CAIRO 4-studie: de rol van chirurgie van de primaire tumor voor patiënten met een synchroon, niet-resectabel, gemetastaseerd coloncarcinoom

Transcriptie

1 Klinische trial CAIRO 4-studie: de rol van chirurgie van de primaire tumor voor patiënten met een synchroon, niet-resectabel, gemetastaseerd coloncarcinoom The role of surgery of the primary tumour in patients with synchronous unresectable metastases of colon cancer J.H.W. de Wilt en M. Koopman Samenvatting Het voordeel van een resectie van de primaire tumor bij patiënten met synchroon gemetastaseerde, nietresectabele dikkedarmtumoren is niet bekend. Resultaten uit de literatuur zijn gebaseerd op voornamelijk retrospectieve analyses met daardoor een bias in de selectie van patiënten. Bij patiënten met weinig of geen klachten van de primaire tumor worden zowel argumenten voor als tegen een resectie van de primaire tumor genoemd. Er is dan ook een dringende behoefte aan een prospectieve gerandomiseerde studie die deze klinisch zeer relevante vraag onderzoekt. In de CAIRO 4-studie van de Dutch Colorectal Cancer Group zullen in totaal 360 patiënten worden gerandomiseerd tussen palliatieve systemische therapie met of zonder resectie van de primaire tumor. Het primaire eindpunt is de totale overleving met als hypothese een overlevingsvoordeel van 6 maanden bij patiënten waarbij de primaire tumor wordt verwijderd voorafgaand aan de start met systeemtherapie. (Ned Tijdschr Oncol 2012;9:324-9) Summary The clinical benefit of resection of the primary colon tumour in patients with synchronous unresectable metastases is not known from the literature. Data from the literature are based on retrospective analyses and, as a result, a bias in patient selection. In patients with few or absent symptoms of the primary tumour, arguments both in favour and against initial resection have been presented. A randomised trial is needed to answer this clinically important question. The CAIRO 4 study aims to investigate the potential clinical benefit of surgery of the primary tumour. A total of 360 patients will be randomized to receive either palliative systemic treatment with or without surgery of the primary tumour. The primary objective is improvement in overall survival of 6 months in patients who undergo resection of the primary tumor. Inleiding Colorectaal carcinoom (CRC) is een van de meest voorkomende vormen van kanker met een jaarlijkse incidentie in Nederland van meer dan patiënten in De incidentie stijgt als gevolg van de toegenomen levensstandaard en leeftijd van de populatie. De meeste patiënten presenteren zich in een vroeg stadium van de ziekte (stadium I-III), waarvan Auteurs: dhr. prof. dr. J.H.W. de Wilt, chirurg, afdeling Heelkunde, Universitair Medisch Centrum St Radboud, mw. dr. M. Koopman, medisch oncoloog, afdeling Medische Oncologie, Universitair Medisch Centrum Utrecht. Correspondentie graag richten aan dhr. prof. dr. J.H.W. de Wilt, afdeling Heelkunde, route 690, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Postbus 9100, 6500 HB Nijmegen, tel.: , adres: h.dewilt@chir.umcn.nl Belangenconflict: de CAIRO 4-studie is een DCCG-studie. Financiële ondersteuning: Roche B.V. Trefwoorden: chirurgie, coloncarcinoom, metastasen Key words: colon cancer, metastases, surgery 324 Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 9 - nr. 7 - november 2012

2 % van de patiënten geneest door een curatieve resectie van de primaire tumor, eventueel gevolgd door adjuvante chemotherapie. Ongeveer 20% van de patiënten presenteert zich echter met synchrone metastasen (stadium IV), waarbij slechts een deel nog in aanmerking komt voor een curatieve behandeling van zowel de primaire tumor als de metastasen. Bij het merendeel van de patiënten met een stadium IV CRC is echter sprake van niet-resectabele ziekte en zij komen in aanmerking voor palliatieve behandeling. Een resectie van de primaire tumor wordt bij dergelijke patiënten verricht in geval van symptomen, zoals pijn, bloeding of obstructieklachten. Ook wordt bij sommige patiënten uit voorzorg de primaire tumor verwijderd om dergelijke klachten op termijn te voorkomen. Uit de literatuur blijkt dat bij patiënten met een stadium IV CRC ongeveer de helft van de patiënten een resectie van de primaire tumor ondergaat. 