Colorectaal-Carcinoom

Transcriptie

1 Colorectaal-Carcinoom 1. Inleiding / Indeling In de hieronder beschreven richtlijnen komen vervolgens aan bod: 1. Inleiding 2. Preventie en screening van colorectaal carcinoom 2.1. Primaire preventie 2.2. Screening Populatiescreening Screening bij familiale predispositie Screening patiënten met inflammatoir darmlijden Opvolging na verwijderen adenomateuze poliepen 2.3. Erfelijke vormen van darmkanker 3. Diagnose en staging 4. TNM-classificatie 5. Behandeling 5.1. Beleid bij maligne poliepen 5.2. Beleid bij oppervlakkige tumoren in het rectum: minimaal invasieve heelkunde TEM / TAMIS 5.3. Adjuvante behandeling coloncarcinoom 5.4. Behandeling van het curabel rectumcarcinoom Indicatie voor neo-adjuvante behandeling Wachttijd voor heelkunde na neo-adjuvante behandeling en relatie met het bereiken van een ypcr Optimalisatie kans op complete respons Herevaluatie na neo-adjuvante behandeling, ccr en non-operative management Adjuvante behandeling na curatieve heelkunde van het rectumcarcinoom 5.5. Potentieel curabel lever / long gemetastaseerd colorectaal carcinoom Metachrone metastasen na eerdere curatieve heelkunde Synchrone metastasen bij diagnose 5.6. Behandeling van het gemetastaseerd, niet-curabel colorectaal carcinoom 5.7. Coloncarcinoom met dreigende obstructie 5.8. Lokale palliatie van niet-resecabele colorectale tumoren 6. Surveillance van het colorectaal carcinoom na curatieve behandeling NB. Gebruikte afkortingen: CRC: colorectaal carcinoom, mcrc: metastastic colorectal carcinoma, pcr: pathologische complete respons, ypcr: pathologische complete respons na voorbehandeling, DALM: dysplasia associated lesion or mass, ECLNI: extracapsular lymph node invasion, EGFR: epidermal growth factor receptor, EMVI: extra-murale vasculaire invasie, FAP: familiale adenomateuze poliposis, FDR: first degree relative, HNPCC: hereditaire non-poliposis colorectaal carcinoma, MMR: Mis-Match repair gen, MSS: microsatelliet stabiel, MSI: microsatelliet instabiel (low of high), SDR: second degree relative, SIRS: selective intrahepatic radiation spheres, VEGFR: vascular endothelial growth factor receptor. 2. Preventie en screening van colorectaal carcinoom 2.1. Primaire preventie Zonder in detail te gaan, wordt het belang onderstreept van het vermijden van overgewicht, het nastreven van een evenwichtige voeding, vetarm en vezelrijk, met voldoende fruit, groenten en calciumrijke producten, zo min mogelijk rood of bereid vlees, en zonder overmatig alcoholgebruik. Rook niet en zorg voor voldoende lichaamsbeweging. Datum laatste revisie 17/01/2017 Hfdst Pg. 1.

2 2.2. Screening Screening verloopt volgens risico-stratificatie. o Enerzijds is er de screening van de average populatie met normaal risico( 50 jaar): populatie-screening. o Anderzijds is er de screening bij hoog- risicogroepen. Deze omvatten: o persoonlijke voorgeschiedenis van adenoma of colorectaal carcinoom o familiale predispositie voor CRC o inflammatoir darmlijden o erfelijke syndromen zoals FAP en HNPCC. Risico stratificatie in de eerste lijn dient te gebeuren door middel van enkele simpele vragen: - Heeft patiënt een voorgeschiedenis van colorectaal carcinoom of poliep? - Heeft patiënt een aandoening die voorbeschikt tot ontwikkelen van CRC (bv IBD)? - Familiale anamnese naar CRC en/of gevorderde poliepen? Zo ja, hoeveel familieleden en poliepen, graad van verwantschap en leeftijd van diagnose? Populatiescreening Het nut van screening via FOB-testing in de average risk groep is voldoende aangetoond, met bewezen daling van de mortaliteit ten gevolge van colorectaal carcinoom, in minstens 4 gerandomiseerde trials en één meta-analyse. Er kan in de average risk groep ook een screening gebeuren met sigmoidoscopie om de 5 jaar, al dan niet in combinatie met FOB-testing, of met 10-jaarlijkse coloscopie. Er zijn geen goede vergelijkende studies tussen de verschillende methodes. Actueel wordt screening in de primaire preventie gecoördineerd door de overheid via het bevolkingsonderzoek, met 2-jaarlijkse uitnodiging tot uitvoeren van een gratis i-fobt voor alle personen van jaar, via de huisarts. Bij positieve FOBT, volgt een totale coloscopie Screenen bij familiale predispositie 10 à 15 % van alle patiënten met CRC hebben een positieve familiale anamnese, doch voldoen niet aan de criteria voor de erfelijke syndromen FAP of HNPCC. Het risico in deze groep varieert naargelang de leeftijd bij ontstaan van CRC bij de familieleden, het aantal aangetaste personen en de graad van verwantschap met de aangetaste personen. Deze determinanten bepalen de frequentie van screening, die gebeurt dmv. coloscopie. Het volgende schema kan gehanteerd worden: SETTING RICHTLIJN OPMERKING 1 FDR <60j met CRC of gevorderde poliep Of > 1 FDR ongeacht leeftijd Coloscopie/5j, vanaf 40 jaar of 10 jaar voor de jongst aangetaste zo dit vroeger valt. De 60 jaar grens hoeft niet persé een determinant te zijn, doch wel is het zo dat 1 FDR met CRC of gevorderde adenomateuze poliep leeftijd >60j Of 2 SDR s met CRC screening zoals voor average, maar vanaf 40 jaar 1 tweedegraads verwant of enkel derdegraads verwanten idem populatiescreening. Datum laatste revisie 17/01/2017 Hfdst Pg. 2.

3 hoe hoger de leeftijd van diagnose bij de eerstegraadsverwant, hoe lager het risico. In de praktijk wordt dus meestal afgezien van de 60 jaar - regel, tenzij het om een diagnose ging op hoogbejaarde leeftijd. FDR = first degree relative; SDR = second degree relative NOTA: Bij patiënten die een meer intensieve screening vragen dan aangewezen voor hun risico: bespreek voor-en nadelen / potentiele risico s (coloscopie). Families met matig-sterk verhoogde incidentie van CRC of adenomateuze poliepen, doch waar niet wordt voldaan aan de criteria van HNPCC of (a)fap: o optie voor een verhoogde frequentie van screening, vb 3-jaarlijks ipv 5-jaarlijks. Dit is een klinische inschatting van het risico en geen exacte wetenschap Screening patiënten met inflammatoir darmlijden Patiënten met een lang bestaande colitis ulcerosa hebben een verhoogd risico tot colorectaal carcinoom. De oplopende probabiliteit voor CRC aangetoond in een grote meta-analyse bedraagt 2 % na 10 jaar, 8 % na 20 jaar en 18 % na 30 jaar. Er is de consensus dat Crohn colitis hetzelfde verhoogd en cumulatief risico inhoudt. Het is evenwel nooit aangetoond dat verhoogde screening in deze populatie leidt tot een reductie in mortaliteit. De beschikbare richtlijnen wereldwijd zijn wat verschillend. Meestal wordt aangeraden een coloscopie te verrichten om de 1 à 2 jaar, beginnende 8 jaar na het ontstaan van een pancolitis en 15 jaar na het ontstaan van een linker colitis. Ad random biopsies, 4x om de 10 cm, worden genomen om dysplasie op te sporen, alsook biopsies van alle aberrante zones (DALM). BELANGRIJK: De huidige bestaande richtlijnen zijn gemaakt op basis van data uit een periode dat IBD veel moeilijker onder controle te brengen was door een gebrek aan efficiënte medicatie. Dit tijdperk is veranderd; er wordt ook meer gestreefd naar een volledige mucosale remissie; en te verwachten is dat de guidelines in die zin soepeler zullen worden, zoals nu al te zien is in de laatste ECCO-guidelines (European Crohn & Colitis Organisation) Opvolging na verwijdering van adenomateuze poliepen Eens een adenomateuze poliep is gedetecteerd, is een levenslange opvolging aangewezen ter detectie van nieuwe poliepen in een vroegtijdig stadium. De volgende flow-chart, gepubliceerd in Gut in 2002, omvat nog steeds de meest zinvolle en courante manier van opvolging. Datum laatste revisie 17/01/2017 Hfdst Pg. 3.

