Farmacotherapie bij slaapproblemen

Transcriptie

1 Farmacotherapie bij slaapproblemen MSc, apotheker bij het KNMP Geneesmiddel Informatie Centrum, Den Haag Samenvatting Wanneer medicamenteuze behandeling van slaapproblemen noodzakelijk is, gaat bij slapeloosheid de voorkeur uit naar incidenteel gebruik van benzodiazepineagonisten. Hierbij is het belangrijk te letten op mogelijke bijwerkingen (vooral bij ouderen) en het optreden van tolerantie en afhankelijkheid. Voor het recent geregistreerde melatonine is vooralsnog geen plaats in de behandeling. Het gebruik van overige middelen is vaak off-label. Bij slaapproblemen met een achterliggende oorzaak, zoals depressie of psychose, is het belangrijk juist deze oorzaak aan te pakken. Bij het restless legs syndroom kan een dopamineagonist worden overwogen. Ten slotte is het van belang bij het voorschrijven van slaapmiddelen te letten op een mogelijke contra-indicatie bij zwangerschap en borstvoeding, en de mogelijke gevolgen voor deelname aan het verkeer. Inleiding Slapeloosheid is het meest voorkomende slaapprobleem bij volwassenen in Nederland. Gelukkig kan dit in de meeste gevallen nietmedicamenteus worden behandeld met behulp van slaapadviezen. Volgens de NHG- Standaard Slaapproblemen en slaapmiddelen uit komt farmacotherapie in aanmerking als er acute psychosociale problemen zijn, bij passagère verstoring van het dag-nachtritme (zoals bij een jetlag) en bij chronische somatische aandoeningen met aanhoudende klachten ondanks niet-medicamenteuze therapie. In dit artikel wordt een overzicht gegeven van mogelijke farmacotherapie bij slaapproblemen die in de huisartsenpraktijk worden gezien: slapeloosheid en het restless legs syndroom. De meeste aandacht gaat hierbij uit naar de benzodiazepineagonisten; de meest voorgeschreven geneesmiddelen bij slaapproblemen. Ook de plaats van het recent geregistreerde melatonine en de overige medicatie die terecht of onterecht wordt toegepast, komt aan de orde. Ten slotte wordt aandacht besteed aan het voorschrijven van

2 Farmacotherapie bij slaapproblemen 31 slaapmiddelen tijdens de zwangerschap en het geven van borstvoeding, en de aanbevelingen rondom het gebruik van slaapmiddelen en verkeersdeelname. Benzodiazepineagonisten Bij slaapproblemen zijn benzodiazepineagonisten de middelen van eerste keuze, zoals de middellangwerkende benzodiazepine temazepam of de kortwerkende niet-benzodiazepine zolpidem. 1 Zolpidem heeft wat betreft effectiviteit en bijwerkingen geen voordelen boven temazepam. Wanneer ook overdag een sederend effect is gewenst, gaat de voorkeur uit naar de langwerkende benzodiazepine diazepam. Benzodiazepineagonisten zijn gecontra-indiceerd bij patiënten met myasthenie, omdat ze myasthene klachten kunnen verergeren (mogelijk door een direct effect op de spiercellen), en bij het slaapapneusyndroom, omdat ze de duur van de slaapapneuperiodes kunnen verlengen en een vermindering van de ademhalingsrespons op hypoxie geven. De werking van benzodiazepineagonisten berust op het verlengen van de effectieve slaaptijd, doordat men minder vaak en korter wakker wordt. Bovendien neemt de totale slaaptijd toe met ongeveer één uur.ookhebben benzodiazepineagonisten invloed op het slaappatroon: de hoeveelheid REM-slaap en diepe slaap nemen af. Mogelijk draagt dit bij aan de stabilisering van de slaap. Zolpidem beïnvloedt het slaappatroon minder, de klinische relevantie hiervan is onduidelijk. 