Differentiatie. MYC-translocaties als leidraad bij de behandeling van DLBCL. Hematology News International. voor tablets en smartphones

Transcriptie

1 DECEMBER 2014 VOL 8 NR 6 25 Promotie: helft patiënten chronisch moe na behandeling lymfeklierkanker 27 Briljant artikel heeft voorspellers voor progressie tot MDS in kaart gebracht 28 Is er een dokter aan boord? Verantwoordelijkheid bij een oproep aan boord Redactioneel Differentiatie Zoals de meesten zullen weten, bezit ik een dubbelregistratie. Ik ben zowel hematoloog als oncoloog. Met mij zijn er in Nederland nog zo n 200 collega s met deze dubbelregistratie. Vanuit beroepsverenigingen komt steeds vaker het geluid om te kiezen voor een van beide vakgebieden. Ik zou niet weten welke te kiezen, ik voel mij zowel hematoloog als oncoloog. Er is echter altijd kritiek op de (on)mogelijkheid om de kennis van beide vakgebieden bij te houden. Toch lukt dat in de praktijk wel, je moet alleen wel veel meer literatuur bijhouden en congressen bezoeken. Daarnaast vindt in de meeste ziekenhuizen toch wel een natuurlijke differentiatie plaats binnen de vakgebieden. Dit jaar bezocht ik zowel de ASCO als de ASH. Wat opvalt is dat op de ASCO steeds meer hematologie aan bod komt, deels omdat in de VS de maligne hematologie door oncologen wordt gedaan, vermoed ik. Op het moment van schrijven, ben ik op de ASH waar ik ineens allerlei oude bekenden uit de oncologie tegenkom. Ik doel hier niet op collega s (die zijn er ook), maar op medicatie: sorafinib bij AML, PD(L)-1- antilichamen bij NHL en hodgkin etc. Op de ASCO was er bijvoorbeeld een presentatie over de werkzaamheid van ibrutinib (de nieuwe haarlemmerolie) bij NSCLC. Dus gezien de ervaring met medicatie en de bekendheid met bijwerkingen, is de hemato-oncoloog misschien al met al toch niet zo n gekke combinatie. Zeker als we bedenken dat door moderne behandelingen de patiënten met hematologische aandoeningen steeds langer leven, maar ook meer kans maken op een secundaire maligniteit. Net als dat voor patiënten met een oncologische aandoening geldt natuurlijk. Kortom, niet differentiëren maar dubbel registreren! Want het feit dat de dubbelregistratie niet meer kan, heeft natuurlijk niets te maken met de hierboven genoemde kanttekeningen. Dubbelregistraten zijn gewoon te duur om op te leiden, zij zijn immers al medisch specialist ten tijde van het tweede deel van de opleiding A. Beeker, hoofdredacteur Oncology/ Hematology News International Met de HOVON 130 loopt Nederland voorop in Europa MYC-translocaties als leidraad bij de behandeling van DLBCL Patiënten met een diffuus grootcellig B-cellymfoom gekenmerkt door een translocatie van het MYC-gen reageren slecht op de standaardbehandeling. De binnenkort te starten HOVON 130 fase III-studie test de waarde van toevoeging van lenalidomide, maar wordt tevens een proof of principle in een nieuwe benadering van dit type lymfoom: de uitvoerbaarheid van behandelingen op basis van biomarkers. Hematology News International voor tablets en smartphones Voortaan zijn alle verschenen edities van Hematology News International ook digitaal na te slaan en kunt u tussentijds op de hoogte blijven van de nieuwste ontwikkelingen. De app voorziet tevens in een actuele agenda en links naar relevante websites. Met de wekelijkse korte nieuwsberichten blijft u ook tussen de uitgaven door geïnformeerd over vaknieuws. Lees meer hierover op pagina 5. Download de app (eenmalig met BIG-registratie) via de QR-code in de App Store (Apple) of Google play (Android) Dr. M.E.D. Chamuleau, hematoloog VUmc Amsterdam Binnenkort gaat de HOVON 130-studie van start: A phase II study evaluating the effect of the addition of lenalidomide to R-CHOP for patients with newly diagnosed MYC positive DLBCL and BCL-U. Op een onlangs gehouden bijeenkomst van alle Europese lymfoomwerkgroepen constateerde ik dat HOVON als enige een klinische studie gaat uitvoeren voor patiënten met diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) bij wie een MYC-translocatie in Lees verder op pagina 24 u Mark van den Brink 23

2 HOVON 130 t Vervolg van pagina 23 de lymfoomcellen is aangetoond, zegt dr. M.E.D. (Martine) Chamuleau, al ruim tien jaar als hematoloog verbonden aan het VUmc. Lenalidomide Chamuleau deed aanvankelijk vooral onderzoek naar myeloïde maligniteiten, maar de laatste jaren is zij vooral bezig met de behandeling van lymfomen. Zo is ze hoofdonderzoeker van de sinds juni 2014 geopende HOVON 127-studie, waarin de effectiviteit van een nieuwe chemotherapiecombinatie wordt geëvalueerd bij patiënten met het agressieve burkittlymfoom (zie ook HNI 2014;1;21-2), en nu ook van de in januari 2015 te starten HOVON 130- studie. Hierin wordt nagegaan of patiënten met een MYC-translocatie (zoals vastgesteld met behulp van fluorescence in situ hybridization: FISH) een bepaald percentage complete remissies laten zien (zoals vastgesteld met 18 F-FDG PET-CT) indien aan de standaardbehandeling (6 cycli van een combinatie van rituximab, cyclofosfamide, hydroxydaunorubicine, oncovine en prednison: R-CHOP) het thalidomidederivaat lenalidomide (Revlimid ) wordt toegevoegd (R2CHOP). Hoe lenalidomide precies werkt is nog niet duidelijk. Het middel is zeer effectief tegen de ziekte van Kahler en CLL. Men ziet dat het ook effect heeft op allerlei factoren in de omgeving van de tumorcellen, zoals de expressie van bepaalde leukinen. Verder heeft men waargenomen dat onder invloed van lenalidomide de activiteit van een aantal door MYC gereguleerde genen wordt verlaagd. Naar doelgerichte behandeling Naast het testen van veiligheid en effectiviteit van het toevoegen van lenalidomide is met deze studie een belangrijke stap gezet richting therapie op maat: een testcase voor doelgerichte behandeling op basis van een biomarker. De eerste beschreven biologische eigenschap van het DLBCL die gecorreleerd bleek met de respons op (R-)CHOP, is gebaseerd op het cell of origin (COO)- concept: het celtype waaruit het lymfoom ontstaat of waaraan het is gerelateerd. Dit COO-concept is een pijler van de huidige WHO-classificatie. Op basis van Het bepalen van MYC-translocaties zonder behandelprotocol had nooit consequenties, nu wel PET-monitoring genexpressieprofielen (er zijn tot nu toe circa 180 betrokken genen beschreven) maakt men onderscheid tussen germinal centre B cells (GCB-subtype) en activated B cells (ABC-subtype). GCB-DLBCL geeft na eerstelijns R-CHOP een tweemaal betere prognose dan ABC-DLBCL. Chamuleau: Deze subtypering heeft tot voor kort nog niet geleid tot beleidsverandering ten aanzien van therapie, onder andere omdat het bepalen van expressieprofielen buitengewoon lastig en duur is. De laatste jaren is echter uit een aantal retrospectieve studies 18 F-FDG PET-CT meet 18 fluorodeoxyglucose-opname door tumorweefsel als maat voor glucosegebruik (verhoogd glucosegebruik is een kenmerk van maligne B-cellen) en de combinatie van PET en CT geeft een nauwkeurigere lokalisatie en karakterisering dan elke techniek afzonderlijk. In een deelstudie wordt onderzocht in hoeverre PET-CT kan dienen als surrogaatmarker voor overleving. Chamuleau: Een van de studievragen van HOVON 130 is ook het valideren van de interim PET-CT. Het zou kunnen zijn dat op basis van een vergelijking op de PET-CT-scan gemaakt bij aanvang van de behandeling en die na drie van de zes R-CHOP +/- lenalidomide-kuren, duidelijk is of er sprake is van een CR. Daarom willen we de interim-pet-ct vergelijken met de end-of-treatment PET-CT. Omdat de waarde ervan nog niet is bewezen, wordt de interim-pet op dit moment nog niet vergoed. Mark van den Brink MYC in DLBCL Het op chromosoom 8q24 gelegen MYC-gen codeert voor een transcriptiefactor die 10-15% van onze actieve genen reguleert, onder andere genen betrokken bij DNAreplicatie, eiwitsynthese en remming van apoptose. In B-cellen met veel DNA-breuken kan MYC na een breuk in chromosoom 8 worden gekoppeld aan transcriptioneel actieve promotoren van bijvoorbeeld immuunglobulinegenen, met als gevolg een overexpressie van het MYC-eiwit. Dat laatste is bij MYC TRANSLOCATIE + lymfomen in bijna 100% van de gevallen aantoonbaar met immuunhistochemische aankleuring: het MYC EIWIT + lymfoom. Bij nieuw gediagnosticeerd DLBCL is rond 10% MYC TRANSLOCATIE + en 30% MYC EIWIT +: er kan dus sprake zijn van onbekende MYC-verhogende translocaties of mutaties of posttranslationele modificaties. In minstens driekwart van de MYC TRANSLOCATIE + gevallen ziet men ook andere translocaties: er wordt gesproken van dubbel hit - zelfs van triple hit -lymfomen. gebleken dat de aanwezigheid van een MYC-translocatie en/of hoge expressie van MYC-eiwit een zeer belangrijke negatieve invloed heeft op de prognose van DLBCL. Het probleem was altijd dat het bepalen van MYC-translocaties voor pathologen nooit een standaardprocedure bij de diagnose DLBCL is geweest. Het had zonder behandelprotocol immers toch geen consequenties. Maar met HOVON 130 is dat er nu dus wel en KWF/Alpe d HuZes heeft een aanzienlijk subsidiebedrag toegekend om de logistiek van deze klinische studie binnen een biobankproject grootschalig op te zetten. Daarmee lopen we binnen Europa echt voorop. Labwerk We zijn zeker twee jaar bezig geweest om dit landelijk op te zetten, vervolgt Chamuleau. In principe zijn alle Nederlandse ziekenhuizen bij de HOVONlymfoomwerkgroep aangesloten. Zelfs type D-ziekenhuizen doen mee. De behandeling zelf is namelijk niet ingewikkeld of risicovol in twee andere grote studies is al bewezen dat deze veilig is en de grootste uitdaging is eigenlijk dat bij alle patiënten met een DLBCL de MYC-FISH moet gaan worden uitgevoerd. Hematologen moeten pathologen gaan vragen naar de MYCstatus en zij moeten de test vervolgens snel kunnen uitvoeren. Daar is de nodige motiverende begeleiding voor nodig, iets dat ik oppak samen met VUmc-patholoog prof. Daphne de Jong. Overigens moeten hematologen zich realiseren dat óók patiënten die al één kuur R-CHOP hebben gehad mogen worden geïncludeerd. Het is de bedoeling dat de bepaling alleen wordt uitgevoerd door laboratoria die op basis van een recente validatieronde met een proefset van tien lymfomen een kwaliteitskeurmerk hebben gekregen. Naar verwachting zal dat gaan om laboratoria. Als side-studie zal ook worden gekeken wat de waarde is van immuunhistochemie (IHC). Die bepaling is namelijk tien keer voordeliger dan MYC-FISH, legt Chamuleau uit. Maar waar bij MYC-FISH de uitslag eenduidig is, is bij immuunhistochemie veel discussie over de afkapwaarde, dus het minimale percentage lymfoomcellen dat moet aankleuren. Twee stadia Voor de inclusie van de 72 benodigde patiën ten (er zullen er ongeveer 700 moeten worden gescreend met MYC-FISH) is 2,5 jaar uitgetrokken, maar Chamuleau hoopt dat buitenlandse groepen mee participeren om dit proces te versnellen. In ieder geval hebben Engelse en Duitse onderzoekers op de genoemde bijeenkomst interesse getoond. De studie is weliswaar een fase II-studie, maar opgezet volgens een zogeheten Simon two-stageontwerp: na de eerste 27 behandelde patiënten wordt een interimanalyse met 18 F-FDG PET-CT uitgevoerd en alleen wanneer minimaal 18 patiënten een complete remissie (CR) vertonen gaat men door tot het aantal van 67 evalueerbare patiënten, het aantal dat nodig is om met statistische significantie te kunnen zeggen of lenalidomide toegevoegde waarde heeft (wat het geval is bij minimaal 46 CR s, hoewel natuurlijk niet is uitgesloten dat hiervan een aanzienlijk deel een recidief krijgt). Preciezer target Nu heeft lenalidomide weliswaar effect op MYC-gerelateerde cellulaire effecten, maar het middel is duidelijk niet erg specifiek. Een ander eiwit dat vaak verhoogd tot expressie komt in MYC TRANSLOCATIE +/ MYC EIWIT + DLBCL is de apoptoseremmer BCL-2 (maar liefst 80% van de MYC TRANSLOCATIE + cellen heeft ook een BCL- 2-translocatie) en soms ook van apoptoseremmer BCL-6. Sinds enige tijd is er de door Abbott ontwikkelde zeer specifieke laagmoleculaire BCL-2-remmer ABT-199 (tegenwoordig: GDC-0199, Roche), die inmiddels zeer effectief is gebleken bij refractaire CLL. Chamuleau: We gaan nu in Nederland een fase III-studie uitvoeren bij patiënten met recidief CLL, waarbij we randomiseren tussen rituximab met GDC versus rituximab met bendamustine. Voor lymfoom doen we nu mee aan een fase I-studie waarin de combinatie van GDC met R-CHOP wordt getest. Dus zodra we de juiste doseringen hebben gevonden kunnen we van de HOVON 130-studie naadloos naar een vervolg met GDC Dr. J.H. van Dierendonck, wetenschapsjournalist HOVON-website 24 DECEMBER 2014 VOL 8 NR 6