4 2.3. Erfelijke vormen van darmkanker Bij de hereditaire vormen van CRC dient een onderscheid gemaakt te worden tussen de polyposis -syndromen en de non-polyposis syndromen. Overzicht (met life-time risk op CRC in %): Erfelijke polyposis CRC: o FAP (100%) o Attenuated FAP (70%) o MUTYH-associated polyposis (MAP) (80%) o Hamartomateuze polyposis Peutz-Jeghers syndrome (40%) Juveniele polyposis (50%) Cowden syndrome (15%) o Serrated polyposis (50%) HNPCC ( non-polyposis ) o Met MMR-deficiëntie = Lynch (30-70%) o Zonder MMR-deficiëntie: CRC type X syndroom (15%) Gezien de zeldzaamheid van deze aandoeningen, wordt hier enkel het beleid besproken bij het meest voorkomende hereditair syndroom HNPCC (3-5% van alle colorectale tumoren). HNPCC (Hereditary non-poliposis colon cancer syndrome) Belangrijk is het onderscheid binnen HNPCC tussen een Lynch syndroom en een CRC type X syndroom (= FCCTX : familial colorectal cancer type X). Datum laatste revisie 17/01/2017 Hfdst Pg. 4.

5 1. Bij een Lynch syndroom is er een onderliggende autosomaal dominante germline mutatie in één van de MMR-genen (mismatch-repair genen) die zorgt voor MSI (micro-satelliet instabiliteit). De adenoma-carcinoma sequens verloopt hier veel sneller; en de gemiddelde leeftijd voor ontwikkelen CRC ligt ook veel lager (50-55j). Families met Lynch hebben tevens een duidelijk verhoogd risico voor andere maligniteiten: endometrium, ovarium, maag, dundarm, ureter en nierpyelum, huid (spinocellulair ca en kerathoacanthoma), en zelden dundarm, pancreas, galwegen en galblaas, hersentumoren. Lifetime-risico op tumoren bij de meeste Lynch (MLH1 en MSH2 tesamen goed voor 90%) gemiddelde diagnoseleeftijd CRC 30-70% 50j Endometrium 30-60% 55j Ovarium 5-10% 45j Maag 10% 55j Huid 1-10% Ureter/Pyelum 8% hoger % en alleen significant bij MSH2 Andere < 5% 2. Bij een type-x (ongeveer de helft van de families die voldoen aan de Amsterdam criteria voor HNPCC) is de anamnese suggestief voor Lynch, doch is er geen MSI, en geen onderliggende mutatie in één van de MMR-genen. Zoals type-x suggereert, is de genetische basis hier niet gekend. Deze FCCTX-patiënten hebben slechts een 2-3x verhoogd risico op CRC in vergelijking met de average populatie, en kennen geen verhoogd risico op extra-colonische tumoren. Ze dienen enkel rigoureus gescreend te worden voor CRC (coloscopies om de 2-3 jaar). Wanneer testen voor MSI-testing? De vroeger bestaande Bethesda criteria voor bepaling van MSI, zijn intussen overbodig, aangezien actueel de richtlijn is om voor iedere nieuwe diagnose van CRC een MSI-bepaling te doen. Deze bepaling wordt uitgevoerd op het resectiespecimen. Lynch syndroom gaat gepaard met MSI via defect in één van de MMR-genen. Echter ongeveer 10-12% van de sporadische CRC zijn ook MSI, doch niet via MMR-mutatie maar wel via hypermethylatie van het MLH1-promotorgen, meestal geassocieerd aan een BRAF-mutatie. BRAF mutaties komen voor in ongeveer 15% van de sporadische CRC en kennen een slechte prognose. Vooral tumoren in het rechter hemi-colon zijn BRAF mutant, zo n 30%, (versus linkszijdige tumoren die slechts in <5% BRAF mutant zijn). BRAF mutaties komen echter niet voor bij Lynch syndroom (Lynch is steeds BRAF wild type). Een MSI-tumor met BRAF mutatie sluit dus eigenlijk Lynch uit. Beschikbare testen: MSI-testing (op APO): bepaalt MSS, MSI-L of MSI-H = opsporen microsattelieten IH kleuring (op APO) voor genmutatie MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 = opsporen mutaties MSI en IHC zijn evenwaardig; doch IHC heeft het voordeel dat het verantwoordelijke gen al naar voorkomt wat meer gerichte gentesting toelaat Genetische analyse via bloedstaal (centrum voor menselijke erfelijkheid UZ GHB) voor de specifieke genen = opsporen mutaties Diagnose HNPCC kan worden gemaakt op klinische basis: AMSTERDAM- II - criteria Minstens 3 verwanten met CRC of Lynch-gerelateerde tumor (beperkt tot endometrium, dundarm, ureter, pyelum) die voldoen aan volgende situatie: Één verwant moet een eerstegraadsverwant zijn van de andere twee Twee opeenvolgende generaties aangetast Minstens één tumor op leeftijd <50j FAP moet uitgesloten zijn Datum laatste revisie 17/01/2017 Hfdst Pg. 5.