2 Diverse andere benzodiazepineagonisten zijn geregistreerd voor de behandeling van slaapstoornissen. Van sommige wordt het gebruik echter om diverse redenen afgeraden. Oxazepam wordt niet aanbevolen vanwege de trage werking. Ultrakortwerkende benzodiazepinen, zoals midazolam, en zeer langwerkende benzodiazepinen, zoals flunitrazepam en nitrazepam, worden afgeraden. Gebruik van deze middelen verhoogt het risico op anterograde amnesie en abstinentieverschijnselen, en bij langdurig gebruik kan cumulatie optreden. 1,3 Middelen met een snel intredende werking en een werkingsduur van zes tot acht uur zijn het geschiktst om slaapproblemen te behandelen. Hierbij geldt dat bij hogere doseringen de werking langer aanhoudt (en niet zozeer versterkt). De Landelijke richtlijn slaapproblemen van de Verenigde Integrale Kankercentra (VIKC), 3 die van toepassing is op de behandeling van patiënten in de palliatieve levensfase, beveelt aan zolpidem of zopiclon voor te schrijven wanneer er alleen sprake is van inslaapproblemen en niet van problemen met doorslapen. Bij doorslaapproblemen is temazepam eerste keuze, gevolgd door lorazepam of lormetazepam. Doseringen en bijzonderheden van de hier genoemde middelen zijn opgenomen in tabel 1. Bijwerkingen Een veelvoorkomende bijwerking van benzodiazepineagonisten is een hang-over oftewel sedatie overdag. Het risico hierop is groter naarmate de dosering hoger is, de werkingsduur van het geneesmiddel en/of de behandelduur toeneemt, en bij verlenging van de halfwaardetijd van het middel door cumulatie (met name bij ouderen of bij patiënten met een verminderde leverfunctie). Omdat ouderen hiervoor gevoeliger zijn, waardoor het risico van vallen en heupfracturen toeneemt, wordt bij deze groep een lagere dosering aangehouden. Het risico van heupfracturen bij ouderen die benzodiazepineagonisten gebruiken, neemt met ten minste 50% toe; mogelijk spelen de spierverslappende effecten en de effecten op de cognitie (bijvoorbeeld anterograde amnesie) hierbij ook een rol. 1,2 Rationeel voorschrijven Omdat bij langdurig gebruik van benzodiazepineagonisten tolerantie en afhankelijkheid kunnen optreden en bovendien de effectiviteit bij langdurig gebruik niet is aangetoond, is het belangrijk terughoudend te zijn methetvoorschrijvenervan.indienmedicatie noodzakelijk is, wordt aanbevolen de laagst mogelijke dosering voor te schrijven, de medicijnen slechts kortdurend (max. 2 weken, bij jetlag 2-3 dagen) en in een klein aantal (5-10) tabletten per keer voor te schrijven en recepten niet zomaar te herhalen. Tevens is het van belang de patiënt goed voor te lichten door de gebruiksduur af te spreken en te benadrukken deze middelen slechts incidenteel en liefst niet meerdere nachten achtereen te gebruiken. 1,2 Benzodiazepineagonisten die als slaapmiddel worden gebruikt, worden bovendien sinds januari 2009 niet meer vergoed in het basispakket, vanwege de verslavende werking, om het chronisch ge-

3 32 Tabel 1 geneesmiddel Benzodiazepineagonisten bij slapeloosheid. dosering bijzonderheden temazepam mg voor de nacht, bij uitzondering verhogen tot mg; ouderen 10 mg, bij uitzondering verhogen tot 20 mg zolpidem diazepam zopiclon 10 mg voor de nacht; ouderen 5 mg, bij uitzondering verhogen tot 10 mg volgens NHG-Standaard 2-10 mg voor de nacht, ouderen 2 mg; volgensfabrikant5-20mg,max.30mg 7,5 mg voor de nacht; bij gebruik in de palliatieve fase 3,75-15 mg korte halfwaardetijd* zeer lange halfwaardetijd* korte halfwaardetijd* lorazepam aanvankelijk 1 mg voor de nacht, onderhoudsdosering veelal 1-2 mg; bij gebruik in de palliatieve fase 1-5 