3 LMWH bij trombose 12 maanden LMWH niet effectiever dan 6 maanden voor preventie van trombose De afwezigheid van resterende veneuze trombose (RVT) na een behandeling gedurende 6 maanden met laagmoleculairgewichtheparine (LMWH) is geassocieerd met een laag risico op tromboserecidieven. Ook bleek uit de studie van Napolitano en collega s dat het geven van LMWH gedurende een jaar in het geval van RVT de kans op een recidief van diepveneuze trombose (DVT) niet reduceert ten opzichte van 6 maanden LMWH. Napolitano en collega s voerden een prospectief gerandomiseerde studie uit onder kankerpatiënten die reeds 6 maanden waren behandeld met LMWH na een DVT-episode. Het doel van het onderzoek was om te evalueren in hoeverre RVT kan worden gebruikt als prognostische marker voor een LMWH-behandeling bij deze patiënten groep. Onder patiënten die na 6 maanden LMWHbehandeling geen RVT hadden (n = 105), was de cumulatieve incidentie van RVT na 12 maanden 2,8%. Patiënten die na 6 maanden LMWH wel RVT hadden (n = 119) Helft patiënten chronisch moe na behandeling lymfeklierkanker Door de introductie van betere behandelingen en vergrijzing van de bevolking zal het aantal patiënten dat lymfeklierkanker heeft (gehad) de komende jaren in Nederland sterk toenemen. Om de zorg voor deze (ex-)patiënten te verbeteren, deed Simone Oerlemans onderzoek naar de langdurige effecten van hodgkinlymfoom (HL) en non-hodgkinlymfoom (NHL). Uit haar promotieonderzoek blijkt dat het met een deel van de (ex-)patiënten goed gaat, maar dat een aanzienlijk aantal van hen een lagere kwaliteit van leven ervaart en problemen heeft op zowel fysiek als psychosociaal vlak. Problemen die tot ver na de voltooiing van de primaire behandeling kunnen voortduren. Simone Oerlemans promoveerde op 7 november en aanvullend 6 maanden LMWH kregen, hadden na 12 maanden een cumulatief risico op RVT van 18,5%; onder patiënten met RVT die geen aanvullende behandeling kregen (n = 123), was dit 21,9%. Het verschil tussen de laatste twee groepen was niet significant met een p-waarde van 0,175. Prognostische waarde De onderzoekers concluderen hieruit dat RVT op 6 maanden een prognostische factor is voor recidiverende RVT. Hiermee kan een patiëntengroep worden geïdentificeerd met een laag risico op het recidiveren van RVT. Daarnaast blijkt dat het continueren van een LMWH-behandeling na 6 maanden het risico op recidiverende RVT niet verlaagt. Behandelalgoritme LMWH is de meest effectieve anticoagulatietherapie en wordt aanbevolen als eerste keuze bij kankerpatiënten met acute VTE. De optimale duur van de anticoagulatietherapie is echter nog niet onderzocht in klinische studies, hoewel volgens de richtlijnen een duur van 6 maanden of langer kan worden aangehouden zolang de kanker actief is. Napolitano M, Saccullo G, Malato A, et al. Optimal duration of low molecular weight heparin for the treatment of cancer-related deep vein thrombosis: The Cancer-DACUS Study. J Clin Oncol. 2014;32: Mw. drs. A. van Aken, wetenschapsjournalist De behandeling van NHL is nog steeds sterk in ontwikkeling. Om die reden is het meten van klachten die patiënten op lange termijn in het dagelijks leven kunnen ondervinden van groot belang om de uiteindelijke effectiviteit van een behandeling te kunnen evalueren. Uit onze literatuurstudie bleek dat patiënten met HL en NHL allerlei klachten en problemen ondervinden die invloed hebben op de kwaliteit van leven. Het gaat daarbij onder meer om fysiek, sociaal en cognitief functioneren, algemene gezondheid, vermoeidheid en financiële problemen. Verder was er tot dusver nauwelijks onderzoek gedaan naar de invloed van behandeling op de kwaliteit van leven bij diverse subtypes van NHL. Onderzoek drie subtypen NHL Om daar meer inzicht in te krijgen, voerde Oerlemans een aantal deelstudies uit naar de drie meest voorkomende subtypes NHL, namelijk diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL), folliculair lymfoom (FL) en chronische lymfatische leukemie/klein lymfocytair lymfoom (CLL/SLL). Meer dan patiënten met een vorm van lymfeklierkanker uit tien ziekenhuizen in Lees verder op pagina 26 u ISSN Nederlandse editie December 2014, vol. 8 - nr. 6 Redactieadres: Mw. drs. M.J. Vreeburg vreeburg@vanzuidencommunications.nl Hoofdredacteur: Drs. A. Beeker, hemato-oncoloog, Hoofddorp Wetenschappelijke Adviesraad Prof. dr. W.R. Gerritsen, medisch oncoloog, Nijmegen, prof. H.J.M. Groen, longarts-oncoloog, Groningen, prof. dr. R. van Hillegersberg, hoogleraar chirurgische oncologie, Utrecht, prof. dr. Ph. Lambin, hoogleraar radiotherapie, Maastricht, mw. dr. P.J. Lugtenburg, hematoloog, Rotterdam, prof. dr. G. Meijer, hoogleraar pathologie, Amsterdam, prof. dr. L. Massuger, gynaecologisch oncoloog, Nijmegen, prof. dr. K. Melief, immuno-hematoloog, Leiden, dr. F. Smiers, kinderarts hemato-oncoloog, Leiden, dr. C.M. Zwaan, kinderarts hemato-oncoloog, Rotterdam Aan dit nummer werkten mee Mw. drs. A. van Aken, mw. drs. M. Bedaf, mw. dr. M.E.D. Chamuleau, mw. dr. S. Claessens, dr. J.H. van Dierendonck, drs. D. Dresden, mw. dr. prof. E. Kampman, drs. M. Tent, dr. M. Wissing Opmaak HGPDESiGN Uitgever Van Zuiden Communications B.V. Advertentie exploitatie Van Zuiden Communications B.V. Henri Dunantweg NR Alphen aan den Rijn Tel info@vanzuidencommunications.nl Opgeven abonnementen en adreswijzigingen nl.onekey@cegedim.com Met Hematology News International willen wij oncologen, specialisten en geïnteresseerden op de hoogte brengen van de nieuwste ontwikkelingen op het gebied van kankeronderzoek. Hematology News International staat voor actualiteit, wetenschap en betrokkenheid bij de oncologische praktijk. Wij brengen nieuws, interviews met vooraanstaande oncologen, verslaggeving van de belangrijkste congressen, belangrijke onderzoeken, en hulpmiddelen voor de dagelijkse praktijk van de oncoloog. Hematology News International verschijnt zes maal per jaar en wordt gratis toegezonden aan oncologen en specialisten die bij de behandeling van kanker betrokken zijn, zoals radiotherapeuten, hematologen, chirurgen, longartsen, KNO-artsen, dermatologen, gynaecologen, gastro-enterologen, urologen, kinderartsen, pathologen, anesthesisten en ziekenhuisapothekers. Oplage: exemplaren. Jaarabonnement Nederland: u 97,- incl. BTW, incl. verzendkosten. Jaarabonnement buitenland u 115,- incl. BTW, incl. verzendkosten. Kosten nabestellingen op aanvraag. Hematology News International wordt gedrukt op 100% chloorvrij papier. Niets uit dit tijdschrift mag worden overgenomen door druk, fotokopie, microfilm of op welke andere wijze ook, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Hematology News International is een blad dat grotendeels bestaat uit de bijdragen van medische journalisten. Noch de kernredactie, noch de wetenschappelijke adviesraad, noch de uitgever van Hematology News International kan aansprakelijk worden gesteld voor de meningen en beweringen in deze editie. Voor de meningen en beweringen die deel uitmaken van gesigneerde artikelen zijn alleen de vermelde auteurs en commentatoren verantwoordelijk. In (artikelen op basis van) vraaggesprekken is de geïnterviewde verantwoordelijk voor zijn uitingen. De verantwoordelijkheid voor de inhoud van de advertenties en de mededelingen met een commercieel karakter ligt bij de adverteerder. Interviews of artikelen etc. binnen rubrieken als korte berichten, congresnieuws en referaten kunnen tot stand komen met een educational grant van een farmaceutisch bedrijf. Indien dit het geval is, wordt het expliciet vermeld. Artsen die informatie uit de artikelen in de praktijk brengen, worden geacht vooraf de juistheid ervan te hebben gecontroleerd. De aansprakelijkheid voor medische handelingen die voortkomen uit de toepassing van correcte of foutieve informatie berust geheel bij de arts die deze handeling verricht. 2014, Van Zuiden Communications B.V. 25

4 Effecten na (non-)hodgkin t Vervolg van pagina 25 Brabant en Noord-Limburg deden mee aan het onderzoek. Uit één van de deelstudies blijkt dat patiën ten met DLBCL die elke twee weken che motherapie (R-CHOP14) kregen toegediend tot op vijf jaar na de behandeling meer last hebben van neuropathie en vaker vermoeid waren dan patiënten die om de drie weken (R-CHOP21) werden behandeld. Ook gaven patiënten in het driewekelijkse schema aan een betere algemene gezondheid en kwa liteit van leven te ervaren. Deze uitkom sten samen met de resultaten van recent onderzoek dat er geen overlevingsverschil is tussen deze behandelingen, hebben ertoe geleid dat R-CHOP21 nu als standaard behandeling wordt gegeven. hieraan mogelijk een bijdrage leveren. Via de website kunnen patiënten na het aanmaken van een profiel inmiddels informatie op maat krijgen. Mw. dr. S. Oerlemans De Promotie Simone Oerlemans promoveerde op 7 november 2014 aan de Universiteit van Tilburg op het proefschrift getiteld: The impact of cancer and its treatment on the health-related quality of life of lymphoma patients and survivors. Promotores waren prof. dr. L. van de Poll-Franse en prof. dr. J.W. Coebergh. Als copromotores traden op dr. F. Mols en dr. M. Nijziel. Oerlemans is momenteel post-doc onderzoeker bij het Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL) locatie Eindhoven. Bekijk de publicaties Patiënten met FL die immunochemothe rapie ondergingen, rapporteerden een slechtere kwaliteit van leven tot vijf jaren na diagnose in vergelijking met een norm populatie van dezelfde leeftijd en geslacht. Daarnaast hadden deze patiënten meer vermoeidheidsklachten ten opzichte van patiënten die radiotherapie ondergingen. Patiënten met CLL/SLL die ooit werden behandeld met chloorambucil (of andere (immuno-)chemotherapie) ervoeren een aanzienlijk slechtere kwaliteit van leven ten opzichte van een algemene norm populatie, terwijl bij patiënten die wait and see volgden geen verschillen werden waargenomen. Oerlemans en collega s hadden verwacht dat patiënten die een wait and see -beleid volgden, zich meer zorgen zouden maken over hun gezond heid, omdat zij niet actief worden behan deld tegen hun kanker. Maar de resultaten toonden aan dat patiënten die chlooram bucil kregen zich aanzienlijk meer zorgen maakten. Iclusig (ponatinib) Effectief bij patiënten met CML of Ph+ ALL die resistent of intolerant zijn óf de T315I mutatie hebben1,2 Vermoeidheid, angst en depressieve klachten Angst en depressieve klachten werden door 17-24% van de patiënten met HL en DLBCL gerapporteerd in vergelijking met 11-14% in de normpopulatie van dezelfde leeftijd en geslacht. Verder heeft een meerderheid van de NHL-patiënten last van aanhoudende vermoeidheid tot 10 jaar na de diagnose, van wie zes van de tien patiënten een ver moeidheidscore heeft die klinisch relevant hoger is dan de normpopulatie. Een meer derheid (44-54%) van de patiënten rappor teerde aanhoudende vermoeidheid. Informatievoorziening Ongeveer een derde van de patiënten met HL, NHL of multipel myeloom is niet tevreden over de informatie die zij van het ziekenhuis ontvingen. Daarnaast had een kwart graag meer informatie ontvangen over het beloop van de ziekte en/of behan deling, late effecten en mogelijkheden voor psychosociale nazorg. De variatie in waargenomen informatievoorziening en aanzienlijke verschillen tussen ziekenhui zen suggereren dat er op dit punt ruimte is voor verbetering. Om optimale nazorg te verlenen, is het belangrijk dat er meer bewustwording en erkenning komt voor de specifieke gezondheidsproblemen die (ex-)pati ënten met lymfeklierkanker ervaren. Betrouwbare en heldere informatie spelen hierbij een cruciale rol. Het verstrekken van een persoonlijk nazorgplan kan Iclusig is geïndiceerd voor gebruik bij volwassen patiënten met chronische myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase, acceleratiefase of blastaire fase die resistent zijn voor dasatinib of nilotinib; of die intolerant zijn voor dasatinib of nilotinib en voor wie een vervolgbehandeling met imatinib klinisch niet aangewezen is; of die de T315I mutatie hebben Philadelphia-chromosoom positieve acute lymfoblastische leukemie (Ph+ ALL) die resistent zijn voor dasatinib; of die intolerant zijn voor dasatinib en voor wie een vervolgbehandeling met imatinib klinisch niet aangewezen is; of die de T315I-mutatie hebben 1. Iclusig SmPC, December Cortes J. et al., N Engl J. Med. 2013;369: Copyright 2013 ARIAD Pharmaceuticals Benelux, Amsterdam Zuid-Oost. Alle rechten voorbehouden. Datum van herziening van de tekst: Oktober 2013; NL/ICLG/14/0004 Voor productinformatie zie verkorte SmPC elders in dit blad _AAD_ADV_ICLUSIG_192x271,5.indd :14 DECEMBER 2014 VOL 8 NR 6