1,2 Verschillende risicofactoren voor een slechtere overleving bij deze patiëntengroep zijn geïdentificeerd, zoals uitgebreide levermetastasen, pt4-tumoren, lymfekliermetastasen en niet-radicale resectie (R1-2) van de primaire tumor. 3 Ook de postoperatieve mortaliteit is hoger bij patiënten met een stadium IV CRC in vergelijking met patiënten die electief worden geopereerd vanwege een stadium I-III-tumor. In de literatuur zijn mortaliteitspercentages beschreven van 1,3-11,7%. 4 Er wordt echter zelden een onderscheid gemaakt tussen patiënten met of zonder symptomen, waarbij de eerste groep over het algemeen een slechtere conditie heeft en daardoor meer kans op complicaties. Ook patiëntgerelateerde factoren als leeftijd en comorbiditeit spelen uiteraard een belangrijke rol bij postoperatieve morbiditeit en mortaliteit. Behandeling van een synchroon gemetastaseerd colorectaal carcinoom (stadium IV) Voor de meeste patiënten met een gemetastaseerd CRC zijn er geen curatieve mogelijkheden. De mediane overleving zonder behandeling is ongeveer 9 maanden, maar met palliatieve systeemtherapie kan een significante verbetering van de overleving worden bereikt. 5 De standaard eerstelijnsbehandeling van patiënten met een gemetastaseerd CRC bestaat uit een fluoropyrimidinebevattend chemotherapeutisch schema in combinatie met een antilichaam tegen de vasculaire epitheliale groeifactorreceptor ( targeted agent ). De mediane overleving van patiënten met gemetastaseerde ziekte is met de huidige middelen ongeveer maanden. 6-9 Als er sprake is van een synchroon gemetastaseerd CRC kunnen patiënten zich presenteren met verschillende klachten van de primaire tumor of de metastasen. Resectie van de primaire tumor is geïndiceerd als patiënten veel klachten hebben, zoals obstructie, ernstige bloedingen of pijn. In geval van afwezigheid of beperkte klachten van de primaire tumor is de indicatie voor resectie van de primaire tumor discutabel en is het effect hiervan op de overleving onduidelijk Er zijn geen prospectieve studies in de literatuur die de waarde van resectie van de primaire tumor hebben onderzocht. In het merendeel van de gerandomiseerde fase III-studies voor patiënten met een gemetastaseerd CRC is geen informatie te vinden ten aanzien van wel of geen resectie van de primaire tumor. 14 Gegevens hierover zijn gebaseerd op retrospectieve cohortanalyses, waarbij er geen informatie is over de klachten van de primaire tumor ten tijde van de diagnose en wat de indicatie was voor resectie. Potentiële nadelen van resectie van de primaire tumor Elke chirurgische ingreep kan gepaard gaan met morbiditeit en ook mortaliteit, dus het verrichten van een chirurgische behandeling bij patiënten met een gemetastaseerde ziekte kan onnodige risico s met zich meebrengen Een ander argument tegen resectie van de primaire tumor komt uit preklinische studies, waarbij wordt aangetoond dat resectie van de primaire tumor in sommige diermodellen een toename laat zien van de groeisnelheid van de metastasen. 18 Klinische gegevens hiervoor ontbreken echter. Een ander argument tegen het verrichten van een chirurgische resectie is het feit dat chemotherapie in aanwezigheid van de primaire tumor veilig kan worden toegediend en dat chirurgie slechts uitstel van de systemische behandeling induceert. 19 Recente studies waarbij chemotherapie is gecombineerd met targeted agents laten eveneens zien dat deze behandeling veilig kan worden gegeven in aanwezigheid van de primaire tumor Poultsides et al. concludeerden dat patiënten met een synchroon gemetastaseerd CRC, die starten met systemische chemotherapie, zelden een chirurgische behandeling van hun primaire tumor hoeven te ondergaan en dat deze ingreep vooraf dus niet zinvol is. 23 De mediane over- Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 9 - nr. 7 - november