mg lange halfwaardetijd* middellange halfwaardetijd* lormetazepam 1-2 mg voor de nacht, ouderen aanvankelijk 0,5 mg, max. 1 mg; bij gebruik in de palliatieve fase 1-2 mg middellange halfwaardetijd* * Korte halfwaardetijd: minder dan zes uur; middellange halfwaardetijd: zes tot twaalf uur; lange halfwaardetijd: twaalf tot veertig uur; zeer lange halfwaardetijd: langer dan veertig uur. bruik van deze geneesmiddelgroep terug te dringen en te voorkomen, en om de kosten te beperken die het ongewenst chronisch gebruik met zich meebrengt. Dit heeft ertoe geleid dat het gebruik van deze middelen in 2009 met 15% is afgenomen ten opzichte van 2008; het gebruik van temazepam daalde met 18%. 4 Het Instituut voor Verantwoord Medicijngebruik heeft in oktober 2010 twee (herziene) FTO-modules gepubliceerd die de huisarts en apotheker kunnen bijstaan bij het terugdringen van het benzodiazepinegebruik. 5,6 Melatonine Sinds 2007 is melatonine geregistreerd voor de behandeling van patiënten vanaf 55 jaar voor kortdurende behandeling (max. 13 weken) van slaapstoornissen die worden gekenmerkt door een slechte slaapkwaliteit (dosering: zie tabel 2). Verder wordt het in diverse doseringen off-label toegepast bij een verstoord slaap-waakritme (zoals jetlag), inslaapstoornissen en slaapstoornissen bij kinderen. Melatonine is een lichaamseigen stof. De synthese wordt gereguleerd door de inwendige biologische klok in de hypothalamus en door het licht: bij afwezigheid van licht ( s nachts) wordt meer melatonine gevormd. Een hogere melatonineconcentratie leidt tot slaperigheid. Op hogere leeftijd neemt de synthese van melatonine in het lichaam af. 2,7 Er is geen vergelijkend onderzoek gepubliceerd waarin de werking van melatonine is vergeleken met de werking van benzodiazepineagonisten. De fabrikant van Circadin 1 heeft diverse registratieonderzoeken uitgevoerd, waarin het middel is vergeleken met placebo. De resultaten van deze onderzoeken waren wisselend; het merendeel van de onderzoeken laat echter geen significante verbetering zien. Opvallend is dat de onderzoeken waaruit een negatief effect naar voren kwam, niet zijn gepubliceerd. 7 Aangezien gegevens over de werkzaamheid van melatonine beperkt zijn en er onvoldoende bekend is over de bijwerkingen, met name op lange termijn, wordt het gebruik van dit middel vooralsnog niet aanbevolen.

4 Farmacotherapie bij slaapproblemen 33 Overige geneesmiddelen Het sederende antihistaminicum promethazine wordt wel off-label gebruikt om slapeloosheid te behandelen. Deze stof heeft echter sterk anticholinerge eigenschappen; daarom is de toepassing beperkt. Het kan worden overwogen als slaapmiddel bij patiënten met drugs- of alcoholverslaving en bij patiënten die niet reageren op benzodiazepineagonisten. 2 Verder worden hypericum (st. janskruid) en het aminozuur tryptofaan toegepast, hoewel ook dit off-label is. Tryptofaan heeft een slaapinducerende werking, bij langdurig gebruik kan hiervoor echter tolerantie ontstaan. Het werkingsmechanisme van hypericum is onbekend. Bovendien induceert het middel verschillende enzymen, waardoor het vele geneesmiddelinteracties kent. 2 Valeriaan is wel geregistreerd voor de behandeling van slaapproblemen. Dit kruidengeneesmiddel heeft een kalmerende werking. Van valeriaan zijn diverse preparaten op de markt, die echter in hoge mate verschillen in kwantitatieve en kwalitatieve samenstelling. Sinds 2005 is er een middel geregistreerd dat een voldoende hoge dosering bevat voor een mogelijk effect (Nerviplant 1, bevat 500 mg droog extract). 