5 Progressie MDS voorspellen Voorspellers voor progressie tot MDS in kaart gebracht Op basis van een set somatische mutaties is het mogelijk om een subgroep van patiënten met aplastische anemie (AA) die ziekteprogressie tot myelodysplastisch syndroom (MDS) zullen hebben, te identificeren. Prof. dr. A.A. (Arjan) van de Loosdrecht, hoogleraar Hematologie in het VUmc te Amsterdam, vindt het betreffende artikel in Blood echt briljant. Prof. dr. A.A. van de Loosdrecht, hematoloog VUmc Amsterdam Dit artikel beschrijft het proces van klonale evolutie van beenmergziekten naar agressieve varianten. Samengevat zijn de ziekteduur en het aantal aanwezige mutaties bepalend voor het transformeren van AA naar MDS. Om te beginnen gaat Van de Loosdrecht in op de follow-uptermijnen van dit onderzoek uit het King s College Hospital te Londen, waarmee hij zelf ook samenwerkt op het gebied van beenmergfalenziekten. Het fraaie is dat ze een arbitraire cut-off voor de follow-up hebben genomen. Hierbij is een onderscheid gemaakt tussen patiënten die korter of langer dan 6 maanden bekend zijn met AA. Bij non-severe AA is de ziekteduur tot aan de screening bepalend voor hoeveel mutaties er aanwezig zijn. Dus in de loop der tijd ontstaan steeds meer mutaties die tot een agressieve variant zoals MDS kunnen leiden. Mutagene mutaties De combinatie van een aantal gemuteerde genen is bepalend voor de ontwikkeling naar MDS. Hierbij is niet duidelijk wat de bijdrage van elke afzonderlijke mutatie is. Naam van het geneesmiddel en farmaceutische vorm: ICLUSIG 15 mg / 45 mg filmomhulde tabletten Filmomhulde tablet met 15 mg / 45 mg ponatinib (als hydrochloride). Therapeutische indicaties Iclusig is geïndiceerd voor gebruik bij volwassen patiënten met Chronische myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase, acceleratiefase of blastaire fase, die resistent zijn voor dasatinib of nilotinib; die intolerant zijn voor dasatinib of nilotinib en voor wie een vervolgbehandeling met imatinib klinisch niet aangewezen is; of die de T315I-mutatie hebben; Philadelphia-chromosoompositieve acute lymfoblastische leukemie (Ph+ ALL) die resistent zijn voor dasatinib; die intolerant zijn voor dasatinib en voor wie een vervolgbehandeling met imatinib klinisch niet aangewezen is; of die de T315I-mutatie hebben. Farmacotherapeutische categorie Antineoplastische middelen, proteïnekinaseremmers, ATC-code: L01XE24. Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in de SmPC rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen). Waarschuwingen Myelosuppressie - Iclusig wordt in verband gebracht met ernstige (graad 3 of 4) trombocytopenie, neutropenie en anemie. De frequentie van deze bijwerkingen is hoger bij patiënten met CML in de acceleratiefase (AP-CML) of CML in de blastaire fase (BP-CML)/Ph+ ALL dan met CML in de chronische fase (CP-CML). In de eerste 3 maanden dient om de 2 weken een volledig bloedbeeld te worden bepaald en daarna maandelijks of zoals klinisch aangewezen. Myelosuppressie was in het algemeen reversibel en werd doorgaans behandeld door tijdelijk te stoppen met Iclusig of de dosis te verlagen.vaatocclusie -Arteriële en veneuze trombose en occlusies, met inbegrip van fataal myocardinfarct, beroerte, stenose van grote arteriële vaten van de hersenen, ernstig perifeer vaatlijden, en de noodzaak van spoedprocedures van revascularisatie, zijn bij met Iclusig behandelde patiënten opgetreden. Iclusig mag niet worden gebruikt bij patiënten met een geschiedenis van myocardinfarct of beroerte, tenzij het mogelijke voordeel van behandeling zwaarder weegt dan het mogelijke risico. Alvorens de behandeling met ponatinib te starten moet de cardiovasculaire status van de patiënt worden beoordeeld en moeten de cardiovasculaire risicofactoren actief worden behandeld. Tijdens de behandeling met ponatinib moet de cardiovasculaire status voortdurend worden gecontroleerd en de therapie worden geoptimaliseerd. Er moet worden gecontroleerd op de mogelijke aanwezigheid van trombo-embolie en vaatocclusie en de behandeling met Iclusig moet onmiddellijk worden onderbroken in geval van vaatocclusie. Het besluit om de Iclusig-therapie te herstarten moet worden genomen op geleide van een afweging van de voordelen en de risico s.hypertensie kan bijdragen aan het risico op arteriële trombotische voorvallen. Tijdens de behandeling met Iclusig moeten verhogingen van de bloeddruk worden gecontroleerd en behandeld, en hypertensie moet worden behandeld tot normaal. De behandeling met Iclusig moet tijdelijk worden onderbroken als de hypertensie niet medisch onder controle wordt gehouden.pancreatitis en serumlipase - Iclusig wordt in verband gebracht met pancreatitis. Het serumlipase dient gecontroleerd te worden in de eerste 2 maanden om de 2 weken en daarna periodiek. Onderbreking van de behandeling of dosisverlaging kan nodig zijn. Als een verhoogde lipaseactiviteit gepaard gaat met abdominale symptomen, moet met Iclusig worden gestopt en moet de patiënt worden gecontroleerd op aanwijzingen voor pancreatitis.voorzorg wordt aanbevolen bij patiënten met een geschiedenis van pancreatitis of alcoholmisbruik. Patiënten met ernstige of zeer ernstige hypertriglyceridemie moeten op passende wijze worden behandeld om het risico op pancreatitis te verlagen. Afwijkende leverfunctie -Iclusig kan leiden tot verhoogde activiteit van ALAT, ASAT, bilirubine en alkalische fosfatase. Leverfunctietesten dienen periodiek te worden uitgevoerd, zoals klinisch aangewezen. Interacties Voorzorg moet worden betracht bij gelijktijdig gebruik van Iclusig met matige tot sterke CYP3A-remmers en bij gelijktijdig gebruik van Iclusig en sterke CYP3A-inductoren. Nauwlettende observatie wordt aanbevolen wanneer ponatinib tegelijk Van de Loosdrecht heeft daar wel ideeën over op basis van eerder onderzoek: ASXL1 is een mutatie waarvan de aanwezigheid bij MDS of bij acute myeloïde leukemie (AML) gepaard gaat met een slechte prognose. Een andere mutatie, TET2, is juist prognostisch relatief gunstig afhankelijk van de gekozen therapie. De auteurs uit Blood claimen niet dat bepaalde mutaties meer mutageen zijn bij de oncogenese van het ziektebeeld. Daar is deze steekproef ook te klein voor. Maar degenen die tot aan de screening langer bestaand beenmergfalen hebben in ieder geval bij non-severe AA laten meer mutaties zien. Deze mutaties kwamen minder vaak voor bij AA-patiënten die geen ziekteprogressie hadden, in vergelijking met degenen met transformatie tot MDS. Deze studie toont aan dat de evolutie van MDS gepaard gaat met het optreden van mutaties in genen die van belang worden geacht voor de evolutie van beenmergziekten. Accumulatie van mutaties Er is een bijkomend argument als proof of the pudding voor een causale rol van de in Blood beschreven genen bij de transformatie van AA tot MDS: de rol van de geproduceerde eiwitten. Sommige van deze genen zoals TET2 en DNMT3A zijn betrokken bij de epigenetische regulatie, vertelt de Amsterdamse hoogleraar. Andere zijn meer betrokken bij de splisosoommachinerie of de signaaltransductie tussen celkern en cytoplasma. Vooral de epigenetische genen zijn direct gecorreleerd aan de pathogenese van deze myeloïde ziektebeelden. In een subset van patiënten met AA treedt een MDS op in een soort continuüm. Wat dit artikel toevoegt aan onze kennis, is de bevinding dat afhankelijk van de ziekteduur een accumulatie van mutaties ontstaat die uiteindelijk leidt tot ziekteprogressie. Toepasbaarheid Vergelijkbare analyses als die beschreven in het Blood-artikel vinden momenteel in Nederland plaats in Rotterdam voor AML en in het VUmc en Nijmegen voor MDS. Dat gebeurt in het kader van HOVONtrials: HOVON-103 en -132 voor AML en HOVON-89 voor MDS. De geanalyseerde mutaties tonen overlap met de gevonden mutaties in het besproken artikel. Hematologen kunnen deze technieken en kennis vooralsnog niet toepassen in de dagelijkse praktijk. Hierbij is het kostenaspect doorslaggevend, zo legt Van de Loosdrecht uit. Het is heel aannemelijk dat binnen 10 jaar deze analyse nog maar 200 euro kost, dan wordt het wellicht toepasbaar. Bovendien moeten deze analyses verder worden gevalideerd. Hij acht deze screeningsinstrumenten vooral nuttig voor jonge en fitte patiënten die op basis van de uitslag in aanmerking kunnen komen voor een donorstamceltransplantatie. Dit gaat bijdragen aan de identificatie van patiënten met non-severe AA die hoog risico hebben op een ernstige beenmergziekte, die je daarom eerder zou moeten gaan behandelen afwegende de risico s van een stamceltransplantatie. Daarom is dit artikel een doorbraak. Kulasekararaj AG, Jiang J, Smith AE, et al. Somatic mutations identify a subgroup of aplastic anemia patients who progress to myelodysplastic syndrome. Blood. 2014;124: Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist Lees de publicatie wordt toegediend met stoffen waarvan de concentratie in het serum door ponatinib kan worden veranderd. Geneesmiddelen die de ph in de maag verhogen kunnen de oplosbaarheid van ponatinib verlagen en daardoor de biobeschikbaarheid ervan verlagen. Bijwerkingen De meest voorkomende ernstige bijwerkingen >1% (tijdens de behandeling optredende frequenties) waren pancreatitis, buikpijn, pyrexie, anemie, febriele neutropenie, verlaagd aantal bloedplaatjes, myocardinfarct, diarree, verhoogde lipaseactiviteit, verlaagd aantal neutrofielen en pancytopenie. In totaal waren de meest voorkomende bijwerkingen ( 20%) verlaagd aantal bloedplaatjes, huiduitslag, droge huid en buikpijn.. Bijwerkingen: Zeer vaak voorkomend ( 1/10): anemie, verlaagd aantal bloedplaatjes, verlaagd aantal neutrofielen, verminderde eetlust, hoofdpijn, hypertensie, dyspneu, hoesten, buikpijn, diarree, braken, constipatie, misselijkheid, verhoogde lipaseactiviteit, verhoogde activiteit alanine-aminotransferase, huiduitslag, droge huid, botpijn, artralgie, myalgie, pijn in de ledematen, rugpijn, vermoeidheid, asthenie, perifeer oedeem, pyrexie. Vaak voorkomend ( 1/100, < 1/10): longontsteking, sepsis, infectie van de bovenste luchtwegen, folliculitis, pancytopenie, febriele neutropenie, verlaagd aantal witte bloedcellen, uitdroging, vocht vasthouden, hypocalciëmie, hyperglykemie, hyperurikemie, hypofosfatemie, hypertriglyceridemie, hypokaliëmie, gewichtsafname, slapeloosheid, cerebrovasculair accident, perifere neuropathie, lethargie, duizeligheid, migraine, hyperesthesie, hypo-esthesie, paresthesie, wazig zicht, droge ogen, hartfalen, myocardinfarct, congestief hartfalen, coronaire hartziekte, angina pectoris, pericardiale effusie, atriumfibrilleren, verlaagde ejectiefractie, perifere arteriële occlusieve ziekte, perifere ischemie, claudicatio intermittens, diepveneuze trombose, opvliegers, blozen, longembolie, pleurale effusie, epistaxis, dysfonie, pancreatitis, verhoogd amylasegehalte in het bloed, gastro-oesofageale refluxziekte, stomatitis, dyspepsie, opgezwollen buik, ongemak in de buik, droge mond, verhoogd bilirubinegehalte in het bloed, verhoogde activiteit aspartaat-aminotransferase, verhoogde activiteit alkalisch fosfatase in het bloed, verhoogde activiteit gamma-glutamyltransferase, pruritische huiduitslag, exfoliatieve huiduitslag, erytheem, alopecia, pruritus, schilfering van de huid, nachtelijk zweten, hyperhidrose, petechiën, ecchymose, pijnlijke huid, periorbitaal oedeem, musculoskeletale pijn, nekpijn, musculoskeletale pijn op de borst, spierspasmen, erectiestoornis, koude rillingen, griepachtige ziekte, niet-hartgerelateerde pijn op de borst, pijn, voelbare knobbel, gezichtsoedeem. Soms voorkomend ( 1/1.000, < 1/100): tumorlysissyndroom, herseninfarct, hersenslagaderstenose, trombose van de netvliesaders, occlusie van de netvliesaders, visusstoornis, ooglidoedeem, myocardischemie, acuut coronair syndroom, ongemak aan het hart, ischemische cardiomyopathie, Prinzmetal-angina, linkerventrikeldisfunctie, atriumflutter, perifere arteriële stenose, slechte perifere circulatie, miltinfarct, veneuze embolie, veneuze trombose, maagbloeding, hepatotoxiciteit, geelzucht, exfoliatieve dermatitis. Afleverstatus U.R. Houder van de vergunning voor het in handel brengen: ARIAD Pharma Ltd. Brooklands Business Park, Wellington Way, Weybridge, KT13 0TT, Verenigd Koninkrijk Datum van herziening van de tekst December 2013; NL/ ICLG/14/0005. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is op verzoek beschikbaar bij Ariad Pharmaceuticals Benelux B.V. Africa Building, Hoogoorddreef 9, 1101 BA Amsterdam Zuid Oost The Netherlands Tel of via eumedinfo@ariad.com, als ook op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau Korte berichten EMA bevestigt dat voordelen ponatinib opwegen tegen risico s De Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) heeft in oktober bekend gemaakt dat het de definitieve goedkeuring van ponatinib (Iclusig ) overneemt. Daarmee volgt de organisatie de aanbevelingen op van de Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC), dat een 11 maanden durend onderzoek van de beschikbare gegevens heeft afgerond. De Europese beoordelingsautoriteit doet de aanbeveling dat het gebruik van ponatinib voor de behandeling van leukemie, in overeenstemming met reeds goedgekeurde indicaties, wordt voortgezet. De aanbevolen startdosering blijft 45 mg per dag. Daarnaast wordt aangeraden extra waarschuwingen in de productinformatie op te nemen om het risico op vasculaire bijwerkingen te minimaliseren. Zo komt er additionele informatie in de bijsluitertekst die kan helpen bij de overweging de dosering te reduceren na behalen van een respons. Wanneer na drie maanden geen complete hematologische respons is behaald, wordt geadviseerd de behandeling te stoppen. Ariad, 24 oktober 2014 Ondanks subsidie geen loondienst Uit een rondvraag door de Orde van Medisch Specialisten blijkt dat vrijgevestigde medisch specialisten na 1 januari 2015 vooral kiezen voor het oprichten van een medisch specialistisch bedrijf, ondanks de subsidie die in het vooruitzicht wordt gesteld bij overstappen naar loondienst. Van de 67 ondervraagde collectieven kozen er 30 voor een maatschap en 32 voor een coöperatie of BV. Slechts enkele medisch specialisten in vrij beroep werken het zogenoemde participatiemodel uit of kiezen na 1 januari voor de overstap naar een dienstverband. OMS, 7 november 2014 Nonacog gamma De CHMP heeft een positief advies uitgebracht voor het verlenen van een handelsvergunning voor nonacog gamma (Rixubis ), een recombinant factor IX-product, voor de behandeling en profylaxe van bloedingen bij patiënten met hemofilie B. CBG, 23 oktober 2014 Het zelfgekozen levenseinde Het is onduidelijk hoeveel ouderen een actieve doodswens hebben zonder dat daar een medische aandoening aan ten grondslag ligt. Volgens onderzoekers van vijf medische centra lijkt de omvang van deze groep vooralsnog zeer beperkt. De verwachting is echter dat deze de komende jaren zal toenemen, zo blijkt uit het in november verschenen rapport Ouderen en het zelfgekozen levenseinde. Minister Schippers van het ministerie van VWS gaf opdracht tot dit onderzoek. ZonMw, 10 november _AAD_SMPC_ICLUSIG_192x54.indd :56 27

6 Verantwoordelijkheid in de lucht Korte berichten Stollingsfactor XI Er zijn sterke aanwijzingen dat factor XI een beperkte rol speelt bij de normale bloedstolling, maar een grote invloed heeft op het ontstaan van trombose. Tijdens zijn promotie onderzoek heeft Maurits van Montfoort de effectiviteit en veiligheid van verschillende antistoffen tegen factor XI en factor XI antisense oligonucleotiden in muismodellen voor zowel arteriële als veneuze trombose bestudeerd. Van Montfoort concludeerde dat remming van factor XI stolselvorming op verkalkte vaten tegengaat zonder dat daarbij een gevaar voor bloedingen ontstaat. De resultaten suggereren dat remming van stollingsfactor XI een veilige methode is om trombose te voorkomen bij muizen. Toekomstig onderzoek zal moeten uitwijzen of hetzelfde geldt voor toepassing bij mensen. UvA, 14 november 2014 Zorguitgaven bijna stabiel De zorguitgaven kenden van 2012 op 2013 de laagste groei in 15 jaar. In 2013 is 94,2 miljard euro uitgegeven aan gezondheids- en welzijnszorg. Dat blijkt uit het rapport Gezondheid en zorg in cijfers 2014 van het CBS dat begin november is verschenen. In de grote deelsectoren (ziekenhuizen, ouderen- en gehandicaptenzorg) stegen de uitgaven met enkele procenten, maar in veel van de overige zorgsectoren was sprake van stabilisatie of daling van de kosten. Medisch Contact, 6 november 2014 IL-27 bij ITP Chinese onderzoekers beschrijven in Blood de rol van IL-27 bij chronische idiopathische trombocytopenische purpura (ITP). Wanneer plaatjes van ITP-patiënten werden gekweekt met autologe cytotoxische T-lymfocyten (CTL) bleek dat de aanwezigheid van IL-27 de CTL-gemedieerde vernietiging van plaatjes kon remmen. Dit effect lijkt te worden gereguleerd door een verlaagde expressie van granzyme B. Blood, 2014;124: Nieuwe hoogleraar Klinische Hematologie Marie José Kersten (1962) is benoemd tot hoogleraar Inwendige Geneeskunde, in het bijzonder Klinische Hematologie, aan de UvA. Ze richt zich met name op de zorg voor patiënten met indolent non-hodgkinlymfoom en de ziekte van Waldenström. Kersten is sinds 2002 staflid bij de afdeling Hematologie van het AMC. Eerder was zij enkele jaren verbonden aan het NKI/AVL. Zij deed promotieonderzoek naar de rol van het epstein-barrvirus bij hiv-gerelateerde lymfomen in het AMC en bij Sanquin, en werkte als postdoc op een persoonsgebonden KWF-beurs in Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York. UvA, 16 oktober 2014 Verantwoordelijkheid van de arts in het vliegtuig Door een toename van het aantal luchtreizigers, hun leeftijd en de duur van vluchten, neemt de kans toe om als arts in de rol van hulpverlener te worden geconfronteerd met een medisch probleem in een vliegtuig. Voor veel artsen betekent die situatie een stressvol moment. Je wordt immers op een onverwacht ogenblik op een dwingende wijze geconfronteerd met een probleem dat je competentie wellicht te boven gaat. Dit commentaar gaat in op die zaken waarmee een arts tijdens een passagiersvlucht kan worden geconfronteerd en op diens verantwoordelijkheid daarbij. Omvang van het probleem Hoe vaak zich medische problemen voordoen in vliegtuigen is niet goed bekend; de cijfers lopen uiteen van eenmaal bij tot eenmaal bij passagiers. Uiteindelijk verloopt 3% van de medische problemen fataal. De helft heeft een cardiale oorzaak. Anno 2014 overlijden zodoende jaarlijks ongeveer mensen na een incident in het vliegtuig. Een wereldwijd registratiesysteem ontbreekt; Air France-KLM registreert en adviseert zelf via de eigen dienst. Welke aandoeningen zich het meest voordoen is evenmin goed bekend. Uit de grootste studie van serieuze spoedgevallen op hoogte blijkt dat cardiale oorzaken het meest voorkomen (20%), gevolgd door gastro-intestinale oorzaken (15%). Neurologische en pulmonale oorzaken vormen ongeveer 8%. 1 Traumatische oorzaken (koffers uit bagagerekken, turbulentie en geweldsincidenten door dronkenschap) vormen samen 10%. Vasovagale collaps komt veel vaker voor (40%), maar TASIGNA 150 mg en 200 mg capsules. Samenstelling: Capsules met 150 mg of 200 mg nilotinib. Indicaties: 150 mg en 200 mg capsules: Behandeling van volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia-chromosoom positieve chronische myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase. 200 mg capsules: Behandeling van volwassenen met Philadelphia-chromosoom positieve chronische myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase of acceleratiefase die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen waaronder imatinib. Gegevens op het gebied van de werkzaamheid bij patiënten met CML in blastaire crisis zijn niet beschikbaar. Dosering: 300 mg tweemaal daags voor nieuw gediagnosticeerde patiënten met CML in de chronische fase. 400 mg tweemaal daags voor patiënten met CML in de chronische fase of acceleratiefase die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen. Tasigna moet tweemaal daags worden ingenomen met een tussenpoos van ongeveer 12 uur. Capsules in hun geheel doorslikken met water. Geen voedsel nuttigen 2 uur vóór inname van de dosis en ten minste 1 uur daarna. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen: Trombocytopenie, neutropenie en anemie kunnen optreden en zijn in het algemeen omkeerbaar en goed behandelbaar door dosisverlaging of tijdelijk staken van Tasigna. Compleet bloedbeeld moet elke twee weken worden bepaald in de eerste 2 maanden en vervolgens iedere maand of op klinische indicatie. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met QT-interval verlenging of significant risico op ontwikkeling ervan (bijv. patiënten met congenitale QT-verlenging; met ongecontroleerde of significante hartaandoening zoals recent myocardinfarct, hartfalen, instabiele angina pectoris of klinisch significante bradycardie; of patiënten die antiarrhythmica krijgen of andere geneesmiddelen die leiden tot QT-verlenging). Controle van effecten op QT(c) interval is wenselijk, een ECG uitgangswaarde is aanbevolen vóór behandeling met Tasigna en indien klinisch geïndiceerd. Hypokaliëmie of hypomagnesiemie corrigeren vóór Tasigna toediening, en spiegels periodiek controleren tijdens de therapie. Soms optredende gevallen (0,1 tot 1%) van plotselinge dood zijn gemeld bij met Tasigna behandelde patiënten met een medisch verleden van hartaandoeningen of met significante cardiale risicofactoren. Ernstige vormen van vochtretentie, zoals pleurale effusie, pulmonair oedeem en pericardiale effusie werden soms gezien. Een onverwachte snelle gewichtstoename moet zorgvuldig worden onderzocht. Cardiovasculaire bijwerkingen, waaronder graad 3-4 perifere arteriële occlusieve ziekte, ischemische hartziekte en ischemische cerebrovasculaire voorvallen, werden gemeld. Bij klachten van cardiovasculaire bijwerkingen moeten patiënten direct medische hulp zoeken. Cardiovasculaire risicofactoren moeten behandeld worden tijdens therapie. Verhoogde bloedglucosespiegels en verhoging van totaal cholesterol (mogelijk ernstig tot levensbedreigend) zijn beschreven. Controle van de lipidenprofielen voorafgaand aan behandeling met Tasigna, 3 en 6 maanden na start van de behandeling, en ten minste jaarlijks gedurende chronische behandeling wordt aanbevolen. Controle van bloedglucosespiegels wordt aanbevolen voorafgaand aan behandeling met Tasigna en gedurende de behandeling indien klinisch geïndiceerd. Tasigna mag niet samen met voedsel worden ingenomen. Vermijd grapefruitsap en ander voedsel waarvan bekend is dat het CYP3A4 remt. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met leverfunctiestoornissen of met een voorgeschiedenis van pancreatitis. Overweeg om patiënten met een totale gastrectromie vaker te controleren, omdat de biologische beschikbaarheid van nilotinib verminderd zou kunnen zijn. Vanwege het mogelijk voorkomen van tumorlysissyndroom (TLS) worden correctie van klinisch significante dehydratie en behandeling van hoge urinezuurwaarden aanbevolen vóór behandeling met Tasigna gestart wordt. Tasigna capsules bevatten lactose en dienen niet gebruikt te worden door patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie. Tasigna dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Vruchtbare vrouwen moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens behandeling met Tasigna. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven tijdens behandeling met Tasigna. Interacties: Nilotinib niet gelijktijdig gebruiken met krachtige of matige CYP3A4 remmers of CYP3A4 inductoren. Tasigna kan gelijktijdig met warfarine worden gebruikt, maar de controle van farmacodynamische markers van warfarine (INR of PT) na de start van nilotinib therapie wordt aanbevolen. Voorzichtigheid is geboden met substraten van CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 en UGT1A1, met een nauwe therapeutische index. Geschikte controle en dosisaanpassing van CYP3A4 substraten met een nauwe therapeutische index kan nodig zijn. Nilotinib moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die worden behandeld met antiarrhythmica of andere geneesmiddelen die kunnen leiden tot QT-interval verlenging. Bijwerkingen: Zeer vaak voorkomende bijwerkingen: hoofdpijn, misselijkheid, pijn in de bovenbuik, rash, pruritus, alopecia, myalgie, vermoeidheid, trombocytopenie, neutropenie, hypofosfatemie, hyperbilirubinemie, verhoogd alanineaminotransferase, verhoogd aspartaataminotransferase, verhoogd lipase, verhoogd lipoproteïne (zowel lage- als hoge dichtheid), verhoogd totaal cholesterol, verhoogde bloedtriglyceriden. Vaak voorkomende bijwerkingen: obstipatie, diarree, braken, buikpijn, dyspepsie, droge huid, erytheem, spierspasmen, artralgie, botpijn, pijn in extremiteiten, asthenie, perifeer oedeem, folliculitis, infectie van de bovenste luchtwegen, huidpapilloom, leukopenie, anemie, eosinofilie, febriele neutropenie, pancytopenie, lymfopenie, verstoorde elektrolytenbalans, diabetes mellitus, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, hypertriglyceridemie, hyperglykemie, verminderde eetlust, depressie, slapeloosheid, angst, duizeligheid, perifere neuropathie, hypo-esthesie, paresthesie, oogbloeding, periorbitaal oedeem, oog pruritus, conjunctivitis, droge ogen, vertigo, angina pectoris, aritmie, palpitaties, verlengd QT-interval, myocardinfarct, hypertensie, stenose van perifere arterie, flushing, (inspannings) dyspnoe, neusbloeding, hoest, dysfonie, pancreatitis, buikklachten, opgezette buik, dysgeusie, flatulentie, leverfunctieafwijking, nachtelijk zweten, eczeem, urticaria, hyperhidrose, kneuzing, acne, dermatitis, skeletspierpijn (op de borst), rugpijn, pijn in de flank, nekpijn, spierzwakte, pollakisurie, pijn op de borst, pijn, pyrexie, last van de borstkas, malaise, verlaagd hemoglobine, verhoogd bloedamylase, verhoogd bloedalkalinefosfatase, verhoogd gamma-glutamyltransferase, verhoogd bloedcreatininefosfokinase, afname of toename in gewicht, verhoogd bloedinsuline, verlaagde globulinen. Soms voorkomende bijwerkingen: pneumonie, urineweginfectie, gastro-enteritis, bronchitis, herpesvirusinfectie, candidiasis, trombocytemie, leukocytose, hyperthyroïdie, hypothyroïdie, dehydratie, toegenomen eetlust, jicht, dyslipidemie, intracraniële bloeding, ischemische beroerte, transient ischaemic attack, herseninfarct, migraine, bewustzijnsverlies, tremor, aandachtsstoornis, hyperesthesie, visusstoornis, troebel zien, conjunctivale bloeding, vermindering in scherp zien, ooglidoedeem, fotopsie, hyperemie, oogirritatie, hartfalen, coronaire vaatziekten, hartgeruis, pericardiale effusie, cyanose, hypertensieve crisis, perifere arteriële occlusieve ziekte, claudicatio intermittens, arteriële stenose in een ledemaat, hematomen, arteriosclerose, pulmonaal oedeem, pleurale effusie, interstitiële longziekte, pleurapijn, pleuritis, faryngolaryngeale pijn, irritatie van de keel, maagdarmbloedingen, melaena, mondzweren, gastro-oesofagale reflux, stomatitis, oesofaguspijn, droge mond, gastritis, verhoogde gevoeligheid van de tanden, hepatotoxiciteit, toxische hepatitis, geelzucht, exfoliatieve rash, geneesmiddeleneruptie, pijn aan de huid, ecchymose, zwelling in het gelaat, stijfheid van de skeletspieren, zwelling van de gewrichten, dysurie, mictiedrang, nycturie, borstpijn, gynaecomastie, erectiele disfunctie, gelaatsoedeem, gravitatie oedeem, griepachtige verschijnselen, koude rillingen, gevoel van verandering van lichaamstemperatuur, verhoogd bloedlactaatdehydrogenase, verlaagd bloedglucose, verhoogd bloedureum. Afleverstatus: U.R. Verpakking en prijs: Zie Z-Index. Vergoeding: Volledig vergoed. Datering SmPC: Juli De uitgebreide en meest recente productinformatie is te verkrijgen via telefoonnummer of via Tas 182 SmPC 2x192x54.indd :27 GLIVEC 100 mg en 400 mg filmomhulde tabletten. Samenstelling: Filmomhulde tabletten, bevattende 100 mg resp. 400 mg imatinib (als mesilaat). Indicaties: Glivec is geïndiceerd voor de behandeling van: volwassen patiënten en kinderen met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia chromosoom (bcr-abl) positieve (Ph+) chronische myeloïde leukemie (CML), voor wie beenmergtransplantatie niet als eerstelijnsbehandeling wordt beschouwd; volwassen patiënten en kinderen met Ph+ CML in de chronische fase na falen van interferon-alfa therapie, of in de acceleratiefase of in de blastaire crisis; volwassen patiënten en kinderen met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia chromosoom positieve acute lymfoblastaire leukemie (Ph+ ALL) geïntegreerd met chemotherapie; volwassen patiënten met myelodysplastische/myeloproliferatieve ziekten (MDS/MPD) geassocieerd met herschikkingen van het platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) gen; volwassen patiënten met hypereosinofiel syndroom (HES) in een gevorderd stadium en/of chronische eosinofiele leukemie (CEL) met FIP1L1-PDGFRa herschikking; volwassen patiënten met recidiverende of refractaire Ph+ ALL als monotherapie. Glivec is ook geïndiceerd voor de behandeling van: volwassen patiënten met Kit (CD 117) positieve niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde maligne gastro-intestinale stromale tumoren (GIST); de adjuvante behandeling van volwassen patiënten die een significant risico hebben op recidief na resectie van Kit (CD117)-positieve GIST. Patiënten met een laag of zeer laag risico op recidief dienen geen adjuvante behandeling te krijgen; de behandeling van volwassen patiënten met niet-reseceerbare dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) en volwassen patiënten met terugkerende en/of gemetastaseerde DFSP die niet in aanmerking komen voor chirurgie. Dosering: CML bij volwassenen: De aanbevolen dosis van Glivec is 400 mg/dag voor patiënten in de chronische fase van CML en 600 mg/dag voor patiënten in de acceleratiefase of de blastaire crisis. Onder bepaalde omstandigheden mag worden overwogen om de doses te verhogen van 400 mg tot 600 mg of 800 mg (chronische fase) of van 600 mg tot een maximum van 800 mg (tweemaal daags een dosis van 400 mg) (acceleratiefase of in de blastaire crisis). CML bij kinderen: De dosering voor kinderen dient gebaseerd te zijn op de lichaamsoppervlakte (mg/m²). De dosis van 340 mg/m² per dag wordt aanbevolen voor kinderen in de chronische fase van CML en de gevorderde CML fasen (de totale dosis van 800 mg mag niet worden overschreden). De behandeling kan gegeven worden als een éénmaal daagse dosis, als alternatief mag de dagelijkse dosis verdeeld worden over twee toedieningen één s morgens en één s avonds. Er is geen ervaring in de behandeling van kinderen jonger dan 2 jaar. Onder bepaalde omstandigheden mag worden overwogen om de doses te verhogen van 340 mg/m² naar 570 mg/m² per dag (totale dosis van 800 mg mag niet worden overschreden). Ph+ ALL bij volwassenen: De aanbevolen dosis van Glivec voor patiënten met Ph+ ALL is 600 mg/dag. Ph+ ALL bij kinderen: De dosering voor kinderen dient gebaseerd te zijn op de lichaamsoppervlakte (mg/m²). De dosis van 340 mg/m² per dag wordt aanbevolen voor kinderen met Ph+ ALL (totale dosis niet hoger dan 600 mg). Er is geen ervaring bij kinderen jonger dan 1 jaar. MDS/MDP: De aanbevolen dosis van Glivec is 400 mg/dag voor patiënten met MDS/MPD. HES/CEL: De aanbevolen dosis van Glivec is 100 mg/dag. Een dosisverhoging naar 400 mg mag voor deze patiënten worden overwogen in afwezigheid van bijwerkingen als evaluaties een onvoldoende respons op de behandeling aantonen. GIST: De aanbevolen dosis van Glivec voor patiënten met niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde maligne GIST is 400 mg/dag. De aanbevolen Glivec-dosis is 400 mg/dag voor de adjuvante behandeling van volwassen patiënten volgend op resectie van GIST. DFSP: De aanbevolen dosis van Glivec voor patiënten met DFSP is 800 mg/dag. Dosisaanpassing in geval van bijwerkingen: Bij ernstige niet-hematologische bijwerking moet de behandeling onderbroken worden totdat de bijwerking verdwenen is. Hierna kan de behandeling hervat worden, zoals aangewezen, afhankelijk van de oorspronkelijke ernst van de bijwerking. Dosisvermindering of stopzetting van de behandeling vanwege ernstige neutropenie en trombocytopenie worden aanbevolen, zoals aangeduid in de volledige geregistreerde productinformatie. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen: Glivec dient ingenomen te worden met voedsel en met een groot glas water om het risico op gastrointestinale irritaties te minimaliseren. Glivec in combinatie met hoge dosis chemothaerapie bij Ph+ ALL patiënten kan voorbijgaaande levertoxiciteit veroorzaken. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met leverfunctiestoornissen of ernstige nierinsufficientie. Regelmatige controle van TSH spiegels bij patiënten die thyreoïdectomie hebben ondergaan en die levothyroxinevervangende therapie hebben gekregen. Ernstige vochtophoping kan optreden, vooral bij ouderen en patiënten met een voorgeschiedenis van een hartaandoening. Daarom wordt aanbevolen om de patiënten regelmatig te wegen. Volledige bloedtellingen moeten regelmatig uitgevoerd worden tijdens de behandeling met Glivec, evenals controle van de leverfunctie. Leverschade (o.a. leverfalen, levernecrose) is waargenomen bij Glivec; toename in ernstige leverreacties is gezien bij combinatie met chemotherapie. Daarom moet de leverfunctie zorgvuldig gecontroleerd worden bij combinatie van Glivec met chemotherapie. Patiënten met een hartaandoening, met risicofactoren voor hartfalen of met een voorgeschiedenis van nierfalen dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd en elke patient met tekenen of symptomen die overeenkomen met hartfalen dient geëvalueerd en behandeld te worden. Vanwege het mogelijk voorkomen van tumorlysissyndroom worden correctie van klinisch significante dehydratie en behandeling van hoge urinezuurwaarden aanbevolen vóór de initiatie van Glivec. Zorgvuldige controle van de groei van kinderen wordt aanbevolen. Glivec mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Vrouwen die met Glivec worden behandeld mogen geen borstvoeding geven. Interacties: Voorzichtigheid is geboden bij het gelijktijdige gebruik van geneesmiddelen die CYP3A4 remmen of induceren, of die substraat zijn voor CYP3A4, CYP2C9 of CYP2D6, of hoge doses paracetamol. Omwille van bekende verhoogde risico s op bloeding samen met het gebruik van imatinib zouden patiënten die anti-coagulatie nodig hebben, heparinederivaten met laag moleculair gewicht moeten krijgen of standaard heparine in plaats van coumarinederivaten zoals warfarine. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van Glivec in combinatie met chemotherapie. Bijwerkingen: Zeer vaak: Neutropenie, trombocytopenie, anemie, hoofdpijn, misselijkheid, diarree, braken, dyspepsie, buikpijn, periorbitaal oedeem, dermatitis/eczeem/rash, spierspasme en krampen, pijn van de skeletspieren met inbegrip van myalgie, artralgie, botpijn, vochtretentie en oedeem, moeheid, gewichtstoename. Vaak: Pancytopenie, febriele neutropenie, anorexie, slapeloosheid, duizeligheid, paresthesie, smaakstoornissen, hypo-esthesie, ooglidoedeem, verhoogde tranenvloed, conjunctivale bloeding, conjunctivitis, droge ogen, troebel zicht, blozen, bloedingen, dyspnoe, neusbloeding, hoest, flatulentie, opgezwollen buik, gastro-oesofageale reflux, constipatie, droge mond, gastritis, verhoogde leverenzymen, pruritus, gelaatsoedeem, droge huid, erytheem, alopecia, nachtelijk zweten, lichtovergevoeligheidsreactie, zwelling van de gewrichten, zwakte, koorts, anasarca, koude rillingen, koortsrillingen, gewichtsafname. Soms: Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitis, pneumonie, sinusitis, cellulitis, infectie van de bovenste luchtwegen, influenza, urineweginfectie, gastro-enteritis, sepsis, trombocytemie, lymfopenie, beenmergdepressie, eosinofilie, lymfadenopathie, hypokaliëmie, toegenomen eetlust, hypofosfatemie, verminderde eetlust, dehydratie, jicht, hyperurikemie, hypercalciëmie, hyperglykemie, hyponatriëmie, depressie, verminderd libido, angstgevoel, migraine, slaperigheid, flauwvallen, perifere neuropathie, geheugenstoornissen, ischias, restless legs-syndroom, tremor, hersenbloeding, oogirritatie, oogpijn, orbitaal oedeem, sclerale bloeding, retinale bloeding, blefaritis, maculair oedeem, vertigo, tinnitus, gehoorverlies, hartkloppingen, tachycardie, congestief hartfalen, longoedeem, hypertensie, bloeduitstorting, subduraal hematoom, perifeer koudegevoel, hypotensie, Raynaud-fenomeen, pleurale effusie, faryngolaryngeale pijn, keelontsteking, stomatitis, zweren in de mond, gastro-intestinale bloeding, oprisping, melaena, oesofagitis, ascites, maagzweer, haematemesis, cheilitis, dysfagie, pancreatitis, hyperbilirubinemie, hepatitis, geelzucht, pustulaire rash, kneuzing, toegenomen zweten, urticaria, blauwe plekken, verhoogde neiging tot kneuzingen, hypotrichosis, hypopigmentatie van de huid, exfoliatieve dermatitis, onychoclasis, folliculitis, petechieën, psoriasis, purpura, hyperpigmentatie van de huid, bulleuze erupties, stijfheid van gewrichten en spieren, nierpijn, hematurie, acuut nierfalen, verhoogde urinaire frequentie, gynaecomastie, erectiele disfunctie, menorragie, onregelmatige menstruatie, seksuele disfunctie, tepelpijn, vergroting van de borst, scrotumoedeem, pijn op de borst, malaise, verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedcreatinefosfokinase, verhoogd bloedlactaatdehydrogenase, verhoogde alkalische fosfatase in bloed. Raadpleeg voor een compleet overzicht de volledige productinformatie. Afleverstatus: U.R. Verpakking en prijs: Zie Z-Index. Vergoeding: Volledig vergoed. Datering SmPC: Juli De uitgebreide en meest recente productinformatie is te verkrijgen via telefoonnummer of via HEMATOLOGY NEWS Bijsluiter: 192 x 54 mm (bxh) inclusief kader! Tas 182 SmPC 2x192x54.indd :27 Verkorte versie van de samenvatting van de productkenmerken Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen. (raadpleeg de volledige Samenvatting van de productkenmerken alvorens het product voor te schrijven). NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Xagrid 0,5 mg harde capsules. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: Elk harde capsule bevat 0,5 mg anagrelide (als anagrelidehydrochloride). Hulpstoffen met bekend effect: Elke harde capsule bevat lactosemonohydraat (53,7 mg) en watervrije lactose (65,8 mg). Lijst van hulpstoffen: Inhoud van de capsule: Povidon (E1201), Watervrije lactose, Lactose (monohydraat), Microkristallijne cellulose (E460), Crospovidon, Magnesiumstearaat; Filmomhulsel capsule: Gelatine, Titaandioxide (E171); Drukinkt: Schellak, Sterke ammoniumoplossing, Kaliumhydroxide (E525), IJzeroxide, zwart (E172). FARMACEUTISCHE VORM: Harde capsule. Een opake, witte, harde capsule met de opdruk S 063. THERAPEUTISCHE INDICATIES: Xagrid is geïndiceerd voor de verlaging van het aantal trombocyten bij essentiële trombocytose (ET) patiënten met een verhoogd risico die hun bestaande therapie niet goed verdragen of bij wie het verhoogde aantal trombocyten door de bestaande therapie niet tot een aanvaardbaar niveau wordt teruggebracht. Een patiënt met een verhoogd risico: Een essentiële trombocytose patiënt met een verhoogd risico wordt gedefinieerd door één of meer van de volgende kenmerken: > 60 jaar of een trombocytentelling > 1000 x 10 9 /l of een voorgeschiedenis van trombohemorragische incidenten. DOSERING EN WIJZE VAN TOEDIENING: De behandeling met Xagrid moet worden ingesteld door een arts met ervaring in de beheersing van essentiële trombocytose. De aanbevolen startdosering van anagrelide is 1 mg/dag en moet worden ingenomen in twee opgesplitste doses (0,5 mg/dosis). De startdosis moet gedurende ten minste een week worden aangehouden. Na een week kan de dosis op individuele basis worden getitreerd om de laagste werkzame dosis te bereiken die de trombocytentelling onder 600 x 10 9 /l, en in het ideale geval tussen 150 x 10 9 /l en 400 x 10 9 /l, brengt en/of houdt. De stappen waarin de dosis wordt verhoogd, mogen in een gegeven wekelijks interval niet meer bedragen dan 0,5 mg/dag en de aanbevolen maximale enkelvoudige dosis mag niet meer bedragen dan 2,5 mg (zie rubriek 4.9). Gedurende klinisch onderzoek zijn doses van 10 mg/dag toegepast. Het effect van de behandeling met anagrelide moet regelmatig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4). Als de startdosis > 1 mg/dag bedraagt, moet gedurende de eerste week van de behandeling om de twee dagen een trombocytentelling worden uitgevoerd en daarna ten minste wekelijks totdat een stabiele onderhoudsdosis wordt verkregen. Doorgaans wordt binnen 14 tot 21 dagen na instelling van de behandeling een daling in de trombocytentelling waargenomen en bij de meeste patiënten doordat het cabinepersoneel de eenvoudige problemen signaleert en behandelt (ruim 75% van alle gevallen) is er onderrapportage in studies over de meest voorkomende medische problemen. Eén op tien consultaties betreft een kind. Trombosebenen, ook wel het economy class syndrome genoemd, leiden vaak pas tot klachten na afloop van de vlucht. wordt een voldoende grote therapeutische respons waargenomen en gehandhaafd bij een dosis van 1 tot 3 mg/ dag (voor aanvullende informatie over de klinische effecten, zie rubriek 5.1). Oudere patiënten: De opgemerkte farmacokinetische verschillen tussen oudere en jonge patiënten met ET (zie rubriek 5.2) rechtvaardigen niet het gebruik van een ander startregime of andere dosistitratiestap voor het bereiken van een individueel patiëntgeoptimaliseerd anagrelideregime. Gedurende klinisch onderzoek was ongeveer 50% van de patiënten behandeld met anagrelide ouder dan 60 jaar, en bij deze patiënten waren geen leeftijdsspecifieke dosisaanpassingen vereist. Zoals verwacht kwamen echter in deze leeftijdsgroep twee maal zoveel ernstige bijwerkingen voor (vooral cardiaal). Nierinsufficiëntie: Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens voor deze patiëntenpopulatie beschikbaar en moeten de potentiële risico s en voordelen van een behandeling met anagrelide bij een patiënt met nierinsufficiëntie tegen elkaar worden afgewogen alvorens een behandeling in te stellen. Leverinsufficiëntie: Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens voor deze patiëntenpopulatie beschikbaar. De leverstofwisseling vormt echter de belangrijkste route voor klaring van het geneesmiddel. De leverfunctie zal dus waarschijnlijk dit proces beïnvloeden. Derhalve wordt afgeraden patiënten met matige of ernstige leverinsufficiëntie met anagrelide te behandelen. De potentiële risico s en voordelen van een behandeling met anagrelide bij een patiënt met lichte leverinsufficiëntie moeten tegen elkaar worden afgewogen alvorens een behandeling in te stellen (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Pediatrische patiënten: De ervaring bij kinderen is beperkt; in deze patiëntengroep dient men voorzichtig te zijn met het gebruik van anagrelide. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.1 en 5.2 maar er kan geen doseringsadvies gedaan worden. CONTRA-INDICATIES: Overgevoeligheid voor anagrelide of voor één van de hulpstoffen. Patiënten met matige of ernstige leverinsufficiëntie. Patiënten met matige of ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 50 ml/min). BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGEN BIJ GEBRUIK: Leverinsufficiëntie: De potentiële risico s en voordelen van een behandeling met anagrelide bij een patiënt met lichte leverinsufficiëntie moeten tegen elkaar worden afgewogen alvorens een behandeling in te stellen. Gebruik bij patiënten met verhoogde transaminasewaarden (> 5 maal de bovenlimiet van de normaalwaarde) wordt afgeraden (zie rubrieken 4.2 en 4.3). Nierinsufficiëntie: De potentiële risico s en voordelen van een behandeling met anagrelide bij een patiënt met nierinsufficiëntie moeten tegen elkaar worden afgewogen alvorens een behandeling in te stellen (zie rubrieken 4.2 en 4.3). Monitoring: De therapie vereist zorgvuldig klinisch toezicht op de patiënt, onder meer volledige tellingen van bloedcellen (hemoglobine en witte bloedcellen en trombocyten), beoordeling van de leverfunctie (ALT en AST), de nierfunctie (serumcreatinine en ureum) en elektrolyten (kalium, magnesium en calcium). Trombocyten: De trombocytentelling zal binnen 4 dagen na het staken van de behandeling met Xagrid toenemen en zal daarna binnen 10 tot 14 dagen terugkeren naar de waarden van vóór de behandeling. Cardiovasculair: Er zijn ernstige cardiovasculaire bijwerkingen gemeld inclusief gevallen van torsade de pointes, ventriculaire tachycardie, cardiomyopathie, cardiomegalie en congestief hartfalen (zie rubriek 4.8). Men dient voorzichtig te zijn bij het gebruik van anagrelide bij patiënten met bekende risicofactoren voor verlenging van het QT-interval, zoals congenitaal lang QT-syndroom, een bekende voorgeschiedenis van verkregen QTc-verlenging, geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen en hypokaliëmie. Voorzichtigheid is ook geboden bij patiënten die mogelijk een hogere maximale plasmaconcentratie (Cmax) van anagrelide of de actieve metaboliet ervan, 3-hydroxy-anagrelide, hebben, bijv. leverfunctiestoornis of gebruik met CYP1A2-remmers (zie rubriek 4.5). Nauwlettend monitoren op een effect op het QTc-interval is raadzaam. Een cardiovasculair onderzoek, inclusief een baseline ECG en een echocardiografie wordt aanbevolen vóór aanvang van de behandeling met anagrelide. Patiënten dienen tijdens de behandeling te worden gemonitord op aanwijzingen van cardiovasculaire effecten waarvoor mogelijk aanvullend cardiovasculair onderzoek nodig is. Hypokaliëmie of hypomagnesiëmie moeten vóór toediening van anagrelide worden gecorrigeerd en dienen tijdens de behandeling periodiek te worden gemonitord. Anagrelide is een remmer van cyclisch AMP-fosfodiësterase III en in verband met de positieve inotrope en chronotrope effecten dient men bij patiënten van ongeacht welke leeftijd met bekende of vermoedelijke hartziekte voorzichtig te zijn met het gebruik van anagrelide. Bovendien hebben zich ook ernstige cardiovasculaire bijwerkingen voorgedaan bij patiënten zonder vermoedelijke hartziekte en met een normaal cardiovasculair onderzoek vóór de behandeling. Anagrelide dient uitsluitend te worden gebruikt als de potentiële voordelen van therapie groter zijn dan de potentiële risico s. Pediatrische patiënten: Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar omtrent het gebruik van anagrelide bij kinderen, en anagrelide mag daarom bij deze patiëntengroep slechts met zorg