6 Overzicht beleid bij Lynch: Onderzoek Start Frequentie Opmerking CRC Coloscopie 20-25j 1x/1-2j ( Om de 2 jaar en telkens een poliep wordt gevonden dan al controle na 1 jaar ) Urinair Echo + cytologie 30-35j 1x/2j alleen bij Endometrium Ovarium Maag Huid Transvaginale echo + CA125 + endometrium biopsie Gastro + HP testing en erad Dermatologisch nazicht Mortaliteitsreductie van 15% Bij MSH6 & PMS2 volstaat vanaf 25-30j Lage sensitiviteit MSH-2 Alleen zinvol bij MSH-2 mutatie 30-35j 1x/j Profylactische HRT aangewezen zodra geen kinderwens meer, of vanaf 35jaar, zeker bij MLH j Éénmalig bij alle HNPCC patiënten ter eradicatie van HP 30-35j 1x/j Verdere systematische gastroscopie om de 2 jaar alleen bij familiaal voorkomen van maagca, of ingeval van atrofische gastritis of uitgebreide intestinale metaplasie HNPCC: Beleid, chemo-preventie, heelkunde, adjuvante therapie Profylactische colectomie is NIET aangewezen (in tegenstelling tot FAP) Primaire chemo-preventie met aspirine: nog niet routinematig aanbevolen (er is wel evidentie). Adjuvante chemotherapie bij CRC in Lynch? o In stadium II: 5FU tegenaangewezen: MSI-H heeft op zich een betere prognose, en vertoont een relatieve resistentie tegen 5-FU. In stadium II is er zelfs een slechtere prognose met 5-FU adjuvant dan zonder nabehandeling. Indien toch nabehandeling vereist owv. high-risk stadium II, dan opteren voor Folfox o In stadium III uiteraard wel, met Folfox (wel effect van oxali bij MSI-H) Profylactische HRT aangewezen zodra geen kinderwens meer, of vanaf 35jaar, zeker bij MLH1-mutatie. 3. Diagnose en staging van CRC Klinisch onderzoek met PPA en beschrijving relatie t.o.v. de margo ani bij rectumcarcinoom. Totale coloscopie om eventuele synchrone letsels hogerop te detecteren. Voor ELKE nieuwe diagnose van CRC dient maximaal gestreefd te worden naar het bekomen van APO waarbij invasief carcinoom kan worden aangetoond, alvorens over te gaan tot enige therapeutische aanpak. o Histologische kleuringen bij initiële biopsiename: CK7, CK20, synaptofysine, en bij voorkeur ook CDX-2 kleuring (prognostisch belang). M-staging: CT scan van het abdomen ter beoordeling van de lever, intra-abdominale metastasen of adenopathieën, en de lokale situatie. CT thorax: aangewezen bij rectumcarcinoom ter detectie van longmetastasering, of ook bij reeds intra-abdominaal gemetastaseerd coloncarcinoom. Lokale staging (T&N) bij rectumcarcinoom: EUS en MRI Datum laatste revisie 17/01/2017 Hfdst Pg. 6.

7 Definitie van het rectum: het rectum is 15 cm lang gemeten van de margo ani met een (flexibele) sigmoidoscoop. Het distale rectum wordt gedefinieerd van 0 tot 5 cm vanaf de linea dentata, het middelste derde van 5 tot 10 cm en hoogrectaal vanaf 10 cm. EUS en NMR: o o STEEDS uitvoeren van NMR teneinde naast de TN-staging ook de CRM te kennen; ook voor letsels regio rectosigmoidale overgang om zekerheid te krijgen rond rectale vs sigmoidale origine EUS is vooral aangewezen voor tumoren in het distale 2/3 van het rectum en bij oppervlakkige T-staging (Tis,T1,T2 en onderscheid T2-T3) en in het meten van de afstand tot de sluitspier Teneinde kwalitatieve zorg te bieden, dienen de onderzoeksprotocollen te voldoen aan de meest recente standaarden van kwaliteit; waarbij binnen elke discipline er dient op toegekeken te worden dat hieraan voldaan wordt (endoscopie-, RX, APO-protocollen). Vereiste inhoud endoscopie-protocol: o Ligging en lengte van de tumor o Graad van stenoserend karakter o Biopsiename o Lage rectumtumoren: afstand ondergrens tot anorectale overgang of tot margo ani o Hoge rectumtumoren: relatie tot recto-sigmoidale overgang o Rectumtumoren: ligging circumferentieel: ventraal/lateraal li-re/dorsaal o Rectumtumoren: zo mogelijk STEEDS foto van de tumor o Lage rectumtumoren: ingeval neo-adjuvante therapie wordt gestart best markering van de ondergrens met chinese inkt (na lokale staging, voor starten therapie) teneinde bij goede respons de oorspronkelijke ondergrens te kennen Vereiste inhoud protocol APO resectiespecimen: o Histologisch type tumor o Gradering (G) o Invasiediepte (T-stadium) (+/- beschrijving diepte serosale doorbraak) Tumor budding (dedifferentiatie of verlies van celcohesie aan het invasieve front, met aanwezigheid van single cells of celgroepjes tot 4 cellen groot) o Klierstadium (N-stadium) ECLNI (extracapsular lymph node invasion) o Extramurale tumor deposits o Lymphovasculaire invasie (LV), perineurale invasie (PN), evt. veneuze invasie o Proximale en distale snedevlak tumorvrij? o Afstand letsel tot proximale / distale snedevlak Rectum: circumferentieel snedevlak (CRM) o MSI-status (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) o Besluit in G(y)pTN en ECLNI, LV, PN o Voor rectum: Circumferentieel snedevlak / CRM (Circumferentiële ResectieMarge = kleinste afstand tussen tumor en circumferentiële chirurgische snedevlak) RCRG (Rectal Cancer Regression Grade) na neo-adjuvante therapie: volgens Dworak: DRG (Dworak Regression Grade): Graad 0 geen regressie Graad 1 dominant tumor, beetje fibrose (<25%) Graad 2 dominant fibrose (26-50%), beetje tumor Graad 3 fibrose >50% waarin schaarse tumorcellen Graad 4 ypcr: geen tumorcellen, louter fibrose Vereiste inhoud NMR protocol (Rectumcarcinoom): DISTANCE -acroniem kan als leidraad gebruikt worden o DIS (afstand) Afstand tot margo ani, tot anorectale overgang Beschrijving als laag, mid of hoog rectaal Relatie tot de peritoneale omslagplooi o T-stadium Datum laatste revisie 17/01/2017 Hfdst Pg. 7.

8 o o o o Afmetingen: cranio-caudaal gemeten en cirumferentieel van uur tot uur T-stadium: T2? (musculosa) T3? met beschrijving extramurale invasiediepte < of > 5mm T4? Invasie omliggende organen Anaal kanaal: Relatie/invasie IAS, EAS, intersfincterisch, ischio-rectaal N-stadium: Mesorectaal: aantal, locatie, diameter, textuur, kapseldoorbraak Iliacale klieren en verder: aantal en locatie CRM: Kleinste CRM: Afstand tot mesorectale fascia (mm) Locatie van kleinste afstand (uur) CRM bepaald door adenopathie of door EMVI? EMVI: Aanwezigheid van extramurale vasculaire invasie? 3. TNM-classificatie colorectale tumoren (AJCC 8e editie 2017) Primary tumor (T) TX T0 Tis T1 T2 T3 T4 T4a T4b Primary tumor cannot be assessed No evidence of primary tumor Carcinoma in situ: invasion of lamina propria Tumor invades submucosa Tumor invades muscularis propria Tumor invades subserosa or into non-peritonealized pericolic or perirectal tissues Tumor directly invades other organs or structures and/or perforates visceral peritoneum Tumor perforates visceral peritoneum Tumor directly invades other organs or structures Regional lymph nodes (N) NX Regional lymph nodes cannot be assessed N0 N1 N1a N1b N1c N2 N2a N2b No regional lymph node metastasis Metastasis in 1-3 regional lymph nodes Metastasis in 1 regional lymph node Metastasis in 2-3 regional lymph nodes Tumor deposit(s), i.e. satellites, in the subserosa, mesentery, or nonperitonealized pericolic or perirectal soft tissue without regional nodal metastasis Metastasis in 4 or more regional lymph nodes Metastasis in 4-6 regional lymph nodes Metastasis in 7 or more regional lymph nodes Distant metastasis (M) M0 No distant metastasis M1 M1a M1b M1c Distant metastasis Metastasis confined to 1 organ or site (eg, liver, lung, ovary, non-regional lymf node(s)) without peritoneal metastases Metastasis in more than 1 organ Metastasis to the peritoneum with or without other organ involvement Datum laatste revisie 17/01/2017 Hfdst Pg. 8.