2 Het gebruik van chloralhydraat en barbituraten, zoals fenobarbital, is obsoleet. Voor chloralhydraat geldt dat het risico op bijwerkingen, zoals afhankelijkheid en ademhalingsdepressie, niet opweegt tegen de mogelijke voordelen. Barbituraten, die overigens niet geregistreerd zijn als slaapmiddel, hebben bovendien een zeer smalle therapeutische breedte, waardoor er behalve gevaar voor afhankelijkheid een verhoogd risico op overdosering is. 8 Bij slaapproblemen met een achterliggende oorzaak is het van belang dat juist deze oorzaak wordt aangepakt. Bij patiënten met slapeloosheid geïnduceerd door een depressie of psychose kunnen sederende antidepressiva (zoals trazodon, mirtazepine, amitriptyline) of sederende antipsychotica (pipamperon, quetiapine) een gunstige invloed hebben op de slaap. 1,3 Tabel 2 Overige geneesmiddelen bij slapeloosheid. dosering bijzonderheden melatonine 2 mg, 16 per dag 1-2 uur voor de nacht tablet met gereguleerde afgifte alleen geregistreerd bij ouderen vanaf 55 jaar geneesmiddel promethazine hypericum 20-40mgvoordenacht voor het extract worden doseringen opgegeven van bijv mg 2-36 per dag; voor hypericine wordt opgegeven 0,2-1 mg per dag, bijv. 0,3 mg 36 per dag niet-geregistreerde toepassing beperkte toepassing: alleen bij verslaving of ineffectiviteit van benzodiazepineagonisten niet-geregistreerde toepassing wees bedacht op geneesmiddelinteracties tryptofaan 1-15 g per dag niet-geregistreerde toepassing tolerantie mogelijk valeriaan Nerviplant 1 : 500 mg droog extract s avonds een half uur tot een uur voor het slapengaan, eventueel voorafgegaan door 500 mg eerder op de avond, max. 2 g per dag, gedurende 2-4 weken mg droog extract heeft mogelijk een gunstige invloed op de slaap, van lagere doseringen is dit niet aangetoond

5 34 Restless legs syndroom Het restless legs syndroom (RLS) gaat voornamelijk gepaard met inslaapproblemen. Deze aandoening wordt ook in de huisartsenpraktijk behandeld, farmacotherapie komt alleen in aanmerking bij aanhoudende ernstige klachten. Een tijdelijke behandeling met een dopamineagonist kan dan worden overwogen, zoals ropinirol of pramipexol. Pramipexol is wel aanzienlijk duurder dan ropinirol. Het werkingsmechanisme van deze middelen bij deze aandoeningen is onbekend, maar ze verminderen de symptomen en verbeteren de slaapkwaliteit. Bij 20-30% van de patiënten treedt echter verslechtering van de klachten (augmentatie) op, waardoor de klachten zich steeds eerder op de dag voordoen. Bij intermitterende klachten kan levodopa een optie zijn; de toepassing is offlabel en ongeschikt voor chronisch gebruik omdat bij 80% van de patiënten augmentatie is gemeld. Ook is tijdelijke behandeling met clonazepam mogelijk (wel off-label). De doseringen en eventuele bijzonderheden van deze middelen zijn te vinden in tabel 3. 1,2 RLS gaat vaak gepaard met ijzergebreksanemie; aanvulling van het ijzertekort is dan aangewezen. Behandeling met hydrokinine wordt niet aanbevolen omdat het ineffectief blijkt te zijn bij RLS. Naar carbamazepine, gabapentine en opioïden is onvoldoende onderzoek gedaan, waardoor therapie met deze middelen wordt afgeraden. Antidepressiva, antipsychotica en lithium kunnen de symptomen van RLS uitlokken of verergeren, gebruik dient daarom te worden vermeden. Bovendien leidt staken van sederende geneesmiddelen en sommige anti-epileptica tot uitlokking of verergering van de klachten. Bij onvoldoende effect van de the- Tabel 3 geneesmiddel ropinirol pramipexol