

15 Review transmucosale fentanylcitraat (OTFC) is commercieel verkrijgbaar en effectiever dan morfine [14]. Een andere interessante optie is intranasale fentanylspray (INFS). Recent onderzoek wijst uit dat intraveneus fentanylcitraat en INFS een vergelijkbare farmacokinetiek en effectiviteit vertonen [15]. Bovendien lijkt INFS effectiever te zijn dan OTFC [16, 17]. 8. Resultaten uit studies met INFS en OTFC suggereren dat de meest effectieve rescue-dosis niet kan worden afgeleid van de dosering van basispijnstilling en dat de optimale dosis dus voor iedere patiënt afzonderlijk moet worden bepaald middels titratie. 9. Patiënten gebruiken allerlei niet-farmacologische methoden om doorbraakpijn te verlichten (massage, toepassing van hitte of koude, afleidings- en ontspanningstechnieken), maar er is betrekkelijk weinig hard bewijs voor de werkzaamheid daarvan. 10. De werkzaamheid van orale paracetamol en NSAID s begint al na 15 tot 25 minuten, maar ook hiervan is het bewijs dat deze medicatie bijdraagt aan verlichting van doorbraakpijn mager. 11. Bij sommige klinische problemen die zijn geassocieerd met doorbraakpijn kunnen interventietechnieken nodig zijn, zoals neuraxiale infusie, zenuwblokkade, neuromodulatie en neuro-ablatie. Ook radiologische interventies Referenties: 1. SmPC Instanyl 50, 100, 200 µg/dosis, juli Christrup LL et al. Pharmacokinetics, efficacy, and tolerability of fentanyl following intranasal versus intravenous administration in adults undergoing third-molar extraction: a randomized, double-blind, double-dummy, two-way, crossover study. Clin Ther 2008;30: Kress HG et al. Efficacy and tolerability of intranasal fentanyl spray 50 to 200 mg for breakthrough pain in patients with cancer: a phase III, multinational, randomized, double blind, placebo-controlled, crossover trial with a 10-month, open-label extension treatment period. Clin Ther 2009;31 4. Mercadante S et al. A comparison of intranasal fentanyl spray with oral transmucosal fentanyl citrate for the treatment of breakthrough cancer pain an open-label, randomised, crossover trial. Curr Med Res Opin 2009;25(11): Instanyl 50 microgram/dosis neusspray, oplossing. Instanyl 100 microgram/dosis neusspray, oplossing. Instanyl 200 microgram/dosis neusspray, oplossing. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling: 1 ml oplossing bevat fentanylcitraat equivalent aan respectievelijk 500, 1000 en 2000 microgram fentanyl. 1 dosis (100 microliter) bevat respectievelijk 50, 100 en 200 microgram fentanyl. Farmaceutische vorm: Neusspray, oplossing. Heldere, kleurloze oplossing. Therapeutische indicaties: Instanyl is geïndiceerd voor de behandeling van doorbraakpijn bij volwassenen die al een onderhoudsbehandeling met opioïden ontvangen tegen chronische kankerpijn. Doorbraakpijn is een tijdelijke exacerbatie van pijn die optreedt bovenop een bestaande, aanhoudende pijn die reeds onder controle is. Patiënten die een onderhoudsbehandeling met opioïden ontvangen, gebruiken minstens 60 mg orale morfine per dag, minstens 25 microgram transdermale fentanyl per uur, minstens 30 mg oxycodon per dag, minstens 8 mg orale hydromorfon per dag of een equianalgetische dosis van een ander opioïd gedurende één week of langer. Dosering en wijze van toediening: De behandeling dient te worden ingesteld door en onder toezicht te blijven van een arts met ervaring in de behandeling van kankerpatiënten met opioïden. Voor verdere informatie, zie de volledige IB-tekst. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Gebruik bij opioïd-naïeve patiënten. Ernstige respiratoire depressie of ernstige obstructieve longaandoeningen. Eerdere faciale radiotherapie. Terugkerende epistaxisaanvallen. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Zoals bij alle krachtige opioïden kan er klinisch significante respiratoire depressie optreden bij gebruik van fentanyl en moeten patiënten geobserveerd worden op deze effecten. Patiënten met pijn die een chronische opioïdbehandeling ontvangen, ontwikkelen een tolerantie voor respiratoire depressie en dus is het risico op respiratoire depressie bij deze patiënten lager. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die het centrale zenuwstelsel onderdrukken kan het risico op respiratoire depressie verhogen. Bij patiënten met chronische obstructieve longaandoeningen kan fentanyl ernstigere bijwerkingen hebben. Bij deze patiënten kunnen opioïden de ademhalingsprikkel onderdrukken en de weerstand van de luchtwegen verhogen. Fentanyl dient met zorg te worden toegediend aan patiënten met matige tot ernstige lever- of nierfunctiestoornissen. De invloed van lever- en nierfunctiestoornissen op de farmacokinetiek van Instanyl is niet geëvalueerd; wanneer fentanyl echter intraveneus wordt toegediend, is de klaring gewijzigd als gevolg van lever- en nierfunctiestoornissen, veroorzaakt door veranderingen in metabole klaring en plasma-eiwitten. Fentanyl dient met zorg te worden gebruikt bij patiënten met tekenen van een verhoogde intracraniale druk, een verminderd bewustzijn of coma. Instanyl dient met zorg te worden gebruikt bij patiënten met een hersentumor of hoofdletsel. Fentanyl kan bradycardie veroorzaken. Fentanyl dient daarom met zorg te worden toegediend aan patiënten met bradyaritmie. Opioïden kunnen hypotonie veroorzaken, vooral bij patiënten met hypovolemie. Instanyl dient daarom met zorg te worden gebruikt bij patiënten met hypotonie en/of hypovolemie. Als de patiënt herhaalde episodes van epistaxis of nasaal ongemak ervaart bij het gebruik van Instanyl, dient een andere toedieningsvorm voor de behandeling van doorbraakpijn overwogen te worden. De totale blootstelling aan fentanyl bij personen met een verkoudheid, zonder eerdere behandeling met een nasale vasoconstrictor, is vergelijkbaar met die bij gezonde personen. Tolerantie en lichamelijke en/ of psychische fhankelijkheid kan optreden na herhaald gebruik van opioïden zoals fentanyl. Iatrogene verslaving na therapeutisch gebruik van opioïden komt echter zelden voor bij de behandeling van kankergerelateerde pijn. Ontwenningsverschijnselen kunnen optreden door de toediening van stoffen met opioïd-antagonistische activiteit, bijv. naloxon, of door analgetica met een gecombineerde agonistische en antagonistische werking (bijv. pentazocine, butorfanol, buprenorfine, nalbufine). Wanneer de behandeling met Instanyl wordt gestart, dienen andere toedieningsvormen overwogen te worden voor gelijktijdige behandeling van samenlopende ziektes die via de neus kunnen worden behandeld. Bijwerkingen: Met het gebruik van Instanyl kunnen typische opioïd-gerelateerde bijwerkingen worden verwacht. Vaak zullen na voortgezet gebruik van het geneesmiddel de meeste van deze bijwerkingen verdwijnen of in intensiteit afnemen. De meest ernstige bijwerkingen zijn respiratoire depressie (mogelijk leidend tot apneu of ademstilstand), circulatoire depressie, hypotensie en shock. Alle patiënten dienen nauwlettend te worden geobserveerd op deze bijwerkingen. De volgende categorieën worden gebruikt om de bijwerkingen volgens frequentie van voorkomen te rangschikken: zeer vaak ( 1/10); vaak (>1/100 en <1/10); soms (>1/1.000 en <1/100); zelden (>1/ en <1/1.000); en zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Psychische stoornissen: Soms: afhankelijkheid, insomnia. Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: somnolentie, duizeligheid, hoofdpijn. Soms: sedatie, myoclonus, paresthesie, dysesthesie, dysgeusie. Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Vaak: vertigo. Soms: kinetosis. Hartaandoeningen: Soms: hypotensie. Bloedvataandoeningen: Vaak: blozen, opvliegers. Ademhalingsstelsel-, borstkast- en mediastinumaandoeningen: Vaak: keelirritatie. Soms: respiratoire depressie, epistaxis, neuszweer, rhinorrhea. Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: misselijkheid, braken. Soms: constipatie, stomatitis, droge mond. Huid- en onderhuidaandoeningen: Vaak: hyperhidrose. Soms: pijnlijke huid, pruritus. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Soms: pyrexie. Overige informatie: Farmacotherapeutische groep: fenylpiperidinederivaten. ATC-code: N02AB03. Kanalisatie: UR. Registratiehouder: Nycomed Danmark ApS, Langebjerg 1, DK-4000 Roskilde, Denemarken. Volledige informatie is verkrijgbaar via de lokale vertegenwoordiger in Nederland: Nycomed bv, Hoofddorp. In het Register ingeschreven onder EU/1/09/531/ Voor ondersteunend educatief materiaal, zie (augustus 2009) kunnen nuttig zijn, bijvoorbeeld directe tumorablatie, cementoplastiek en ballonkyfoplastiek. 