Ziekte van Parkinson en (Klinische) Genetica

Transcriptie

1 Klinische Genetica Vooraanstaand in erfelijkheidsvraagstukken Ziekte van Parkinson en (Klinische) Genetica Dr Anneke Maat-Kievit Afdeling Klinische Genetica ErasmusMC Rotterdam Nascholing Parkinson verpleegkundigen 12 juni 2013 Rotterdam

2 Elke ouder geeft de helft 1/2 +1/2 =1

3 Elke ouder geeft de helft 1/4 1/4 1/4 1/4 1/2 1/2

4 Cellen Kern 23...ACTGGTAAC TGATTCGGTA ATGACAGT met Genen DNA Chromosomen

5 Chromosomen (1903): dragers van erffactoren Vrouwelijk 46XX Mannelijk 46XY

6 Autosomen en geslachtschromosomen Gewone chomosomen: autosomen (22 paar): zijn gelijk bij man en vrouw Geslachtschromosomen (1 paar): verschillend bij man en vrouw Vrouw: XX Man: Xy

7 Elke ouder geeft de helft bevruchting zaadcel eicel bevruchte eicel

8 Vader bepaalt het geslacht Meisje: XX X X eicel zaadcel Jongen: Xy X y

9 Mitose en Meiose Gewone cellen Geslachts cellen

10 Recombinatie: iedereen is uniek A A a a B B b b tijdens deling van de chromosomen in eicel/zaadcel: herverdeling van de erfelijke eigenschappen tussen de chromosomen A A a a B b B b

11 Geschiedenis erfelijkheid van ziekte van Parkinson voor het eerst beschreven en beschouwd als niet erfelijk (dr James Parkinson) 1900 eerste beschrijving van families met ziekte van Parkinson: patienten met een vroege leeftijd van ontstaan (dr William Gowers) 1997 moleculaire revolutie: 1997: 1e Parkinson gen ontdekt 2013: meerdere genen bekend die ziekte van Parkinson veroorzaken en genetische varianten die risico op ziekte van Parkinson beinvloeden leiden tot inzicht in ontstaan van de ziekte van Parkinson

12 Locus Gen Eiwit/locus Overervings patroon PARK1 SNCA α-synucleine AD PARK2 PRKN Parkin AR Leeftijd van ontstaan (jaar) PARK3? 2p13 AD late onset PARK4 SNCA α-synucleine AD 30 (triplicatie) (duplicatie) PARK5 UCHL1 ubiquitine carboxylase hydrolase 1 AD 50 PARK6 PINK1 PTEN-induced kinase 1 AR PARK7 DJ1 DJ1 AR PARK8 LRRK2 Leucine-rich repeat kinase 2 AD PARK9 ATP13A2 ATPase type 13 A2 AR PARK10? 1p34-p32 AD late onset PARK11 GIGYF2 GRB10-interacting GYF proteine 2 AD early-late onset PARK12? Xq21-q25 XR late onset PARK13 HTRA2 HTRA serine peptidase 2 AD early-late onset PARK14 PLA2G6 Phospholipase A2, group VI AR PARK15 FBXO7 F-box protein 7 AR PARK16? 1q32 AD late onset PARK17 VPS35 Vascular protein sorting 35 AD PARK18 EIF4G1 Eukaryotischetranslatieinitiatiefactor 4γ1 AD late onset Houlden and Singleton, 2012

13 Autosomaal dominant: PARK 1, 8 Risico voor elk kind 50%

14 LRRK-2 gen (PARK8) leucine-rijke repeat kinase 2 of dardarin meest AD voorkomende Parkinsongen (10%) in dit gen: veranderingen die altijd tot ziekte leiden: p.r1441g(basken), p.r1441c(belgen) =volledige penetrantie veranderingen die vaak tot ziekte leiden:p.g2019s: 75% van 80 jarigen ziek =verminderde penetrantie veranderingen die het risico op ziekte verhogen: p.g2385r (China) OR 2.55 =risicofactor