9 4. Behandeling colorectaal carcinoma 5.1. Beleid bij maligne poliepen Dit probleem stelt zich meestal bij endoscopisch gereseceerde poliepen die bij histologisch onderzoek maligne blijken te zijn. De vraag dan is of deze endoscopische resectie als curatief mag beschouwd worden, ook al is het snedevlak negatief. Er is immers een substantieel risico op begeleidende lymfeklier-aantasting (N+), hetgeen gerelateerd is aan de diepte van invasie in de submucosa. A. Gesteelde poliepen HAGGITT-classificatie voor gesteelde poliepen Haggitt-0 carcinoma beperkt tot mucosa Haggitt-1 carcinoma tot in submucosa: beperkt tot kop poliep Haggitt-2 carcinoma tot in submucosa: beperkt tot hals-zone poliep Haggitt-3 carcinoma tot in submucosa: beperkt tot steel poliep Haggitt-4 carcinoma tot in submucosa: tot in basis van de steel / wand colon RISICO op N+ bij Haggitt bedraagt <1% RISICO op N+ bij Haggitt 4 bedraagt 13% B. Sessiele poliepen KIKUCHI-classificatie voor sessiele poliepen: relatieve meting; indeling submucosa in 3 gelijke delen Kikuchi-1 = T1sm1: carcinoma tot in de oppervlakkige 1/3 van de submucosa Kikuchi-2 = T1sm2: carcinoma tot in de middelste 1/3 van de submucosa Kikuchi-3 = T1sm3: carcinoma tot in de diepste 1/3 van de submucosa RISICO op N+ bedraagt 3% bij Kikuchi-1; 8-10% bij Kikuchi-2; en 20-25% bij Kikuchi-3 KIMURA-classificatie voor sessiele poliepen: absolute meting van de diepte van invasie Invasie tumor in de submucosa < 1mm (1000µm): geen verhoogd risico op N+ Invasie tumor in de submucosa > 1mm (1000µm): wel verhoogd riscio op N+ Voor- en nadelen van KIKUCHI / KIMURA: Het grote probleem met KIKUCHI is dat een correcte indeling van de submucosa in 3 gelijke delen slechts mogelijk is als de buitengrens mee in het specimen zit, hetgeen betekent dat een flardje muscularis propria mee moet gereseceerd zijn. Dit is zelden het geval bij endoscopische resectie van maligne poliepen. Dit vertaalt zich in de literatuur, waarbij er belangrijke verschillen worden gerapporteerd in de prevalentie van de 3 Kikuchi levels in verschillende studie-groepen. KIKUCHI wordt daarom als minder betrouwbaar beschouwd. Het probleem bij KIMURA is dat er een belangrijke variatie bestaat in de dikte van de gezonde submucosa enerzijds binnen het colon zelf, anderzijds tussen verschillende patiënten. Gevolg: een resectie-specimen waarin de volledige dikte van de submucosa minder dan 1000µm (1mm) bedraagt, en over die ganse dikte is ingenomen door tumor, zou volgens KIMURA geen verhoogd risico vertonen op N+ (aangezien invasie < 1000µm), doch komt anderzijds wel overeen met een KIKUCHI- 3 met zeer hoog risico op N+. Dit vormt een probleem. We nemen aan dat KIMURA de meest betrouwbare beoordeling geeft, doch idealiter wordt de diepte van invasie in het pathologie-rapport beschreven volgens BEIDE classificaties. Wanneer aanvullende heelkunde bij maligne poliep? Datum laatste revisie 17/01/2017 Hfdst Pg. 9.

10 Risico van mortaliteit door recidief of metastasen afwegen tegen risico op operatieve mortaliteit. Bij goede algemene toestand en laag operatief risico ligt de operatieve mortaliteit op <1% Best aanvullende heelkunde als kans op N+ groter is dan 5%, dus zeker heelkunde vanaf Haggitt 4 of Kikuchi-2, doch ook als bij microscopisch onderzoek: BV+, LV+, mucineus of G3 (slechte differentiatie), twijfel over totaliteit van excisie, bij inadequate histologische beoordeling, en bij piecemeal-resectie. Bijkomende argumenten voor aanvullende heelkunde: aanwezigheid van budding (tumornestjes voorbij het tumorfront), invasiediepte submucosaal > 1mm. Bij slechte algemene toestand of hoger operatief risico is Haggitt-4 en Kikuchi-2 dus discutabel: individueel te bekijken 5.2. Beleid bij oppervlakkige tumoren in het rectum: minimaal invasieve heelkunde: TEM of TAMIS Indicatie: Rectale maligne poliepen met klinische staging <T2 en N0, of in aanvulling na poliepectomie die onvolledig blijkt te zijn. Per casus te bekijken; alle indicaties dienen best vooraf besproken te worden in multidisciplinair verband (MOC). Geen voorgaande radiotherapie of brachytherapie op de prostaat CAVE: liever geen TEM bij jonge patient met ut1 letsel in distale 1/3 rectum dat mogelijk maligne is, omdat een TEM op die plaats een eventuele salvage TME bemoeilijkt en vaker leidt tot APRA! Postoperatieve evaluatie: aanvullende heelkunde? Als T1 sm1: curatief in opzet: geen bijkomende behandeling geïndiceerd (resultaten locale excisie vergelijkbaar met anterior resectie) Als T1sm2 of meer, of als bijkomende risicofactoren zoals G3 (slecht gedifferentieerd), mucineuze differentiatie, BV+, LV+, N+, R1-resectie (positief snedevlak): niet curatief in opzet, best aanvullend low anterior resectie (zonder noodzaak tot interval) Opmerking: bij T1sm2 zonder andere risicofactoren (kans op N+ bedraagt 10%) bij oudere patient of met belangrijke comorbiditeit waardoor risico op operatieve mortaliteit > 10%, kan worden afgezien van aanvullende chirurgie (individuele afweging). Follow-up na TEM: Rectoscopie na 3 en 6 maanden, coloscopie na 12 maanden 5.3. Adjuvante behandeling coloncarcinoom 1. Inleiding Rationale - Timing Ondanks heelkundige resectie met curatieve opzet ontwikkelt een belangrijk percentage van de patiënten met coloncarcinoom een laattijdig recidief of metastase (tot bijna de helft van de patiënten in stadium III). Het grootste deel van deze patiënten zal uiteindelijk overlijden ten gevolge van dit recidief. De rationale van adjuvante chemotherapie is eradicatie van mogelijke resterende micrometastasen, en dit met een minimum aan toxiciteit, met als doel het aantal recidieven te verminderen en zo de overleving te verbeteren. Timing: het is duidelijk aangetoond dat de overlevingswinst significant beter is indien wordt gestart met adjuvante chemo < 8 weken postoperatief. Datum laatste revisie 17/01/2017 Hfdst Pg. 10.

