UPDATE over alternatieve profylaxe middelen en schema s ter preventie van malaria infectie

Maat: px

Weergave met pagina beginnen:

Download "UPDATE over alternatieve profylaxe middelen en schema s ter preventie van malaria infectie"

Petra Dijkstra
6 jaren geleden
Aantal bezoeken:

1 UPDATE over alternatieve profylaxe middelen en schema s ter preventie van malaria infectie Perry JJ van Genderen, MD, PhD Instituut voor Tropische Ziekten, Havenziekenhuis Havensymposium 24 november 2017

3 LEVENSCYCLUS MALARIA PARASIET Hypnozoieten LEVERfase (6->12 dagen) BLOEDfase (48-72 uur)

4 Leverschizonticide malariamiddelen

5 Leverschizonticide malariamiddelen Doden malariaparasieten in parenchymcellen lever Voorbeelden: Atovaquone/proguanil, proguanil, doxycycline, primaquine Ook gebruikt bij profylaxe van malaria Voorkomen infectie rode bloedcellen en daardoor malaria aanval = causale profylaxe Continueren tot 7 dagen na exposure

6 Bloedschizonticide malaria middelen

7 Bloedschizonticide malaria middelen Doden stadia van malaria parasiet in rode bloedcel Voorbeelden: Chloroquine, kinine, mefloquine, pyrimethamine, atovaquone/proguanil, artemeter/lumefantrine Ook gebruikt bij preventie van malaria Notabene: infectie rode bloedcel wordt NIET voorkomen, wel ontstaan klinische verschijnselen = suppressieve profylaxe Continueren tot 28 dagen na exposure

8 Gametocytocide malaria middelen

9 Gametocytocide malaria middelen Doden gametocyten in bloed patient; voorkomt dat patient nog bron van infectie kan zijn = terminale profylaxe Alleen gametocytocide werking middel is onvoldoende voor behandeling malaria (gametocyten zijn onschuldig voor mens!) Voorbeelden: Kinine (gametocyten P. malariae, P. vivax) Chloroquine (gametocyten P. vivax, P. ovale, P. malariae) Primaquine (gametocyten P. falciparum)

10 HET HUIDIGE ARSENAAL AAN CHEMOPROFYLAXE Name Adult dose Pre-travel During Post-travel Atovaquone/Pr oguanil 250/100 mg daily 1 day yes 7 days Mefloquine 250 mg weekly 3 weeks yes 4 weeks Doxycycline 100 mg daily Start at arrival yes 4 weeks Proguanil 200 mg daily Start at arrival yes 4 weeks Chloroquine Primaquine* 300 mg base weekly 30 mg base daily Start at arrival yes 4 weeks Start at arrival yes 7 days

11 Atovaquone/proguanil

12 Atovaquone/proguanil - 1 Combinatie preparaat van 250 mg atovaquone met 100 mg proguanil Zowel bloed als leverschizonticide werking -> werkt zowel suppressief als causaal Atovaquone remt parasieten mitochondriale elektronentransport (cytochroom bc1 complex) -> geen synthese van nucleinezuren en ATP Proguanil remt dihydrofolaat reductase (geen DNA synthese) In combinatie versterkt proguanil werking atovaquone

13 Atovaquone/proguanil - 2 Efficient als malaria profylacticum: P. falciparum semi-immunen: 98% (92-100%) P. falciparum niet-immunen: 96% (72-99%) P. vivax niet-immunen: 84% (45-95%) Efficient als malaria therapeuticum, zowel voor behandeling van P. falciparum als P. vivax (cave relapse rate 75% bij monotherapie)

14 Interessante observaties vanuit CHMI Enkele dosis 250 mg atovaquone op DAG VOOR infectie geen malaria na challenge Enkele dosis 250/100 mg A/P op DAG VOOR infectie geen malaria na challenge Enkele dosis A/P 7 DAGEN VOOR CHMI geen malaria na challenge in 3/5 Enkele dosis A/P 4 DAGEN NA CHMI geen malaria Enkele dosis A/P langdurige bescherming tegen P. falciparum malaria EN A/P potentie voor post-exposure profylaxe

15 A/P: is 2 keer per week genoeg?

16 N=14 expats naar Angola N=108 medische staf met familie naar Equatoriaal Guinea

17 A/P: is 2 x per week genoeg?

18 Is het wel nodig om A/P 7 dagen na te slikken? Retrospectieve studie naar stoppen van A/P 1 dag nadat blootstelling is beeindigd Januari 2010 December /485 reizigers naar sub-saharan Africa stopten met A/P 1 dag na beeindiging exposure Cumulatieve exposure ~ 4,337 dagen Mediane verblijf 10 dagen (range 2-77 dagen) Gestandaardiseerde questionnaire 1-6 maanden na terugkeer E Leshem, et al. Effectiveness of short prophylactic course of atovaquone-proguanil in travelers to sub-saharan Africa. J Travel Med 2013;21:82-85

19 Is het wel nodig om A/P 7 dagen na te slikken? Actieve surveillance: alle reizigers werden benaderd 1-6 maanden na terugkeer reis GEEN malaria gevallen bij reizigers die stopten met A/P 1 dag na beeindigen blootstelling Passieve surveillance: in rapporteerde MOH van Israel 363 patienten met P. falciparum malaria (305 gebruikten geen profylaxe; van 58 die wel profylaxe gebruikten, geen gebruik A/P) Studie suggereert stoppen met A/P 1 dag na beeindiging blootstelling veilig kan zijn