3 Klinische trial Tabel 1. Resectie met chemotherapie versus chemotherapie bij patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom. Studie Jaar Aantal patiënten Overleving in maanden p-waarde resectie en chemotherapie chemotherapie resectie en chemotherapie chemotherapie Liu n.a. Ruo <0,001 Kaufman <0,0001 Scoggins ,5 16,6 0,59 Tebbutt ,2 0,08 Michel ,718 Benoist n.a. Evans <0,0001 Poultsides Venderbosch ,7 11,4 <0,0001 (alleen coloncarcinoom) ,7 13,4 <0,0001 leving in deze studie met moderne middelen was echter slechts 13 maanden, terwijl de mediane overleving voor patiënten met een gemetastaseerd CRC inmiddels rond 22 maanden ligt. Een ander argument tegen resectie van de primaire tumor is dat 70% van de stadium IV-CRC-patiënten een goede respons van de primaire tumor laten zien op systemische therapie. 24 Verder laat slechts een klein deel van de patiënten progressie van ziekte zien ter plaatse van de primaire tumor en daarom lijkt routine verwijderen niet nodig. 25,26 Als gevolg hiervan wordt in een deel van de Nederlandse ziekenhuizen een resectie van de primaire tumor achterwege gelaten bij patiënten met een synchroon gemetastaseerd CRC. Potentiële voordelen van resectie van de primaire tumor Ongeveer de helft van de patiënten met een stadium IV CRC wordt wel geopereerd aan de primaire tumor, vanwege klachten of om klachten te voorkomen gedurende de palliatieve behandeling Stillwell et al. vonden dat patiënten die met chemotherapie werden behandeld 7,3 keer meer kans hadden op klachten van de primaire tumor en indien deze klachten optraden tijdens chemotherapie de uitkomst hiervan slecht was Een recente retrospectieve analyse van de CAIRO-studies liet zien dat de overleving van patiënten met een synchroon gemetastaseerd CRC significant beter was wanneer de primaire tumor was verwijderd. In de CAIRO-studie was de mediane overleving 16,7 versus 11,4 maanden en in de CAIRO 2-studie 20,7 versus 13,4 maanden. 33 In deze analyse werd ook een hoger percentage toxiciteit gezien tijdens de systemische behandeling bij patiënten waarbij de primaire tumor nog in situ was. Deze toxiciteit bestond onder andere uit misselijkheid, braken en obstructie ileus, met als mogelijke oorzaak de aanwezigheid van de primaire tumor. Uiteraard is er sprake van een selectiebias, omdat alleen patiënten die voldoende waren hersteld van de chirurgische ingreep in de CAIRO-studies konden worden geïncludeerd. De resultaten bleven echter ook in de multivariate analyses in beide studies significant en het grote verschil in overleving wordt ook consequent bevestigd in andere retrospectieve analyses (zie Tabel 1). 34,35 Bovendien is bij het berekenen van het verschil in overleving bij de groep die een resectie heeft ondergaan voorafgaande aan inclusie in 1 van de CAIRO-studies, de tijd vanaf diagnose tot 326 Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 9 - nr. 7 - november 2012

4 7 Tabel 2. Belangrijkste in- en exclusiecriteria. Inclusiecriteria Histologisch bewezen coloncarcinoom Resectabele primaire tumor zonder ernstige klachten (ernstige bloeding, obstructie, pijn) Leeftijd 18 jaar WHO-performance status 0-2 Geen eerdere systemische chemotherapie ondergaan Exclusiecriteria Rectumcarcinoom Niet-resectabele primaire tumor (bijvoorbeeld uitgebreide ingroei in omgeving, massale ascites) Zwangerschap, lactatie Ernstige cardiovasculaire comorbiditeit die systemische chemotherapiebehandeling onmogelijk maakt Secondaire maligniteit, behoudens in-situcarcinoom of basaalcelcarcinoom van de huid aan start van de systeemtherapie (pre- en postoperatieve periode) van ongeveer 1-3 maanden niet meegerekend in de overlevingsgetallen, waardoor het werkelijke verschil in overleving uiteindelijk nog groter is. CAIRO 4-studie Er zijn geen studies verricht waarin gerandomiseerd werd uitgezocht wat de waarde