worden gebruikt (zie rubrieken 5.1 en 5.2). Klinisch relevante interacties: Anagrelide is een remmer van cyclisch-amp-fosfodiësterase III (C-AMP-PDE III). Gelijktijdig gebruik van anagrelide met andere PDE-III-remmers, bijvoorbeeld milrinon, amrinon, enoximon, olprinon en cilostazol wordt afgeraden. Hulpstoffen: Xagrid bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. BIJWERKINGEN: De veiligheid van anagrelide is onderzocht in 4 open-label klinische onderzoeken. In 3 van de onderzoeken ontvingen 942 patiënten anagrelide in een gemiddelde dosis van ongeveer 2 mg/dag en werden beoordeeld op veiligheid. In deze onderzoeken ontvingen 22 patiënten anagrelide gedurende een periode tot 4 jaar. In het latere onderzoek ontvingen 3660 patiënten anagrelide in een gemiddelde dosis van ongeveer 2 mg/dag en werden beoordeeld op veiligheid. In dit onderzoek ontvingen 34 patiënten anagrelide gedurende een periode tot 5 jaar. De vaakst gerapporteerde aan het geneesmiddel gerelateerde bijwerkingen waren hoofdpijn, bij ongeveer 14% van de patiënten, palpitaties, bij ongeveer 9% van de patiënten, vochtretentie en misselijkheid, beide bij ongeveer 6% van de patiënten, en diarree bij 5% van de patiënten. Deze bijwerkingen zijn voorspelbaar op grond van de farmacologie van anagrelide (remming van PDE III). Geleidelijke dosistitratie kan deze effecten helpen verminderen (zie rubriek 4.2). Getabelleerde samenvatting van bijwerkingen: Bijwerkingen voortkomend uit klinische onderzoeken, veiligheidsonderzoeken na vergunningverlening en spontane meldingen worden in de onderstaande tabel gepresenteerd. Binnen de systeem/orgaanklassen worden ze onder de volgende rubrieken vermeld: Zeer vaak ( 1/10); Vaak ( 1/100 tot < 1/10); Soms ( 1/1.000 tot < 1/100); Zelden ( 1/ tot < 1/1.000); Zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Bloed- Verantwoordelijkheid luchtvaartmaatschappij Een commerciële luchtvaartmaatschappij mag geen passagiers weigeren op grond van een handicap. Een maatschappij kan echter wel iemand weigeren als vermoed wordt dat hij of zij niet fit genoeg is om een luchtreis te maken. Vliegen is volgens de wetgeving alleen gecontra-indiceerd indien de medische conditie verslechtert door cabinedrukverandering en/of optredende hypoxie. Bij de inschatting hiervan wordt gebruikgemaakt van een aantal lijsten. Daarop staan onder andere recente operaties, zwangerschap 35 weken, cardiale en neurologische problematiek. Een standaardtest voor het bepalen van fitheid voor vliegen is het vermogen om 50 meter te lopen of een trap te beklimmen zonder klachten. 2 Het is niet bekend of deze test ooit is uitgevoerd met dit doel. De gezagvoerder vraagt pas om een arts wanneer het cabinepersoneel het medische probleem zelf niet kan oplossen. Na diens consultatie en advies moet de gezagvoerder beslissen om door te vliegen of te landen op een dichtbijgelegen vliegveld met een ziekenhuis in de nabijheid. In 3% van de gevallen wordt de bestemming veranderd, bijna altijd door cardiale oorzaken. Kosten: euro s. De medische kit In de Verenigde Staten is de kit sinds 1986 verplicht bij vluchten met meer dan 30 passagiers die langer dan 60 minuten duren. 2 en lymfestelselaandoeningen: Vaak: anemie; Soms: trombocytopenie, pancytopenie, ecchymose, bloedingen; Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Vaak: vochtretentie; Soms: oedeem, gewichtsverlies; Zelden: gewichtstoename; Zenuwstelselaandoeningen; Zeer vaak: hoofdpijn; Vaak: duizeligheid; Soms: paresthesie, slapeloosheid, depressie, verwardheid, hypo-esthesie, zenuwachtigheid, droge mond, amnesie; Zelden: somnolentie, afwijkende coördinatie, dysartrie, migraine; Oogaandoeningen: Zelden: afwijkende visus, diplopie; Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Zelden: tinnitus; Hartaandoeningen: Vaak: palpitaties, tachycardie; Soms: congestief hartfalen, hypertensie, aritmie, atriale fibrillatie, supraventriculaire tachycardie, ventriculaire tachycardie, syncope; Zelden: angina pectoris, myocardinfarct, cardiomegalie, cardiomyopathie, pericardiale effusie, vasodilatatie, posturale hypotensie; niet bekend: torsades de pointes; Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Soms: dyspneu, epistaxis, pleura-effusie, longontsteking; Zelden: pulmonale hypertensie, pulmonale infiltraten; Niet bekend: allergische alveolitis inclusief insterstitiële longziekte en pneumonitis; Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: misselijkheid, diarree, buikpijn, flatulentie, braken; Soms: dyspepsie, anorexie, pancreatitis, constipatie, gastro-intestinale bloedingen, gastro-intestinale stoornissen; Zelden: colitis, gastritis, bloedend tandvlees; Lever- en galaandoeningen: Soms: verhoogde leverenzymen; Niet bekend: hepatitis; Huid- en onderhuidaandoeningen: Vaak: huiduitslag; Soms: alopecie, huidverkleuring, pruritus; Zelden: droge huid; Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Soms: myalgie, artralgie, rugpijn; Nier- en urinewegaandoeningen: Soms: impotentie; Zelden: nycturie, nierfalen; Niet bekend: tubulo- interstitiële nefritis; Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Vaak: vermoeidheid; Soms: pijn op de borst, gevoel van zwakte, rillingen, malaise, koorts; Zelden: asthenie, pijn, griepachtig syndroom; Onderzoeken: Zelden: bloedcreatinine verhoogd. Melding van vermoedelijke bijwerkingen: Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem: Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, Website: AFLEVERSTATUS: U.R. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: Shire Pharmaceutical Contracts Ltd, Hampshire International Business Park, Chineham, Basingstoke, Hampshire RG24 8EP, Verenigd Koninkrijk. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: EU/1/04/295/001 DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING VAN DE VERGUNNING: DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST: 11/2013 Aflevering op medisch voorschrift Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) ema.europa.eu. Bijwerkingen dienen te worden gerapporteerd ( Bijwerkingen dienen ook te worden gerapporteerd aan Shire BeNeLux via globalpharmacovigilance@shire.com of +32(0)2/ DECEMBER 2014 VOL 8 NR 6

7 Verantwoordelijkheid in de lucht De inhoud hiervan kan sterk verschillen. Medicatie voor behandeling van problemen als hyper- en hypoglykemie, paniekaanvallen, hart- en luchtwegproblemen maar ook voor allergische reacties (pinda s!) is meestal in maximaal 1-2 doses aanwezig. Vaak zijn ook een beademingsballon, spuiten en infusen aanwezig. Critici menen dat dit te weinig is. De inhoud is bedoeld voor de dokter met enige spoedeisendehulp-ervaring en voldoet waarschijnlijk niet aan alle eisen die een anesthesist eraan zou stellen. Het aanvullen en onderhouden van de kit is belangrijk maar niet verplicht binnen een omschreven afzienbare termijn. Bij take off kunnen belangrijke items dus ontbreken. HEMATOLOGY Sinds NEWS_April, 2004 is augustus wel bij de en meeste december hun rechten en plichten tijdens het vliegen, geen verplichting voor het verlenen van A4 91% (binnenhoek groot) pagina-formaat: 192 mm x 271,5 mm (bxh) + Bijsluiter: 192 x 54 mm (bxh) inclusief kader! NL/LO/XAG/14/0003 Shire Benelux, Verantwoordelijke uitgever: Shire SIL BV, Strawinskylaan 659, Toren C, Level 6, 1077, XX Amsterdam, Nederland commerciële luchtvaartmaatschappijen een automatische externe defibrillator (AED) aan boord. Voor de hulpverlener is het van belang dat men ook over een mondbeademingsmasker kan beschikken. De meeste luchtvaartmaatschappijen hebben een ondersteuningsdienst waarmee 24 uur medisch overleg via radiocontact mogelijk is. 3 Binnen de KLM fungeert Flight Dispatch, de organisatie die voorafgaand aan en tijdens de vlucht ook eventuele medische problemen kan signaleren en de eigen KLM-dokter kan raadplegen. Beroepsaansprakelijkheid Veel collega s zijn niet op de hoogte van Wordt uw patiënt 60 jaar (of meer)? blijkt uit onderzoek. De kans dat op een vlucht een arts aanwezig is, is 64-75%. Ondanks mogelijk aarzelen, twijfels aan competentie en werkomstandigheden (de adipeuze patiënt in middelste stoel; achtergrondlawaai waardoor een stethoscoop niet bruikbaar is en gebrekkige belichting in cabines) blijkt 79% van de gestelde diagnoses achteraf correct. Na de eerste interventie treedt bij 60% van de patiënten een duidelijke verbetering op. 2,3 De geldende wet is meestal die van het land waar het vliegtuig staat geregistreerd. Aan de grond geldt meestal die van het land waar het toestel staat. In de Verenigde Staten, Engeland en Canada bestaat er voor artsen Misschien is het TIJD voor een SWITCH naar een SELECTIEVE therapie voor ET met een hoog risico? Geen mutagene, geen clastogene en wellicht ook geen leukemogene effecten 2,3 Als, met eerstelijns HU: Onvoldoende respons wordt bereikt: als het aantal bloedplaatjes niet verlaagd is tot 600 x 10 9 /l na 3 maanden HU (of 400 x 10 9 /l als het aantal witte bloedcellen of het gehalte hemoglobine laag is) 4 De patient onaanvaardbare bijwerkingen (met name leukopenie, anemie, beenzweren, andere mucocutane verschijnselen en koorts) ervaart. 4 Xagrid is geïndiceerd voor de verlaging van het aantal trombocyten bij essentiële trombocytose (ET) patiënten met een verhoogd risico die hun bestaande therapie niet goed verdragen of bij wie het verhoogde aantal trombocyten door de bestaande therapie niet tot een aanvaardbaar niveau wordt teruggebracht. Bij patiënten van elke leeftijd met een bekende of vermoedelijke hartaandoeningen, bij patiënten zonder bekende hartziekten en met normale eerdere cardiovasculaire onderzoeken en bij patiënten met verminderde lever- en nierfunctie, worden onderzoek voorafgaand aan de behandeling en voortdurende controle aanbevolen. Raadpleeg de samenvatting van de productkenmerken (SmPC) vooraleer voor te schrijven.. Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via www. lareb.nl. Referenties: 1. Xagrid Summary of Product Characteristics, Dec Silverstein MN, N Engl J Med. 1988;318(20): Hong Y, Platelets Nov;13(7): Barosi G, Leukemia Feb;21(2): zorg, of er moet al sprake zijn van een reeds bestaande arts-patiëntrelatie. In Australië en een aantal Europese landen, waaronder Nederland (artikel 450 Wetboek van Strafrecht) bestaat deze verplichting wel in situaties waarbij er kans is op levensgevaar. Een straf wegens nagelaten van behandeling is echter nooit opgelegd. De behoefte aan aansprakelijkheidsbeperking heeft in 1998 in de Verenigde Staten en indirect bij ons geleid tot zogenoemde Good Samaritan Laws. Op basis van deze wetgeving is ook de enige tuchtzaak in de Verenigde Staten destijds geseponeerd. Medische claims van passagiers zijn voornamelijk tegen de luchtvaartmaatschappijen gericht. Bij zeer grove nalatigheid kan de luchtvaartmaatschappij wel een tegenclaim richten tegen de behandelaar. Veel luchtvaartmaatschappijen nemen de aansprakelijkheid van de arts over en stellen hiervoor desgevraagd een schrijven ter beschikking. Een voorwaarde hierbij is wel dat de arts tijdens of na de behandeling niets eist en dus geen geldelijke vergoeding of compensatie accepteert van de geholpen patiënt. 4 In het Europese luchtruim is het noodzakelijk dat de dokter bewijst dat hij gekwalificeerd is voordat de kit wordt geopend. Veel vliegtuigmaatschappijen zien interveniëren van de hulpverlener als een aanvulling op de mogelijke diagnose die al door het getrainde cabinepersoneel is gesteld. De behandeling moet idealiter in samenspraak/overleg met personeel en eventueel na ruggespraak met de ondersteuningsdienst op de grond worden uitgevoerd. De hulpverlener dient zich dus niet in de positie van hoofdbehandelaar te manoeuvreren. Uiteindelijk gaat het erom een beleid te voeren dat anderen in dezelfde situatie ook zouden hebben gedaan. De arts-microbioloog die niet geschoold is in reanimeren moet niet op grote hoogte zichzelf ineens bekwaam achten een intubatie te verrichten. Een gezagvoerder is in privaatrechtelijke zin verantwoordelijk voor het welzijn aan boord, maar niet voor de verslechtering van de medische conditie van zijn passagiers of er moet een zeer duidelijke causale relatie zijn met de vlucht. De ontstane situatie maakt het voor een gezagvoerder wel moeilijk om van een vreemde de medische competenties in te schatten. Daarom is het van belang duidelijk kenbaar te maken waar je kennis en kunde ligt en wat je beperkingen zijn. Tot slot De huidige situatie is onbevredigend: de kans op medische noodsituaties in een vliegtuig wordt steeds groter. Daarbij dient een belangrijk deel van de oplossing en/ of behandeling te komen van de kant van toevallig aanwezige, vaak slecht op hun taak toegeruste artsen. Met de komst van alsmaar grotere vliegtuigen (Airbus A380) is de discussie om cabinepersoneel met een verpleegkundige achtergrond of een in-flight dokter mee te nemen, steeds actueler geworden. Literatuur opvraagbaar via info@vanzuidencommunications.nl Dit artikel is eerder gepubliceerd in Ned Tijdschrift voor KNO 2014;4: en met toestemming van de auteur herplaatst. Dr. R.J.H. Ensink, KNO-arts, Gelre Ziekenhuizen, Zutphen 29