11 2. Adjuvante chemotherapie na curatieve resectie met stadium III (any T, N1-3, M0) Adjuvante chemotherapie is routinematig aangewezen. Dit blijkt uit verschillende gerandomiseerde trials met gemiddelde follow up van 3 tot 5 jaar, waarin een relatieve mortaliteitsreductie van % en absolute verbetering van de 5 jaar overleving met % werd aangetoond. 3. Adjuvante chemotherapie na curatieve resectie met stadium II (T3N0M0, T4N0M0) Voor stadium II tumoren is adjuvante chemotherapie NIET routinematig aanbevolen. Evenwel is stadium II een zeer heterogeen stadium, waartoe er waarschijnlijk wel patienten behoren die voordeel ondervinden van adjuvante chemotherapie. In hoog-risico -stadium II tumoren, waarin aanwezigheid van 1 van onderstaande risico-factoren, dient adjuvante chemotherapie wel overwogen te worden (ESMO-guidelines): Aantal gepreleveerde lymfeklieren <12 G3: slecht gedifferentieerde tumoren BV+ invasie LV+ invasie PN+ invasie Presentatie in obstructie door tumor Presentatie met tumor-perforatie pt4-stadium Niet in ESMO, doch wel mee op te nemen: CDX-negatieve CRC: veel slechtere prognose doch duidelijke benefit van adjuvante chemo (NEJM 2016) 4. Keuze van het adjuvant chemotherapeutisch schema Stadium II (N-): Enkel 5-FU gedurende 6 maand volgens (modified) de Gramont schema; te starten 4-8 weken postoperatief. Ingeval van multipele risicofactoren, of bij jonge patienten, kan op individuele basis toch voor Folfox geopteerd worden (ESMO). Stadium III (N+): (modified) FOLFOX of (modified) de Gramont schema of peroraal capecitabine gedurende 6 maanden, te starten 4-8 weken postoperatief. Keuze op basis van grading & staging, leeftijd en algemene toestand, wens patiënt,... Opmerking inzake leeftijd & oxaliplatin: Er is gebleken (ESMO, Profiles registry (NL)) dat het overlevings-voordeel door associeren van oxaliplatin er quasi alleen is voor patienten met leeftijd <70j. Bij patienten 70+ zou moeten beperkt worden tot 5FU alleen (tenzij zeer hoog risico op relaps, op individuele basis.) Voor irinotecan, EGF-R remmers en VEGF-blokkers is er geen significant voordeel in overleving aangetoond in adjuvante setting Intraperitoneale adjuvante chemo: geen significant voordeel in overleving aangetoond Opmerking inzake MSI-status: De MSI-status is mede bepalend voor toediening 5FU in adjuvante setting. MSI-H status geeft een relatieve resistentie tegen 5-FU; meer nog: een nabehandeling met 5FU alleen kan leiden tot een slechtere prognose bij MSI-H patienten en is dus tegen-aangewezen! MSI-H patienten hebben op zich wel een betere prognose. Ingeval van stadium III of hoog-risicostadium II alwaar er toch voorkeur is voor adjuvante chemo bij een MSI-H patient, kan dit probleem worden overkomen door te opteren voor een adjuvante behandeling met FOLFOX. Datum laatste revisie 17/01/2017 Hfdst Pg. 11.

12 Deze evidentie over MSI-H & 5FU komt zuiver uit data van colon carcinoom: er zijn geen data hierover bij rectumcarcinoom! Men zou in analogie voorzichtigheidshalve deze redenering voor rectum kunnen doortrekken, alhoewel niet evidence based 5. Aspirine in secundaire preventie na curatief behandeld CRC Er is toenemende evidentie uit zeer grote retrospectieve analyses dat dagelijkse inname van aspirine 80mg of meer, na curatieve resectie van CRC, een gunstig effect heeft op de lange termijnsoverleving. Er lopen hieromtrent nog prospectieve fase III studies, doch de resultaten hiervan zullen nog zeer veel jaren op zich nemen. In die optiek kan verdedigd worden, op individuele basis, aspirine te starten, rekening houdend met de potentiëlen nadelen op gastro-intestinaal vlak, en indien geen contra-indicaties hiervoor (gebruik van andere anticoagulantia, gekende coagulopahtie, voorgeschiedenis van maagulcera, ) 5.4. Behandeling van het curabel rectumcarcinoma Indicatie voor neo-adjuvante behandeling Internationaal zijn er duidelijke verschillen in de richtlijnen omtrent neo-adjuvante behandeling (Procare, NCCN, NICE (UK), ESMO (europees), Nederland) waardoor het zeer moeilijk is éénduidige besluiten te trekken. Als basis kunnen de ESMO-guidelines gehanteerd worden. ESMO werkt met 4 risico-groepen: o Very early : sommige ct1 o Early : ct1-t2, ct3ab (met invasie <5mm) en CRM negatief) o Intermediate : ct3cd (met invasie >5mm en CRM negatief), N+, ct4an0 (visceraal peritoneum), alsook full ct2 ventraal distale 1/3 o Locally advanced : ct3 met CRM+, ct4an+, alle ct4b (aanliggend orgaan) Aanpak: o Very early : maligne poliepen, cfr sectie over TEM / TAMIS o Early : primaire heelkunde TME of PME o intermediate : preop kort of lang schema RT + heelkunde o Locally advanced : lang schema RT + heelkunde Ter info: o T3a: tumor groeit < 1 mm voorbij de musculosa o T3b: tumor groeit 1-5 mm voorbij de musculosa o T3c: tumor groeit 5-15 mm voorbij de musculosa o T3d: tumor groeit >15 mm voorbij de musculosa o T4a: groei tot in het visceraal peritoneum o T4b: groei tot tegen of in aanliggend orgaan of structuur Kort schema RT zonder chemo: 5 x 5 Gy Lang schema RT met chemo: o 25 x 2.0 Gy radiotherapie, gecombineerd met continue infuus 5FU o Er is geen winst in survival door hieraan oxaliplatine of biologicals toe te voegen (in niet-gemetastaseerde setting) Opmerking: EMVI : Op MRI rectum beschreven EMVI (extramurale vasculaire invasie) is een bijkomende negatieve prognostische factor en dient mee opgenomen te worden in de beslissingsboom voor al dan niet opstarten van neo-adjuvante therapie en/of watch & wait beleid. Datum laatste revisie 17/01/2017 Hfdst Pg. 12.

13 5.1.2 Wachttijd voor heelkunde na neo-adjuvante behandeling, en relatie met het bereiken van een ypcr (complete respons in resectiespecimen) Gegevens: 1. Er is een duidelijke correlatie tussen de wachttijd na beëindigen radio-chemotherapie en de graad van tumor-regressie (Dworak regressie graad alsook pathologische complete respons ypcr ) 2. Er is een duidelijke correlatie tussen PFS (ziektevrije overleving) en de tumor-regressie graad. Kort schema RT 5 x 5 Gy: direct heelkunde (geen evidentie dat langer wachten veilig is) Wachttijd na lang schema: De volgende gegevens zijn beschikbaar inzake wachttermijn en ypcr: o Na kort schema 5 x 5 Gy ypcr 1% o Na lang schema radiochemotherapie ypcr 23% Onderverdeeld: Na lang schema en wachttijd < 8 weken ypcr 15% Na lang schema en wachttijd > 8 weken ypcr 28% De kans op ypcr blijft significant toenemen in deze wachtperiode na radiochemotherapie en is maximaal na 12 (tot 16) weken (plafonneert op 16 weken). Bij degenen die een ypcr bereiken: Bij 95% wordt deze bereikt na weken 100% van de ypcr s is bereikt na 16 weken: langer wachten heeft dus geen zin => Voor de tumoren met betere prognose kan heelkunde ingepland worden na 8-10 weken, voor de slechtere tumoren wordt best de volle 12 weken zeker afgewacht Optimalisatie kans op complete respons ypcr : toevoegen chemotherapie CEA-dosage als predictieve marker voor beogen van een ypcr: (beperkte data) Globale ypcr na neo-adjuvante RCT: 23% Indien CEA < 5 dan ypcr 28% Indien CEA > 5 dan ypcr slechts 7% Toevoegen van oxaliplatine aan de neo-adjuvante radiochemotherapie: niet aanbevolen 5 grote trials met winst in ypcr van 0-13%, doch allen niet significant Toevoegen van biologicals: geen effect aangetoond Expert opinion suggereert dat het toevoegen van Folfox chemotherapie voorafgaand aan de neo-adjuvante radiochemotherapie, of in de wachtperiode tot heelkunde na de neoadjuvante radiochemotherapie vermoedelijk de nieuwe standaard wordt. Wetenschappelijke basis hiervoor: Eerst inductie chemo Folfox 6-8 cycli, waarna klassiek RCT met 5FU en heelkunde: ypcr percentage van 36% (MSKCC (US). Folfox toediening in wachtperiode na neo-adjuvante RCT: (Lancet Oncol 2015, reeks van 259pt, in hoofdzaak ct3n1): o Data: ypcr klassiek na 8weken wachtperiode: 18%, met 2x Folfox extra: 25%, na 4x Folfox extra 30%, na 6x Folfox extra: 38%ypCR. o De wachttijd na chirurgie loopt hier op tot 20 weken (indien 6x Folfox) o Dit zonder lokale progressie, met iets meer lokale fibrose door de langere wachttijd doch zonder toegenomen operatieve complicaties o Deze aanpak is investigationeel doch wordt wel al standaard toegepast in MSKCC (US) en staat vermeld als mogelijke aanpak in de NCCN-guidelines (US). o Plaatsbepaling: Bij lokaal zeer gevorderde tumoren ter maximale downstaging Datum laatste revisie 17/01/2017 Hfdst Pg. 13.