is van een resectie van de primaire tumor bij patiënten met een synchroon gemetastaseerd CRC. De CAIRO 4-studie is ontworpen om prospectief te onderzoeken of er een klinisch voordeel is van het verwijderen van de primaire tumor. De statistische berekeningen zijn gebaseerd op de resultaten van de CAIRO-studies in combinatie met de retrospectieve gegevens uit de literatuur, waarbij de hypothese is dat resectie van de primaire tumor de mediane overleving van patiënten met een gemetastaseerd, niet-resectabel CRC met beperkte of geen klachten verbetert met 6 maanden. Een kleiner verschil in overleving lijkt ook niet voldoende om bij iedere patiënt een resectie uit te voeren. Beide behandelingsstrategieën (resectie van de primaire tumor gevolgd door palliatieve systeemtherapie en alleen systeemtherapie), zijn behandelingen die dagelijks in Nederland plaatsvinden. Patiënten met een rectumcarcinoom worden geëxcludeerd vanwege het feit dat bij deze ziekte een ander preoperatief traject plaatsvindt ((chemo)radiatie) met daarnaast vaker uitgebreide per- en postoperatieve complicaties. De studie hanteert de gebruikelijke in- en exclusiecriteria voor een gerandomiseerde oncologische fase III-studie, waarbij de belangrijkste items staan vermeld in Tabel 2. Het primaire eindpunt van de studie is totale overleving en de studie is ontworpen om een verschil van 6 maanden aan te tonen tussen beide groepen. In totaal zullen hiervoor 180 patiënten in elke groep worden gerandomiseerd. Patiënten zullen apart worden gevraagd te participeren in aanvullend translationeel onderzoek, waarbij prognostische en predictieve markers zullen worden bestudeerd. Randomisatie Patiënten zullen na inclusie in de studie worden gestratificeerd per centrum, op basis van de hoogte van het lactaatdehydrogenase en het aantal aangedane organen (zie Figuur 1). Patiënten die al een spoedingreep hebben ondergaan waarbij een stent of een dubbelloops ileostoma is geplaatst zonder verwijderen van de primaire tumor, kunnen worden gerandomiseerd als wordt voldaan aan de in- en exclusiecriteria palliatieve systemische therapie primair gemetastaseerd coloncarcinoom met nietresectable metastasen stratificatie: aantal metastaselocaties lactaatdehydrogenase WHO-status centrum chirurgie van de primaire tumor gevolgd door palliatieve systemische therapie Figuur 1. Stroomschema CAIRO 4-studie. Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 9 - nr. 7 - november

5 Klinische trial Tabel 3. Primaire en secundaire eindpunten Primair eindpunt overleving Secundaire eindpunten progressievrije overleving interval tussen randomisatie en start systemische behandeling aantal patiënten dat secundaire chirurgie ondergaat (zowel metastasen als primaire tumor) Conclusie De DCCG-CAIRO 4-studie heeft sinds eind mei 2012 CCMO-toestemming in de regio Arnhem-Nijmegen en zal de komende maanden in meer dan 50 ziekenhuizen in Nederland worden ingediend voor lokale haalbaarheid. De verwachting is dat binnen 36 maanden 360 patiënten worden geïncludeerd, waarbij we na analyse van de resultaten een antwoord hopen te krijgen op de klinisch zeer relevante vraag of resectie van de primaire tumor een overlevingsvoordeel geeft bij patiënten met een gemetastaseerd coloncarcinoom. chirurgiegerelateerde toxiciteit (morbiditeit en mortaliteit) kwaliteit van leven kosteneffectiviteitsanalyse na herstel van deze ingreep. Hierna kan de patiënt worden voorgesteld voor resectie van de primaire tumor, gevolgd door systemische behandeling of systemische behandeling alleen. De systemische therapie bestaat uit een eerstelijns fluoropyrimidinebevattend chemotherapeutisch schema in combinatie met bevacizumab, conform de Nederlandse richtlijn die door de beroepsgroep van de Medische Oncologie is geaccordeerd. De fluoropyrimidine mag zowel in orale als intraveneuze vorm worden toegediend en de geadviseerde dosis bevacizumab is 7,5 mg/kg in een driewekelijks schema en 5 mg/kg in een tweewekelijks schema. Irinotecan of