8 Recidief AML Karakterisering van recidief bij acute myeloïde leukemie Acute myeloïde leukemie (AML)-cellen zijn genetisch instabiel tussen diagnose en recidief. Juist deze genetische veranderingen zijn prognostisch relevant. Het recidief van leukemie kan worden veroorzaakt door een celpopulatie die in heel lage frequentie reeds aanwezig is voorafgaand aan de behandeling en die uitgroeit na de therapie. Deze gegevens zoals beschreven in het proefschrift van Costa Bachas (VUmc Amsterdam), suggereren dat klinische en biologische gegevens van het recidief zouden moeten worden gebruikt voor het bepalen van een strategie op maat bij de behandeling van het recidief. Hoewel de behandeling van AML decennia lang sterk is verbeterd, lijkt dat nu te stagneren. Dit komt met name doordat ongeveer 35% van de patiënten na het bereiken van een complete remissie een recidief ontwikkelt. Het doel van de studies beschreven in dit proefschrift was om recidiefcellen te karakteriseren ten einde ze beter te kunnen bestrijden. trie werden van diagnosesubpopulaties enkele tientallen leukemiecellen geïsoleerd waarvan vervolgens de mutatiestatus werd bepaald. Het bleek dat met name de onrijpere AML-stamcelfracties en progenitorfracties heterogeen waren in hun mutatiepatronen. Bovendien werd bij bijna alle patiënten het mutatieprofiel dat het recidief kenmerkte teruggevonden in de onrijpere cellen, terwijl dit in de bulk van de cellen bij diagnose niet kon worden gedetecteerd. Deze resultaten wijzen erop dat de leukemiecellen van het recidief voornamelijk lijken te ontstaan uit een minderheidspopulatie van cellen met recidief specifieke mutaties, die al vóór behandeling bestaan. Dit onderschrijft de oligoklonaliteit van AML en klonale selectie van de recidiefinitiërende cellen tijdens en na therapie. Conclusies De biologische en klinische eigenschappen van recidief AML verschillen sterk van de initiële diagnose AML. Nieuwe behandelingsstrategieën om het recidief beter te behandelen óf bij voorkeur te voorkomen, moeten dienovereenkomstig worden ontwikkeld. Dit is essentieel om de overlevingskansen van AML-patiënten verder te verbeteren. Dr. C. Bachas Verschillen tussen AML-cellen In eerste instantie is gekeken naar overeenkomsten en verschillen in veelvoorkomende mutaties tussen gepaarde diagnose- en recidiefbeenmergmonsters van 69 individuele patiënten. Het bleek dat bij maar liefst 61% van de patiënten één of meerdere mutaties verschilden. Patiënten die bij het recidief een FLT3-, WT1- of RAS-mutatie behielden óf verkregen, recidiveerden veel sneller dan patiënten zonder deze mutaties of patiënten die deze mutaties alleen bij diagnose hadden en niet meer bij het recidief. Het feit dat deze mutaties gecorreleerd waren aan de overleving van de patiënten, suggereert dat deze genen een rol spelen in de progressie van de ziekte. Van 23 pediatrische AMLpatiënten zijn diagnose- en recidiefmonsters ook vergeleken op RNA-expressieniveau. Er werden recidiefspecifieke genexpressieprofielen aangetoond die opties bieden voor nieuwe gerichte behandelmethoden. Onze genexpressiestudies tonen ook aan dat meerdere mechanismen kunnen leiden tot een chemotherapieresistent fenotype. Dit betekent dat drugresistentie bij recidief AML op meerdere niveaus ontstaat en dus succesvolle behandeling alleen mogelijk is wanneer klassieke chemo therapie en nieuwe gerichte therapieën worden gecombineerd. Specifieke eigenschappen Om beter in kaart te brengen welke genmutaties van belang zijn voor de voortgang van de ziekte ná het recidief, zijn de mutatiefrequenties van relevante genen onderzocht in de recidiefmonsters van 198 pediatrische AML-patiënten, die uniform waren behandeld voor hun recidief. Deze studie liet zien dat de mutaties in het WT1-gen sterk geassocieerd zijn met het opnieuw recidiveren van de patiënt. Bovendien reduceren mutaties in het FLT3-gen de overlevingskansen ná het recidief significant. De frequentie van mutaties waarvoor targeted therapies zijn of worden ontwikkeld bedroeg meer dan 25%, wat mogelijkheden biedt voor het behandelen van recidief AML. Vertrouwen in de toekomst; door nieuwe ontwikkelingen in oncologie AML is bij diagnose een heterogene ziekte In gepaarde monsters van 7 AML-patiënten is gekeken of de nieuwe mutaties van het recidief al aanwezig waren bij diagnose in een heel kleine subpopulatie van leukemiecellen. Die mutaties zijn gemist met de standaard moleculaire diagnostische technieken. Met behulp van flow cytome Takeda Nederland bv A DECEMBER 2014 VOL 8 NR 6

9 Acute veneuze trombo-embolie DOAC versus VKA bij acute veneuze trombo-embolie Direct werkende orale anticoagulantia (DOAC s) zijn even effectief als vitamine K-antagonisten (VKA s) bij de behandeling van acute symptomatische veneuze trombo-embolie (VTE). Dat concluderen Nick van Es en collega s uit het AMC in Blood. Daarnaast is behandeling met DOAC s geassocieerd met een significante reductie in het risico op ernstige bloedingen. DOAC (n/n) VKA (n/n) Risicoratio (95% BI) In de afgelopen jaren zijn zes fase III-studies met in totaal patiënten uitgevoerd naar de effectiviteit van DOAC s ten opzichte van VKA s bij de behandeling van acute VTE. Om deze grote hoeveelheid informatie inzichtelijk te maken, voerden de AMC-onderzoekers een meta-analyse uit van trials waarin dabigatran etexilaat, rivaroxaban, apixaban en edoxaban werden vergeleken met een VKA bij patiënten met acute symptomatische VTE. Hiermee wilden ze onder meer de volgende veelgestelde vragen beantwoorden: 1. Wat is de effectiviteit van DOAC s ten opzichte van VKA s? 2. Hoe verhoudt het veiligheidsprofiel van DOAC s zich tot dat van VKA s? 3. Wat is de effectiviteit van DOAC s en VKA s in specifieke subgroepen? Effectiviteit vergelijkbaar Een recidief VTE trad op bij 2,0% van de patiënten behandeld met een DOAC en 2,2% van de patiënten die een VKA kregen (relatief risico (RR) 0,90; 95%-BI 0,77-1,06). Behandeling met een DOAC reduceerde het risico op een grote bloeding significant (RR 0,61; 95%-BI 0,45-0,83). Ook intracraniale, fatale en klinisch relevante non-major bloedingen traden significant minder vaak op bij patiënten die een DOAC kregen, zie figuur. De effectiviteit en veiligheid van DOAC s waren vergelijkbaar bij patiënten met een longembolie, diepveneuze trombose, een lichaamsgewicht 100 kg, matige nierinsufficiëntie, een leeftijd 75 jaar en kankerpatiënten. Dagelijkse praktijk De onderzoekers concluderen dat DOAC s wat effectiviteit van de behandeling van acute symptomatische VTE betreft niet inferieur zijn aan VKA s en effectief zijn in alle bestudeerde klinisch belangrijke subgroepen. Gezien het lagere risico op ernstige bloedingen, lijkt het erop dat DOAC s veilig Intracraniale bloeding 15/13477 (0,1%) 43/13841 (0,3%) Fatale bloeding 7/13477 (0,1%) 22/13481 (0,2%) Grote GI-bloeding 63/13477 (0,5%) 76/13481 (0,6%) Klinisch relevante 854/13477 (6,3%) 1103/13481 (8,0%) kunnen worden voorgeschreven aan VTEpatiënten. Postmarketingonderzoek zal moeten aantonen of deze bevindingen ook van toepassing zijn op real world -patiënten met meer comorbiditeit en comedicatie. 0, Ten gunste van DOAC Ten gunste van VKA Figuur. Gepoolde risicoscores voor bloedingen tijdens behandeling met DOAC s en VKA s Van Es N, Coppens M, Schulman S, et al. Direct oral anticoagulants compared with vitamin K antagonists for acute venous thromboembolism: evidencefrom phase 3 trials. Blood. 2014;124: Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist Succesvolle behandeling van chemorefractair B-cellymfoom met anti-cd19 CAR-T-cellen Met een nieuwe vorm van immuuntherapie hebben artsen van de National Institutes of Health succesvol patiënten met een diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) of een indolent lymfoom behandeld. Van de 15 behandelde patiënten bereikten er 8 een complete remissie en 4 een partiële remissie. Hun beschrijving van de patiënten is de eerste publicatie die complete remissie van het chemotherapie-refractair DLBCL na behandeling met anti- CD19 CAR-T-cellen laat zien, aldus de auteurs. De onlangs in Journal of Clinical Oncology verschenen publicatie beschreef een groep van 15 patiënten met een B-celmaligniteit met slechte prognose van wie de meesten al ten minste 4 eerdere behandelingen hadden ondergaan en desondanks progressie vertoonden. Na een eenmalige infusie van anti-cd19 CAR-T-cellen bereikten 12 van de 13 evalueerbare patiënten een partiële (4) of complete (8) remissie. 4 van de 8 complete remissies deden zich voor bij patiënten met een chemotherapierefractair DLBCL. Na 23 maanden waren 3 van deze 4 patiënten aan een onbekende oorzaak 16 dagen na de infusie. Genetisch gemodificeerde T-cellen T-lymfocyten die na genetische modificatie anti-cd19 chimere antigeenreceptoren (CAR s) op hun celmembraan tot expressie brengen, kunnen CD19-positieve cellen herkennen en vernietigen. Dit is het principe van deze nieuwe, veelbelovende Met deze nieuwe vorm van immuuntherapie wordt een hoog percentage remissies bereikt CAR-positieve T-cellen/µL Pre Patiënt 1 Patiënt 4 Patiënt 5 Patiënt 15 Tijd na infusie (dagen) Figuur. Het aantal CAR-positieve T-cellen in het bloed van de patiënten bereikte een piekwaarde 7-17 dagen na infusie en daalde vervolgens snel nog steeds in complete remissie. Met deze nieuwe vorm van immuuntherapie wordt een hoog percentage remissies bereikt en deze therapie verdient dan ook nader onderzoek, zo concluderen de auteurs. Acute toxiciteit De meest ernstige bijwerkingen van de infusie met anti-cd19 CAR-T-cellen waren hypotensie en neurologische toxiciteiten zoals verwardheid, afasie, delirium en myoclonus. Deze bijwerkingen werden voornamelijk in de eerste twee weken na infusie gerapporteerd. Alle patiënten herstelden hier echter volledig van na een interventie met onder andere het IL6-receptorblokkerende antilichaam tocilizumab. Eén patiënt overleed plotseling vorm van immuuntherapie. Al eerder werd effectiviteit van anti-cd19 CAR-T-cellen aangetoond tegen leukemie en indolent lymfoom. Kochenderfer JN, Dudley ME, Kassim SH, et al. Chemotherapy-refractory diffuse large B-cell lymphoma and indolent B-cell malignancies can be effectively treated with autologous T cells expressing an anti-cd19 chimeric antigen receptor. J Clin Oncol [epub ahead of print]. Mw. drs. A. van Aken,wetenschapsjournalist Lees de publicatie 31

10 Mijlpalen in de behandeling van CML Op weg naar genezing Heden 2015 Sinds 2010 word ik behandeld met Tasigna. Ik heb heel snel een complete moleculaire respons bereikt. Volgens mijn dokter is dat een heel goed teken. Het is mijn droom om met de CML-behandeling te kunnen stoppen. Sanne, 39 jaar, CML-patiënt sinds 2010 # 1. Kantarjian HM et al. Blood 1993; 82(3): Silver RT et al. Blood 1999; 94(5): SmPC Glivec, juli SmPC Tasigna, juli # Betreft een fictieve patiënt. 1012TAS13466