14 Indien zou geopteerd worden voor een non-operative -management: Maximaal nastreven van ypcr Oudere, friabele patienten, co-morbiditeit (verhoogd operatief risico) Laaggelegen tumoren: vermijden van zeer lage anastomose of APRA Bij ct2n0, T3N0-1, dus niet bij de ugly ct4 of cn2 tumoren Liefst niet als CEA > Herevaluatie na neo-adjuvante behandeling, ccr en non-operative management Herevaluatie na neo-adjuvante radio-chemotherapie gebeurt klassiek na 6-8 weken: CT thorax-abdomen om metastasen uit te sluiten. NMR. Het belang van her-beoordelen van de CRM is cruciaal. ccr (clinical Complete Respons): obv MRI en endoscopische herevaluatie (geen mucosale afwijkingen meer, hoogstens nog hypervascularisatie) met biopsiename (waarbij enkel een positieve biopsie een ccr uitsluit, doch een negatieve biopsie weinig waarde heeft). Klinische Complete Respons : ccr Indien vermoeden van een ccr na 6 weken, wordt een NMR herhaald na 12 weken en bij blijvende bevestiging van ccr, zou kunnen een non-operative management, dus afzien van heelkunde, worden overwogen in geselecteerde setting (na voorbehandeling van ct2n1 of zeer goeie ct3n0-1): Watch & Wait aanpak. Dit is geen standaard, blijft investigationeel doch met veelbelovende resultaten, en dient weloverwogen beslist te worden, multidisciplinair, en in samenspraak met patient. Best registratie in W&W database De beschikbare gegevens bij laag-risico tumoren hier zijn zeer goed. Bij vermoeden van regrowth dient onmiddellijk een salvage TME te worden verricht. Regrowth met nood aan salvage TME is nodig in +/ % van de gevallen. Indien regrowth, dan gebeurt dit in 80% van de gevallen binnen 1 jaar, in 100% binnen 2 jaar in de grootste reeksen tot op heden. Indien terug tumorgroei na yccr, verloopt dit op een andere manier dan bij een herval : o Regrowth (in dit geval) versus Relaps na heelkunde: o Regrowth gebeurt lumineel, Relaps in de diepte. o In de beschikbare patientenreeksen ontwikkelen de patienten in de Watch & Wait groep zelden enkel klieren of metastasen, doch quasi allemaal een endolumineel recidief al dan niet gecombineerd met adenopathieën. Dit maakt een watchful waiting met intensieve opvolging mogelijk en betrouwbaar. Opvolging gebeurt volgens een strak schema: o Jaar 1 NMR + endoscopie 4x/jaar o Jaar 2-5 NMR + endoscopie 2x/jaar Adjuvante behandeling na curatieve heelkunde van het rectumcarcinoom Patiënten die een neo-adjuvante behandeling hebben ondergaan Voor rectumcarcinoom is er vooral indirecte evidentie (translationeel vanuit colon) voor adjuvante chemotherapie, retrospectieve data, doch weinig consistente prospectieve data. In het verleden werd alleen rekening gehouden met de initiële klinische staging. Dit dient te blijven gebeuren doch heden domineert vooral de pathologische staging na neo-adjuvante behandeling: yptn-stadium. Datum laatste revisie 17/01/2017 Hfdst Pg. 14.

15 Verder is het zo dat vooral patiënten met een downstaging op radiochemotherapie vooral baat hebben bij adjuvante chemotherapie. Voor non-responders (Dworak regressie graad 0) is het niet duidelijk of adjuvante chemotherapie wel enige baat heeft. Ter info: Dworak Regressie Graad score systeem Graad 0 geen regressie Graad 1 dominant tumor, beetje fibrose (<25%) Graad 2 dominant fibrose (26-50%), beetje tumor Graad 3 fibrose >50% waarin schaarse tumorcellen Graad 4 ypcr: geen tumorcellen, louter fibrose Beleid bij ypt0n0-stadium: Pathologisch complete respons: er is toenemende, intussen voldoende evidentie dat adjuvante chemotherapie in deze setting geen verschil in overleving oplevert: standaardmatig dus geen nabehandeling hier tenzij er andere redenen zijn om dit toch te doen (wens patiënt, zeer uitgebreid cn+ stadium, ). Beleid bij ypt1-3n0-stadium: Standaard 4 maand 5FU (de Gramont). Indien enkel korte voorbehandeling gehad met RT alleen, dan opteren voor 6 maand. Indien initieel zeer uitgebreide klier aantasting (cn2-3), kan Folfox gekozen worden ipv 5FU alleen. Beleid bij ypt4n0 of yptxn+: Standaard Folfox nabehandeling minstens 4, liefst 6 maand Patiënten die geen neo-adjuvante behandeling hebben ondergaan Voor patiënten bij wie werd geopteerd voor rechtstreekse heelkunde, en een meer uitgebreid ptn stadium hebben dan was verwacht, dient adjuvante behandeling te worden overwogen. Ook hier zijn de bestaande richtlijnen verre van éénduidig. Indien pt3n0 zonder risicofactoren, kan geopteerd worden voor postop radiochemotherapie (lang schema) alleen. Bij meer gevorderd stadium zoals bv. T4 stadium, N+ stadium, slechte CRM,of andere risicofactoren, dient in multidisciplinair overleg te worden geopteerd voor een postoperatieve nabehandeling met radiochemotherapie (lang schema) gevolgd door nog 4 maanden chemo 5FU of Folfox Potentieel curabel lever / long gemetastaseerd colorectaal carcinoom Algemene bemerkingen Staging steeds met PET-CT, en MRI van de lever De indicatie tot metastasectomie dient beslist te worden op basis van aantal, grootte, residueel persisterende gezond leverweefsel postoperatief ( > 30%! ), co-morbiditeit, biologisch gedrag tumor en effect van eventuele voorgaanden chemotherapeutische behandelingen, BRAF-status, synchroon vs metachroon, staging initiële primaire tumor Na neo-adjuvante behandeling dient rekening gehouden te worden met een eventueel verminderde leverfunctie secundair aan irinotecan (forse steatohepatitis, yellow liver ) of aan oxaliplatin (SOS (sinusoidaal obstructie syndroom, blue liver )). De gegevens over (neo)-adjuvante chemotherapie komen van studies bij levermetastasen. In analogie kunnen deze worden toegepast in de situatie van longmetastasen, zonder wetenschappelijke evidentie hiervoor. Voor longmetastasen is er wel een consensus dat heelkunde maar zinvol is indien beperkt tot maximaal 3 (liefst perifere) letsels. Indien een R0-resectie kan worden bekomen van levermetastase(n), reken op een 5-jaars overleving van 20-45%. Na R0-resectie, reken op een recidief risico op nieuwe metastasen bij +/- 2/3 van de patiënten. Datum laatste revisie 17/01/2017 Hfdst Pg. 15.