oxaliplatin kunnen worden toegevoegd afhankelijk van de voorkeur van de behandelaar of patiënt. De behandeling met de systeemtherapie wordt gecontinueerd tot aan progressie of onacceptabele toxiciteit. In geval van chirurgische resectie mag dit zowel een laparoscopische als open colonresectie worden, waarbij wordt gestreefd naar een R0-resectie. Indien tijdens de operatie geen resectie van de tumor kan worden verricht, wordt een deviërend stoma of bypass geadviseerd. Follow-up Patiënten zullen tijdens behandeling in de studie elke 9-10 weken worden geëvalueerd conform de RECIST-criteria. Kwaliteit van leven wordt door middel van gestandaardiseerde EORTC-QLQ-C30 en QLQ-CR38 geëvalueerd op vaste tijdstippen gedurende de studie. Overige secundaire eindpunten die worden geëvalueerd staan in Tabel 3. Referenties 1. Cook AD, Single R, McCahill LE. Surgical resection of primary tumors in patients who present with stage IV colorectal cancer: an analysis of surveillance, epidemiology, and end results data, 1988 to Ann Surg Oncol 2005;12: Van der Pool AE, Damhuis RA, IJzermans JN, et al. Trends in incidence, treatment and survival of patients with stage IV colorectal cancer; a population-based series. Colorectal Dis 2012;14: Kleespies A, Fuessl KE, Seeliger H, et al. Determinants of morbidity and survival after elective non-curative resection of stage IV colon and rectal cancer. Int J Colorectal Dis 2009;24: Eisenberger A, Whelan RL, Neugut AI. Survival and symptomatic benefit from palliative primary tumor resection in patients with metastatic colorectal cancer: a review. Int J Colorectal Dis 2008;23: Golfinopoulos V, Salanti G, Pavlidis N, et al. Survival and diseaseprogression benefits with treatment regimens for advanced colorectal cancer: a meta-analysis. Lancet Oncol 2007;8: Kopetz S, Chang GJ, Overman MJ, et al. Improved survival in metastatic colorectal cancer is associated with adoption of hepatic resection and improved chemotherapy. J Clin Oncol 2009;27: O Connell JB, Maggard MA, Ko CY. Colon cancer survival rates with the new American Joint Committee on Cancer sixth edition staging. J Natl Cancer Inst 2004;96: Sanoff HK, Sargent DJ, Campbell ME, et al. Five-year data and prognostic factor analysis of oxaliplatin and irinotecan combinations for advanced colorectal cancer: N9741. J Clin Oncol 2008;26: Grothey A, Sargent D. Overall survival of patients with advanced colorectal cancer correlates with availability of fluorouracil, irinotecan, and oxaliplatin regardless of whether doublet or single-agent therapy is used first line. J Clin Oncol 2005;23: Cook AD, Single R, McCahill LE. Surgical resection of primary tumors in patients who present with stage IV colorectal cancer: an analysis of surveillance, epidemiology, and end results data, 1988 to Ann Surg Oncol 2005;12: Joffe J, Gordon PH. Palliative resection for colorectal carcinoma. Dis Colon Rectum 1981;24: Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 9 - nr. 7 - november 2012

6 7 12. Modlin J, Walker HS. Palliative resections in cancer of the colon and rectum. Cancer 1949;2: Stearns MW Jr, Binkley GE. Palliative surgery for cancer of the rectum and colon. Cancer 1954;7: Sorbye H, Kohne CH, Sargent DJ, et al. Patient characteristics and stratification in medical treatment studies for metastatic colorectal cancer: a proposal for standardization of patient characteristic reporting and stratification. Ann Oncol 2007;18: Law WL, Chan WF, Lee YM, et al. Non-curative surgery for colorectal cancer: critical appraisal of outcomes. Int J Colorectal Dis 2004;19: Sarela AI, Guthrie JA, Seymour MT, et al. Non-operative management of the primary tumour in patients with incurable stage IV colorectal cancer. Br J Surg 2001;88: Scoggins CR, Meszoely IM, Blanke CD, et al. Nonoperative management of primary colorectal cancer in patients with stage IV disease. Ann Surg Oncol 1999;6: Peeters CF, Westphal JR, De Waal RM, et al. Vascular density in colorectal liver metastases