levodopa Farmacotherapie bij het restless legs syndroom. dosering aanvankelijk 0,25 mg s avonds tijdens het eten, op zijn vroegst 3 uur voor het slapengaan, gedurende twee dagen; indien dit goed wordt verdragen, dosering verhogen tot 0,5 mg 16 per dag gedurende vijf dagen; vervolgens wekelijks verhogen met stappen van 0,5 mg tot een onderhoudsdosering van 2 mg, zo nodig verder verhogen tot max. 4 mg 16 per dag aanvankelijk 0,088 mg 16 per dag, s avonds 2-3 uur voor het slapengaan; zo nodig elke 4-7 dagen verhogen, eerst tot 0,18 mg en vervolgens tot 0,35 mg, max. 0,54 mg 16 per dag in combinatie met benserazide of carbidopa, in de verhouding levodopa : benserazideals4:1,verhouding levodopa : carbidopa als 4 : 1 of 10 : 1; dosering levodopa is mg voor de nacht door toevoeging van benserazide of carbidopa is het mogelijk een lagere dosering levodopa te geven, waardoor het beter wordt verdragen door de patiënt bijzonderheden bij stoppen van de therapie, geleidelijkafbouweninéén week; bij het herstarten van de behandeling na tijdelijke onderbreking van een dag of langer dient dosistitratie te worden overwogen niet-geregistreerde toepassing clonazepam 0,25-0,5 mg voor de nacht, zo nodig verhogen tot 2 mg niet-geregistreerde toepassing

6 Farmacotherapie bij slaapproblemen 35 rapie dient te worden doorverwezen naar een specialist. 1,2 Zwangerschap en borstvoeding Zwangere vrouwen blijken veel last te hebben van slapeloosheid. Ook het restless legs syndroom komt vaak voor, met name in het derde trimester. Het gebruik van slaapmiddelen tijdens de zwangerschap en het geven van borstvoeding moet echter zo veel mogelijk worden vermeden. Mocht gebruik toch nodig zijn, dan zijn benzodiazepinen eerste keuze. Deze dienen zo kort mogelijk te worden voorgeschreven, in de laagst mogelijke dosering en bij voorkeur niet tijdens het eerste trimester, omdat de foetus dan het gevoeligst is voor toxische effecten. Benzodiazepinen met een lange halfwaardetijd dienen te worden vermeden. 9 Regelmatig gebruik van benzodiazepinen kan ontwenningsverschijnselen bij de zuigeling veroorzaken, met name bij gebruik tijdens het derde trimester. Bovendien is het floppy infant syndrome gemeld wanneer benzodiazepinen worden gebruikt tot vlak voor of in hoge doses tijdens de bevalling; symptomen hiervan zijn hypotonie, hyporeflexie, verminderde zuigreflex, ademhalingsdepressie, asfyxie en hypothermie. Deze verschijnselen treden direct na de geboorte op en kunnen tot enkele dagen aanhouden. Van zolpidem en zopiclon zijn nog te weinig gegevens bekend; gebruik ervan tijdens de zwangerschap wordt niet geadviseerd. Omdat benzodiazepinen overgaan in de moedermelk en bij de zuigeling kunnen cumuleren, wordt bij chronisch gebruik het geven van borstvoeding ontraden. 2,9 Bij incidenteel gebruik tijdens de zwangerschap of het geven van borstvoeding gaat de voorkeur uit naar monotherapie met laag gedoseerd temazepam. 1 Promethazine wordt liever niet gebruikt tijdens de zwangerschap, omdat ademhalingsdepressie en extrapiramidale stoornissen kunnen optreden bij de pasgeborene. Ook gebruik tijdens de borstvoeding wordt afgeraden; het is niet bekend of het middel overgaat in de moedermelk en er kunnen centrale effecten bij de zuigeling optreden. Bovendien is promethazine gecontra-indiceerd bij kinderen jonger dan 2 jaar vanwege het risico op wiegendood en ademhalingsstilstand tijdens de slaap. 