16 Indien een R0-resectie kan worden bekomen van longmetastase(n), reken op een 5-jaars overleving van 25-35%. Heelkunde/RFA kan plaatsvinden vanaf 4 weken na chemo & EGFR-remmer, en vanaf 6 weken na VEGF-R remmers. Chirurgische metastasectomie geniet de voorkeur doch kan gecombineerd of vervangen worden met RFA eventueel om anatomische redenen of om meer gezond leverweefsel te sparen Metachrone (laattijdige) metastasen na eerder curatief behandelde primaire tumor van het colon of rectum ESMO onderscheidt 3 situaties: ESMO-group 0: primair curabele meta s met heelkunde (R0-resectie) Upfront chirurgie is een optie, zeker bij metastasen met kleine afmeting waarbij het gevaar op shrinkage (niet meer zichtbaar worden peroperatoir indien vooraf chemo). In dat geval 6 maand postop adjuvante chemotherapie met Folfox te overwegen. Zo geen kleine letsels, dan peri-operatieve chemo te adviseren: neo-adjuvant 3 maand Folfox, heelkunde, en 3 maand adjuvant Folfox, cfr verbeterde PFS (EORTC studie). Nauwgelet op te volgen tijdens neo-adjuvante behandeling en indien risico op shrinkage, dan chemo vroegtijdig staken en overgaan tot heelkunde. De meerwaarde van biologicals is hier niet aangetoond in ESMO-group 0. ESMO-group 1: potentieel borderline curabele meta s Maximale inductie chemotherapie noodzakelijk om R0-resectie haalbaar te maken: Bij RAS wild-type voorkeur naar Folfox (Folfiri) + EGF-R blokker, tenzij bij in oorsprong rechtszijdig gelegen primaire colontumoren waarbij recent een beter effect van VEGF-R remmers is aangetoond dan van EGF-R blokkers. Indien RAS-mutant, dan Folfox (Folfiri) + bevacizumab. Herevaluatie na 6 en 12 weken: indien operabel dan heelkunde. indien afname doch blijvend inoperabel continueren chemo tot evt. operbel. indien geen respons dan switch chemo doch prognostisch ongunstig! Postop continueren chemo alleen (Folfox); meerwaarde biological postop niet aangetoond ESMO-group 2: metastasen die zeer waarschijnlijk niet of nooit resecabel zijn Behandelen zoals gemetastaseerde ziekte Indien liver-only: SIRS +/- in combinatie met chemo Indien toch zeer mooie respons kan in multidiscplinair overleg toch nog heelkunde worden overwogen in geselecteerde setting Synchrone metastasen bij diagnose van colorectaal carcinoom Er is geen verschil in overleving aangetoond tussen een simultane resectie van primaire tumor + metastase(n) versus een gesplitste resectie in 2 tijden. Onderscheid dient gemaakt te worden tussen coloncarcinoom en rectumcarcinoom Primair COLONcarcinoom met potentieel curabele meta s: ESMO-group 0: upfront resecabele levermeta s: o Direct simultane resectie primaire tumor en metastase(n), gevolgd door adjuvant Folfox 6 maanden ESMO-group 1: borderline resecabele levermeta s: o Indien de primaire tumor niet symptomatisch is en geen dreigende obstructie, dan beleid zoals beschreven hierboven in en eerst neo-adjuvante downsizing chemo waarna simultane heelkunde van de primaire tumor & de metastase(n). Datum laatste revisie 17/01/2017 Hfdst Pg. 16.

17 o Indien wel symptomatisch (vb bloedingen) of dreigende obstructie, dan eerst colonchirurgie gevolgd door downsizing chemo, gevolgd door metastasectomie Primair RECTUMcarcinoom met potentieel curabele meta s: ESMO-group 0: upfront resecabele metastase(n) o Primaire rectumtumor zonder nood aan neo-adjuvante radiochemotherapie: Direct simultane heelkunde op rectum en levermetastase(n), gevolgd door 6 maand adjuvant Folfox. o Primaire rectumtumor met nood aan neo-adjuvante behandeling: Ofwel: RT kort schema 5x5 Gy gevolgd door direct simultane heelkunde op rectum en levermetastase(n), gevolgd door 6 maand adjuvant Folfox. Ofwel (indien downstaging/sizing op het rectum gewenst): lang schema radiochemotherapie met 5FU + oxaliplatin, met leverchirurgie in de wachttijd na RCT (+/- 4 weken na de laatste radiochemo); waarna rectumchirurgie weken na laatste radiochemo. Nadien nog 4 maand adjuvant Folfox. ESMO-group 1: borderline resecabele metastase(n) o Primaire rectumtumor zonder nood aan neo-adjuvante radiochemotherapie: Indien duidelijk symptomatische rectumtumor of dreigende obstructie: Eerst rectumchirurgie, dan 3 maanden inductie chemotherapie op de levermetastase(n), met EGFR-blokker (tenzij RAS-mutant, dan bevacizumab), herevaluatie na 6 en 12 weken en metastasectomie indien operabel, gevolgd door 3 maand adjuvant Folfox. Indien asymptomatische primaire rectumtumor en geen risico op obstructie: Start inductie chemotherapie op de levermetastase(n): Folfox met EGFR-blokker (tenzij RAS-mutant, dan VEGF-remmer), herevaluatie na 6 en 12 weken en dan simultane heelkunde op het rectum en de metastase(n) indien operabel, gevolgd door 3 maand adjuvant Folfox. o Primaire rectumtumor met nood aan neo-adjuvante behandeling: Start lang schema radiochemotherapie met 5FU + oxaliplatin, waarna continueren met inductie chemo op de levermetastase(n): 3x Folfox met EGFR-blokker (tenzij RAS-mutant, dan VEGF-remmer), en herevaluatie: Indien operabel dan simultane heelkunde op het rectum en de metastase(n), gevolgd door 3 maand adjuvant Folfox. Indien afname doch nog niet operabel: continueer 6 weken waarna nieuwe evaluatie en eventueel simultane heelkunde. Indien geen respons op de levermetastasen: rectumchirurgie waarna hervatten systemische chemotherapie (andere samenstelling) doch prognose hier gereserveerd Potentieel curabele longmetastasen Bij voorkeur heelkundige resectie (met voordeel van histologisch onderzoek en beoordeling resectiemarges op totaliteit van excisie); doch indien niet haalbaar om technische of cardiopulmonale redenen, kan als alternatief een stereotactische bestraling worden uitgevoerd met evenwaardige resultaten (na multidisciplinair overleg in het MOC) Behandeling van het gemetastaseerd, niet-curabel colorectaal carcinoom Inleiding en prognose De mediane overleving van een patiënt met een gemetastaseerd coloncarcinoom die niet behandeld wordt met chemotherapie, bedraagt ongeveer 6 maanden. Een behandeling met 5FU of capecitabine alleen leidt tot een overleving van maanden. Uit verschillende studies blijkt dat met gebruik van combinatie chemotherapie (5FU, irinotecan en oxaliplatin) de mediane overleving 18 tot 20 maanden bedraagt. Datum laatste revisie 17/01/2017 Hfdst Pg. 17.