15 AD, volledige penetrantie LRRK2 mutaties: p.r1441g (Basken), p.r1441c (Belgen)

16 AD, verminderde penetrantie LRRK2: p.g2019s: 75% van 80 jarigen ziek

17 LRRK2: p.g2019s 1-2% sporadische en 5% familaire Parkinson patienten Correia Guedes et al, 2010

18 AD, risicofactor LRRK2: p.g2385r (China) OR 2.55

19 Autosomaal recessief: PARK 2, 6, 7 Risico voor kinderen 25%

20 Pseudo-dominantie dominant recessief Belang van goede familieanamnese!

21 Geslachtsgebonden overerving: PARK12

22 Parkinson: complexe aandoening waarbij erfelijke en omgevingsfactoren een rol spelen jonge leeftijd van ontstaan hoge leeftijd van ontstaan (15%) (85%) kans op erfelijke oorzaak voorkomen leeftijd van ontstaan<20 tot >60 jaar familiaire Parkinson sporadische Parkinson

23 Andere genetische risicofactoren GWAS: Parkinson patienten controles genotyperen van SNPs genetische varianten met gering effect op onstaan van ziekte van Parkinson Singleton et al, 2013

24 GBA als genetische risicofactor GBA: lysosomaal enzym glucocerebrosidase ziekte van Gaucher: autosomaal recessieve aandoening, bloedafwijkingen, skeletafwijkingen, lever en miltvergroting bij verwanten van Gaucher patienten: vaker de ziekte van Parkinson in een grote studie: meer GBA dragers bij Parkinsonpatienten dan bij controlepersonen dragers GBA: verhoogd risico op ziekte van Parkinson (OR 5.43) met jongere leeftijd van ontstaan (afhankelijk van bevolkingsgroep en GBA verandering)

25 Omgevingsfactoren als risicofactoren Factoren die risico verhogen stemmingsstoornis opgroeien op boerderij met drinkwater uit put pesticiden / herbiciden / mangaan intoxicatie hoofdtrauma Factoren die risico verlagen roken caffeine houdende dranken lichamelijke inspanning sommige pijnstillers (NSAID:Ibuprofen)

26 normale veroudering ontstaan van Parkinson

27 Erfelijkheidsonderzoek ziekte van Parkinson wat doet een klinisch geneticus? Vraag: is het erfelijk? wat is het risico voor mij of mijn familieleden? Familiegeschiedenis? Tekenen stamboom. Bloedverwantschap? Isolaat? Klopt diagnose bij patient en verwanten? Wat is de leeftijd van ontstaan van ziekte bij patient(en)? Hoe is het beloop van de ziekte? Hoe is de reaktie op behandeling? Medische gegevens opvragen Neurologisch onderzoek, aanvullend onderzoek of familieonderzoek Wat is het mogelijke/meest waarschijnlijke overervingspatroon? Welke genen onderzoeken? Wie wil/kan er meewerken aan DNA onderzoek (bloed)?

28 Familiegeschiedenis belast? ontstaan 62 jaar geen bloedverwantschap of isolaat ouders oud geworden Geen reden voor DNA onderzoek

29 Familiegeschiedenis belast? ontstaan 38 jaar bloedverwantschap mogelijk, ouders uit zelfde kleine dorp ouders oud geworden Wel reden voor DNA onderzoek: autosomaal recessieve genen

30 Familiegeschiedenis belast? ontstaan jaar geen bloedverwantschap Wel reden voor DNA onderzoek: autosomaal dominante genen

31 Erfelijkheidsonderzoek ziekte van Parkinson belang? Indien oorzaak gevonden: patient: geinformeerd over oorzaak, evt prognose, risico verwanten bevestging dx, behandelbare aandoening uitgesloten voorkomen verdere diagnostisch onderzoek bij atypische presentatie geen invloed op behandeling kinderwens: evt dragerschapsonderzoek partner, prenatale diagnostiek/preimplantatie genetische diagnostiek kinderen of andere verwanten: geinformeerd over oorzaak en risico test: van belang igv toekomstplanning, kinderwens voorkomen duur onderzoek bij symptomen geen preventie/gerichte behandeling mogelijk