10 Van valeriaan (in voldoende hoge dosering) zijn onvoldoende gegevens bekend om de veiligheid te kunnen beoordelen. Dopamineagonisten onderdrukken de lactatie door remming van de prolactinesecretie 10 Verkeersdeelname Bij het voorschrijven van een slaapmiddel is het belangrijk te realiseren dat de sederende werking gevolgen kan hebben voor de verkeersdeelname van de patiënt. Het KNMP Geneesmiddel Informatie Centrum heeft in opdracht van de Nederlandse overheid onderzoek gedaan en adviezen opgesteld met betrekking tot geneesmiddelen en de deelname aan het verkeer. Geneesmiddelen worden hierbij ingedeeld in categorie I, II of III, waarbij categorie I-middelen geen of weinig negatieve invloed hebben op de rijvaardigheid (vergelijkbaar met een alcoholpromillage van < 0,5%) en categorie III-middelen een ernstige of potentieel gevaarlijke invloed hebben (vergelijkbaar met een alcoholpromillage van > 0,8%). De benzodiazepineagonisten die als slaapmiddel worden gebruikt, behoren alle tot de middelen uit categorie III. De bijbehorende adviezen zijn per middel verschillend. Zo geldt bijvoorbeeld voor temazepam dat bij een dosering tot 20 mg ontraden wordt om auto te rijden tot en met acht uur na inname. Vanaf acht uur na inname is het geneesmiddel meestal rijveilig, zolang de patiënt geen last heeft van bijwerkingen, zoals sufheid, slaperigheid, duizeligheid en dubbelzien. Bij hogere doseringen en incidenteel gebruik wordt autorijden ontraden tot en met 24 uur na inname. Voor zolpidem is het advies hetzelfde, alleen wordt hier onderscheid gemaakt tussen een dosering tot en met 10 mg en een hogere dosering. Bij gebruik van diazepam als slaapmiddel wordt bij incidenteel gebruik geadviseerd tot en met 72 uur na inname niet deel te nemen aan het verkeer. Bij dagelijks gebruik van benzodiazepineagonisten is het huidige advies om autorijden geheel te ontraden. De KNMP onderzoekt momenteel of op basis van literatuur het advies omtrent het chronisch gebruik van de benzodiazepineagonisten kan worden versoepeld. De resultaten hiervan komen in de eerste helft van 2011 beschikbaar en zullen ook verwerkt worden in de medicatiebewakingssystemen van huisartsinformatiesystemen. Meer informatie over geneesmiddelen

7 36 en rijvaardigheid is te vinden in het zakboekje Verkeersdeelname. Adviezen bij geneesmiddelgebruik. 11 Overigens geldt dat bij combinatie met andere geneesmiddelen die invloed hebben op het reactievermogen en bij combinatie met alcohol, het effect op de rijvaardigheid kan worden versterkt. Literatuur 1 Knuistingh Neven A, Lucassen PLBJ, Bonsema K, Teunissen H, Verduijn MM, Bouma M. NHG- Standaard Slaapproblemen en slaapmiddelen. Eerste herziening. Huisarts Wet 2005;48: Informatorium Medicamentorum. Den Haag: KNMP, Landelijke richtlijn slaapproblemen (1.0). VIKC, 2008; geraadpleegd via op 30 november SFK. Benzodiazepinegebruik vooral uit eigen zak. Pharm Weekbl 2010;145:9. 5 Stroo M. FTO-module Oriëntatie stoppen met benzodiazepinen. Utrecht: Instituut voor Verantwoord Medicijngebruik, Stroo M, Nelissen-Vrancken M, Eimers M. FTOmodule Stoppen met benzodiazepinen: minimale interventie. Utrecht: Instituut voor Verantwoord Medicijngebruik, Bijl D. Melatonine (Circadin 1 ), primaire insomnia bij patiënten van 55 jaar en ouder. GeBu 2009;43: Anoniem. Wat is verkeerd aan het voorschrijven van slaapmiddelen? GeBu 2005;39: Schaefer C, et al. Drugs during pregnancy and lactation. Treatment options and risk assessment. Londen: Academic Press, geraadpleegd op 30 november 2010 (alleen toegankelijk met abonnement). 11 Verkeersdeelname. Adviezen bij geneesmiddelgebruik. Den Haag: KNMP, 2010.