18 Met toevoeging van biologicals +/- metastasectomie, loopt dit op tot +/- 30 maanden, doch met belangrijke verschillen zoals in volgende paragraaf beschreven. In oorsprong linkszijdige versus rechtszijdig gelegen tumoren: Recente inzichten uit grote gerandomiseerde trials hebben aangetoond dat de prognose bij gemetastaseerde tumoren afhankelijks is van de locatie van de primaire tumor. Linkszijdige tumoren (rectum, sigmoid, descendens) hebben, ongeacht welke therapie, een prognose die ongeveer dubbel zo goed is dan rechtszijdige tumoren (proximaal van de milthoek); BRAF-mutaties (met slechte prognose) komen weinig voor in het linker hemi-colon (<5%) doch beduidend meer in het rechter hemi-colon (30%). (vb CALGB trial 33maand vs 19maand survival, FIRE-3 trial 38maand versus 18maand). De eerstelijnsbehandeling: mogelijke therapeutische opties: Folfiri Folfox De Gramont Perorale chemotherapie: capecitabine (evt. als Xelox) Bevacizumab + Folfiri of Folfox Cetuximab of panitumumab + Folfiri of Folfox Biologicals: VEGF-R remmers of angio-geneseremmers: bevacizumab, aflibercept o Mogelijke bijwerkingen zijn arteriële thrombose, bloedingen, arteriële hypertensie, wondhelingsstoornissen. o Gecontra-indiceerd bij hersenmetastasen, ongecontroleerde hypertensie, voorgeschiedenis van arteriële thrombo-embolische events. o Liefst niet bij BRAF-mutante tumoren gezien de zeer slechte prognose o Verhoogd risico op ONJ (osteonecrose van de kaak) vooral ingeval van gelijktijdig gebruik van bisfosfonaten (bij botmetastasen): preventief tandnazicht aangewezen. EGF-R remmers: cetuximab, panitumumab o Terugbetaling enkel als RAS wild type o Belangrijke cutane toxiciteit waarvoor aangepaste dermatologische begeleiding te voorzien o Best bepaling van zowel BRAF-mutatie alsook HER-2 mutatie/amplificatie: beide zijn gerelateerd aan een zeer slechte prognose, en HER-2 positieve tumoren zijn resistent tegen EGFR-blokkers. Dit teneinde te vermijden om toxische / dure therapie nodeloos toe te dienen. Linkszijdige versus rechtszijdige tumoren: o Linkszijdig gelegen tumoren (rectum, sigmoid, descendens) reageren beter op EGF-R remmers dan op VEGF-R remmers (en omgekeerd voor in oorsprong rechtszijdig gelegen tumoren) o In die optiek zou men bij een linkszijdig gemetastaseerde tumor sneller een behandeling met EGF-R remmers moeten opteren (tenzij RAS-mutant), en omgekeerd bij rechtszijdige een behandeling met VEGF-R remmers o Data: FIRE-3 trial: Folfiri + anti EGFR versus Folfiri + anti VEGFR in linkszijdige: OS 38 versus 28 maand bij RAS WT mcrc CALGB trial: chemo + anti EGFR versus chemo + anti VEGFR in linkszijdige: OS 39 versus 32 maand bij RAS WT mcrc Datum laatste revisie 17/01/2017 Hfdst Pg. 18.

19 Enkele algemene bemerkingen bij selectie van behandelingsschema: Behandeling met biologicals in combinatie met een doublet chemotherapie (Folfiri of Folfox) verdient de voorkeur, tenzij contra-indicaties. Biologicals in monotherapie zijn niet aangewezen in eerste lijn. In functie van de algemene toestand van de patiënt, co-morbiditeit, nier- en leverfunctie en toxiciteit dient een dosisreductie te worden doorgevoerd, in afwijking van de in de literatuur vermelde standaarddosis. FOLFIRI (5-FU/LV/irinotecan) en FOLFOX (5-FU/LV/oxaliplatin) schema s geven een gelijkaardige activiteit maar een verschillend toxiciteitsprofiel. De sequens FOLFIRI gevolgd door FOLFOX of FOLFOX gevolgd door FOLFIRI geeft gelijkaardige resultaten. Oudere patiënten hebben dezelfde benefit als jongere patiënten als ze in goede algemene toestand zijn en als een adequate orgaanfunctie hebben. Normaal gebeurt een evaluatie van het effect van een chemotherapie om de 2 of 3 maanden of zo klinisch geïndiceerd. Er is geen evidentie dat MSI-instabiliteit predictief is op de efficientie van chemotherapie (5FU) in metastatische setting (in tegenstelling tot richtlijnen adjuvant) Tweedelijns chemotherapie: De tweede lijnstherapie hangt af van de eerstelijnstherapie. Bij progressie onder of onmiddellijk na een eerstelijnsbehandeling met een fluoropyrimidine, zijn de opties Folfiri of Folfox. Na progressie onder een irinotecan bevattend schema lijkt de logische keuze een tweede lijnstherapie op basis van oxaliplatin, en vice versa. Toediening van VEGF-R remmers en EGF-R remmers op geleide van mutatie-analyse, contraindicaties en terugbetalingsvoorwaarden. Bevacizumab kan in 2 e lijn worden verdergezet met de andere doublet Folfox of Folfiri. Aflibercept in tweede lijn wordt steeds gecombineerd met Folfiri. Derdelijns chemotherapie: salvage Afhankelijk van welke therapie al is toegediend, is een behandeling mogelijk met EGFR-remmers in monotherapie, cetuximab + irinotecan, of met perooraal regorafenib (Stivarga) hetgeen evenwel een beperkte winst in survival kent met significante toxiciteit en hoge kostprijs, of met peroraal TAS-102 (=trifluridine+tipiracil) (Lonsurf), hetgeen waarschijnlijk zal terugbetaald zijn medio Regorafenib: overleving 6,4maand (versus 5,0maand met best supportive care) TAS-102: overleving 7,1maand (verssus 5,3maand met best supprotive care) Alternatief is doorverwijzing voor studie-protocol (chemo of immunotherapie). Datum laatste revisie 17/01/2017 Hfdst Pg. 19.

20 Het Zurich treatment algorithm, opgenomen in de ESMO guidelines, kan een leidraad vormen: 'Liver-only of lever-predominante, niet-resecabele levermetastasen Indien de metastasen niet in aanmerking komen voor heelkunde of RFA met curatieve opzet, en indien geen (of beperkte) extra-hepatische aantasting, kan een behandeling met SIRS (intraarteriële radio-embolisatie) overwogen worden als salvage therapie bij chemo-refractaire patienten. Er is (voorlopig) minder evidentie voor SIRS gecombineerd met chemotherapie in eerste lijn, of als consolidatie na eerste lijn. SIRS behandeling steeds na multidisciplinair overleg. Bij beperkte aantasting, die niet in aanmerking komt voor RFA/HK, is stereotactische bestraling een alternatieve optie (na multidisciplinair overleg in het MOC). SIRS: cfr apart hoofdstuk in Handboek Digestieve Oncologie Datum laatste revisie 17/01/2017 Hfdst Pg. 20.