32 Prenatale diagnostiek Vlokkentest (11-14 weken) Vruchtwateronderzoek (>15 weken)

33 Preimplantatiegenetische diagnostiek

34 Reproductieve opties? Accepteren risico voor kinderen Afzien van kinderen Adoptie of pleegkind Sperma/eicel donatie Prenataal onderzoek en selectieve TOP Preimplantatie genetische diagnostiek/embryo selectie

35 Erfelijkheidsonderzoek ziekte van Parkinson belang? Indien oorzaak gevonden: patient: geinformeerd over oorzaak, evt prognose, risico verwanten bevestging dx, behandelbare aandoening uitgesloten voorkomen verdere diagnostisch onderzoek bij atypische presentatie geen invloed op behandeling kinderwens: evt dragerschapsonderzoek partner, prenatale diagnostiek/preimplantatie genetische diagnostiek kinderen of andere verwanten: geinformeerd over oorzaak en risico test: van belang igv toekomstplanning, kinderwens voorkomen duur onderzoek bij symptomen geen preventie/gerichte behandeling mogelijk

36 Verschillende genetische testen diagnostische genetische test: ontdekken/bevestigen van oorzaak van medisch probleem reproductieve genetische dragerschaptest: onderzoek gezond persoon op risico om kind met erfelijke ziekte te krijgen voorspellende genetische test: onderzoek gezond persoon (op risico) om toekomstige erfelijke ziekte te krijgen

37 Autosomaal recessief: PARK 2, 6, 7 Risico voor kinderen 25% Kinderwens: risico?

38 Verschillende genetische testen diagnostische genetische test: ontdekken/bevestigen van oorzaak van medisch probleem reproductieve genetische dragerschaptest: onderzoek gezond persoon op risico om kind met erfelijke ziekte te krijgen voorspellende genetische test: onderzoek gezond persoon (op risico) om toekomstige erfelijke ziekte te krijgen

39 Redenen voor predictief onderzoek Geen (preventieve) behandeling, alleen symptomatische behandeling Testresultaat: -verminderen onzekerheid -kan van belang zijn voor beslissingen zoals aangaan/beeindigen van relatie, gezins- of toekomstplanning -kan van belang zijn om kinderen of andere verwanten te informeren -kan van belang zijn voor prenatale/preimplantatie genetische diagnostiek

40 Erfelijkheidsonderzoek ziekte van Parkinson belang? Indien geen oorzaak gevonden: obv familiegeschiedenis inzicht in mogelijke risico voor verwanten indien toestemming, patient en verwanten meewerken aan wetenschappelijk onderzoek

41 Erfelijkheidsonderzoek en advies Inzicht in symptomen, beloop, mogelijkheden voor behandeling of begeleiding van de aandoening Inzicht in erfelijke factoren Inzicht in risico voor adviesvrager/nageslacht/verwanten Inzicht in mogelijkheden indien een verhoogd (herhalings-) risico (bv prenatale diagnostiek, regelmatige controle, preventieve operatie) Komen tot een goed geinformeerde, vrijwillige beslissing (evt met begeleiding door psycholoog in beslissingsproces/ bij en na uitslagen; non-directief/shared decision making)

42 Toekomstverwachting? goedkope en eenvoudig toe te passen test (biomarkers) om de ziekte van Parkinson te diagnosticeren te onderscheiden van aandoeningen die op Parkinson lijken om toekomstige Parkinson patienten te identificeren inzicht in oorzaak en ontstaan van de ziekte van Parkinson vertalen in medicijnen die gericht zijn op behandeling oorzaak bij patienten beschermende medicijnen die voorkomen dat toekomstige patienten ziek worden

43 Samenvatting laatste 15 jaar meerdere Parkinson genen ontdekt, meeste genen zeldzaam onderzoek is zinvol bij familiair voorkomen en/of jonge leeftijd van ontstaan genetische Parkinson risicofactoren ontdekt, spelen samen met omgevingsfactoren een rol in ontstaan complexe aandoening beginnend inzicht in netwerk van genetische en omgevingsfactoren die een rol spelen bij het ontstaan van de ziekte van Parkinson vertalen in toekomstige behandeling door ingrijpen in basale ziekteproces

44 Poli erfelijke bewegingsstoornissen ErasmusMC of tel

45 Vragen?