increases after removal of the primary tumor in human cancer patients. Int J Cancer 2004;112: Poultsides GA, Servais EL, Saltz LB, et al. Outcome of primary 20. Benoist S, Pautrat K, Mitry E, et al. Treatment strategy for patients with colorectal cancer and synchronous irresectable liver metastases. Br J Surg 2005;92: Damjanov N, Weiss J, Haller DG. Resection of the primary colorectal cancer is not necessary in nonobstructed patients with metastatic disease. Oncologist 2009;14: Poultsides GA, Servais EL, Saltz LB, et al. Outcome of primary 23. Poultsides GA, Servais EL, Saltz LB, et al. Outcome of primary 24. Karoui M, Koubaa W, Delbaldo C, et al. Chemotherapy has also an effect on primary tumor in colon carcinoma. Ann Surg Oncol 2008; 15: Schmidt C. Metastatic colorectal cancer: is surgery necessary? J Natl Cancer Inst 2009;101: Damjanov N, Weiss J, Haller DG. Resection of the primary colorectal cancer is not necessary in non-obstructed patients with metastatic disease. Oncologist 2009;14: Liu SK, Church JM, Lavery IC, et al. Operation in patients with incurable colon cancer: is it worthwhile? Dis Colon Rectum 1997;40: Rosen SA, Buell JF, Yoshida A, et al. Initial presentation with stage IV colorectal cancer: how aggressive should we be? Arch Surg 2000;135: Kuo LJ, Leu SY, Liu MC, et al. How aggressive should we be in patients with stage IV colorectal cancer? Dis Colon Rectum 2003;46: Stillwell AP, Buettner PG, Ho YH. Meta-analysis of survival of patients with stage IV colorectal cancer managed with surgical resection versus chemotherapy alone. World J Surg 2010;34: Benoist S, Pautrat K, Mitry E, et al. Treatment strategy for patients with colorectal cancer and synchronous irresectable liver metastases. Br J Surg 2005;92: Ruo L, Gougoutas C, Paty PB, et al. Elective bowel resection for incurable stage IV colorectal cancer: prognostic variables for asymptomatic patients. J Am Coll Surg 2003;196: Venderbosch S, De Wilt JH, Teerenstra S, et al. Prognostic value of resection of primary tumor in patients with stage IV colorectal cancer: retrospective analysis of two randomized studies and a review of the literature. Ann Surg Oncol 2011;18(12): Eisenberger A, Whelan RL, Neugut AI. Survival and symptomatic benefit from palliative primary tumor resection in patients with metastatic colorectal cancer: a review. Int J Colorectal Dis 2008;23: Stillwell AP, Buettner PG, Ho YH. Meta-analysis of survival of patients with stage IV colorectal cancer managed with surgical resection versus chemotherapy alone. World J Surg 2010;34: Ruo L, Gougoutas C, Paty PB, et al. Elective bowel resection for incurable stage IV colorectal cancer: prognostic variables for asymptomatic patients. J Am Coll Surg 2003;196: Kaufman MS, Radhakrishnan N, Roy R, et al. Influence of palliative surgical resection on overall survival in patients with advanced colorectal cancer: a retrospective single institutional study. Colorectal Dis 2008;10: Scoggins CR, Meszoely IM, Blanke CD, et al. Nonoperative management of primary colorectal cancer in patients with stage IV disease. Ann Surg Oncol 1999;6: Tebbutt NC, Norman AR, Cunningham D, et al. Intestinal complications after chemotherapy for patients with unresected primary colorectal cancer and synchronous metastases. Gut 2003;52: Michel P, Roque I, Di Fiore F, et al. Colorectal cancer with non-resectable synchronous metastases: should the primary tumor be resected? Gastroenterol Clin Biol 2004;28: Benoist S, Pautrat K, Mitry E, et al. Treatment strategy for patients with colorectal cancer and synchronous irresectable liver metastases. Br J Surg 2005;92: Evans MD, Escofet X, Karandikar SS, et al. Outcomes of resection and non-resection strategies in management of patients with advanced colorectal cancer. World J Surg Oncol 2009;7: Poultsides GA, Servais EL, Saltz LB, et al. Outcome of primary Ontvangen 15 juni 2012, geaccepteerd 22 augustus Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 9 - nr. 7 - november