12. Uiteindelijk hangt succesvolle analgesie af van adequate (her)beoordeling. In afwachting van de ontwikkeling van betere instrumenten voor classificatie en beoordeling kan worden volstaan met standaardpijnschalen om de respons op analgetica te kunnen bepalen. De taakgroep dringt er sterk op aan om, in geval van moeilijk behandelbare pijn, op reguliere basis een arts in te schakelen die gespecialiseerd is in doorbraakpijn bij kanker. Jan Hein van Dierendonck, wetenschapsjournalist Referenties 1. Vissers KCP, Besse TC, Groot CM, et al; landelijke richtlijnwerkgroep Pijn bij Kanker. Richtlijn diagnostiek en behandeling van pijn bij patiënten met kanker. Vereniging van Integrale Kankercentra, januari Davies A, et al. European survey of oncology patient s experience of breakthrough cancer pain: UK, SE and DK results. Poster presented at the EFIC Kaasa S, Loge JH, Fayers P, et al. Symptom assessment in palliative care: a need for international collaboration. J Clin Oncol 2008;26(23): Haugen DF, Jensen Hjermstad M, et al; on behalf of the EPCRC. Assessment and classification of cancer breakthrough pain: a systematic literature review. Pain 2010 (in press). 5. Portenoy RK, Hagen NA. Breakthrough pain: definition and management. Oncology 1989;3(suppl 8): Portneoy RK, Hagen NA. Breakthrough pain: definition, prevalence and characteristics. Pain 1990;41(3): Davies AN, Dickman A, Reid C, et al. The management of cancer-related breakthrough pain: recommendations of a task group of the Science Committee of the Association for Palliative Medicine of Great Britain and Ireland. Eur J Pain 2009;13(4): Mercadante S, Radbruch L, Caraceni A, et al. The Steering Committee of the European Association for Palliative Care (EAPC) Research Network. Episodic (breakthrough) pain. Consensus Conference of an expert working group of the European Association for Paliative Care. Cancer 2002;94(3): Hagen NA, Stiles C, Nekolaichuk C, et al. The Alberta Breakthrough Pain Assessment Toll for cancer patients: a validation study using Delphi process and patent think-aloud interviews. J Pain Symptom Manage 2008;35(2): Mularski RA, White-Chu F, Overbay D, et al. Measuring pain as the 5th vital sign does not improve quality of pain management. J Gen Intern Med 2006;21(6): Bennett D, Burton AW, Fushman S, et al. Consensus panel recommendations for the assessment and management of breakthrough pain part 2: management. P&T 2005;30(6): Harbour R, Miller J. A new system for grading recommendations in evidence based guidelines. Br Med J 2001;323(7308): Enting RH, Mucchiano C, Oldenberger, et al. The pain pen for breakthrough cancer pain: a promising treatment. J Pain Symptom Manage 2005;29(2): Zeppetella G, Ribeiro MD. Opioids for the management of breakthrough (episodic) pain in cancer patients. Cochrane Database Syst Rev ;(1):CD Christrup LL, Foster D, Popper LD, et al. Pharmacokinetics, efficacy, and tolerability of fentanyl following intranasal versus intravenous administration in adults undergoing third-molar extraction: a randomized, double-blind, double-dummy, two-way, crossover study. Clin Ther 2008;30(3): Mercadante S, Radbruch L, Davies A, et al. A comparison of intranasal fentanyl spray with oral transmucosal fentanyl citrate for the treatment of breakthrough cancer pain: an open-label, randomized, crossover trial. Curr Med Res Opin 2009;25(11): Vissers D, Stam W, Nolte T, et al. Efficacy of intranasal fentanyl spray versus other opioids for breakthrough pain in cancer. Curr Med Res Opin 2010;26(5): Launch bijsluiter 90x120mm.indd :15 Special doorbraakpijn n zomer

16 PSSST! Bij doorbraakpijn heb je geen tijd voor omwegen en kies je liever de snelste weg. Daarom is er nu Instanyl : de eerste intranasale toedieningsvorm van fentanyl. Instanyl maakt het mogelijk om doorbraakpijn zelf in de hand te houden. Meer weten? NIEUW! Tegen doorbraakpijn bij kanker Snel 1-3 Kortwerkend 2,3 Eenvoudig 4 HET NIEUWSTE SNUFJE TEGEN DOORBRAAKPIJN BIJ KANKER