20 Primaquine

21 Primaquine - 1 Sinds 1950 weefselschizonticide bij behandeling P. vivax en P. ovale (eradicatie hypnozoieten) Geen significante activiteit op asexuele bloedstadia Plasmodium Gametocytocide werking tegen met name P. falciparum (terminale profylaxe) Werking door binding en verandering DNA malaria parasiet, onder meer door vorming zuurstofradicalen en het verstoren van electronentransport in parasiet Korte halfwaarde tijd (4-6 h)

22 Primaquine - 2 in Nederland NIET geregistreerd voor profylaxe Studies met 30 mg primaquine base: Om-de-dag profylaxe niet werkzaam Verdraagzaamheid superieur tov chloroquine en vergelijkbaar met placebo GEEN data over kinderen < 8 jaar GEEN data over toediening > 52 weken

24 Effectiviteit ter voorkoming van P. falciparum

25 Effectiviteit ter voorkoming van P. vivax

26 Bijwerkingen profiel primaquine

27 Primaquine Voor niet-zwangere personen zonder Glucose-6-fosfaat dehydrogenase deficientie beste profylactische middel ter voorkoming van P. vivax malaria EN Vergelijkbaar qua effectiviteit met profylactische regimes zoals D, M, A/P voor preventie van P. falciparum malaria

28 Dus waarom niet gewoon voortaan aan iedereen primaquine geven? Twee redenen om dit niet te doen: 1. Glucose-6-fosfaat dehydrogenase deficientie 2. CYP2D6 polymorfismen cytochroom P450

29 En hoe zit het nu met Glucose-6- fosfaatdehydrogenase deficientie? G-6-PD deficientie meest voorkomende enzymdefect wereldwijd Bepaalde medicatie maar ook bijv. tuinbonen kunnen ernstige hemolyse geven Mediterrane variant (1-10% activiteit) A variant (10-20% activiteit)

30 En hoe zit het nu met Glucose-6- fosfaatdehydrogenase deficientie? Intacte glucose-6-fosfaat dehydrogenase activiteit beschermt vorm en de inhoud van rode bloedcel Onvoldoende G-6-PD activiteit onvoldoende glutathion (GSH) onvoldoende bescherming tegen oxidatieve beschadigingen Uiteindelijk gaat rode bloedcel hieraan kapot = hemolyse

32 Cytochroom P450 Verzameling van 57 verschillende enzymen 15 belangrijk bij afbraak lichaamsvreemde stoffen (medicatie) en lichaamseigen stoffen (cholesterol, steroiden, vitamine D3) Hoogste concentratie in lever Kunnen ook voorkomen in darmen, nieren, longen en nieren

33 Cytochroom P450 Meerderheid geneesmiddelen wordt door 5 CYP enzymen gemetaboliseerd (CYP3A4 ~ 50% CYP2D6 ~ 25-30% CYP2C9 ~ 5-10% CYP2C19 ~5-10% CYP1A2 ~ 5%) Polymorfismen (mutaties) in CYP enzymen normale metabolisme 75-80% langzaam metabolisme 5-10% snel metabolisme 2-7% CYP2D6 intermediair metabolisme 10-15% CYP2D6 polymorfismen lage spiegels primaquine -> falen behandeling

34 Tafenoquine

35 Tafenoquine - 1 Primaquine analoog (WR238605) Meer potent en minder bijwerkingen In tegenstelling tot primaquine heeft tafenoquine naast leverschizonticide ook bloedschizonticide werking Lange halfwaarde tijd (14-21 dagen vs 4-6 uur voor primaquine) Lijkt bijzonder geschikt als profylacticum

36 Tafenoquine - 2 Geen CYP polymorfisme monitoring nodig maar wel van G-6-PD activiteit Momenteel meeste data van studies bij semi-immune inwoners van malaria endemische gebieden Wat retrospectieve data over niet-immune reizigers Hoge bescherming tegen zowel P. falciparum als P. vivax

37 Dosis gedurende 3 dagen! Studie in Gabon; n=426; gerandomiseerd/placebo-gecontroleerd Notabene: Bijwerkingen ~ placebo Uit: Lell et al, Lancet 2000;355:

38 Dubbel-blind; gerandomiseerd; placebo-gecontroleerde studie met 205 Thaise soldaten Oplaaddosis 400 mg tafenoquine voor 3 dagen; hierna 1x/mnd 400mg of placebo Totale studieduur 6 mnd Uit: Walsh et al, JID 2004; 190:

41 Nieuwe antimalaria middelen?

43 CONCLUSIES Traditionele inname schema s van A/P staan onder druk; kan misschien wel even veilig met wat minder Primaquine en vooral tafenoquine zijn veelbelovende alternatieven maar vragen om extra bloedtesten

44 THANKS FOR YOUR ATTENTION

Vergelijkbare documenten

MALARIA PREVENTIE EN THERAPIE PROTOCOL 2008

Pagina 2 van T MALARIA PREVENTIE EN THERAPIE PROTOCOL 2008 Inhoud TA. MALARIA PREVENTIE PROTOCOL...5 I. Algemene richtlijnen:...5 II. Chemoprofylaxe...5 B. MALARIA THERAPIE PROTOCOL...7 I. P. vivax radicale