Longvaatweerstand en totale arteriële compliantie (C a

Transcriptie

1

2 Nederlandse samenvatting

3 130 Hoge bloeddruk in de longcirculatie (Pulmonale hypertensie, PH) is een levensbedreigende ziekte veroorzaakt door veranderingen in de longvaten waardoor de weerstand in de longvaten (PVR) toeneemt. Het hart zal op zijn beurt proberen de bloedstroom in stand te houden, wat zal leiden tot een hogere druk in de rechter hartkamer (RV). Deze RV drukoverbelasting kan aanleiding geven tot hartfalen, de belangrijkste doodsoorzaak van patiënten met pulmonale hypertensie. De veranderingen in de longvaten kunnen het gevolg zijn van verschillende onderliggende aandoeningen die onder te verdelen zijn in 5 subgroepen. Dit onderzoek richt zich op twee groepen van pulmonale hypertensie, namelijk pulmonale arteriële hypertensie (PAH) en chronisch tromboembolische pulmonale hypertensie (CTEPH). Beide ziekte-entiteiten hebben gemeen dat de vaatafwijkingen in het arteriële (slagaderlijke) gedeelte van de longcirculatie zitten. In CTEPH zitten de afwijkingen met name in de grote centrale longarteriën, en in PAH zitten de afwijkingen met name in de kleine perifere longarteriën/arteriolen. Hierdoor verschillen de behandelingsopties voor deze ziekte-entiteiten. Voor PAH zijn het laatste decennium verschillende specifieke medicijnen ontwikkeld om de ziekte van de kleine longvaten tegen te gaan of op zijn minst de progressie ervan te vertragen. 1 Veel studies zijn gedaan naar de oorza(a)k(en), overleving en prognostische factoren van PAH voordat deze moderne medicijnen beschikbaar waren. De prognose was somber, overleving slecht en met name bepaald door de pompfunctie van de rechter hartkamer. 2;3 In recentere studies zijn de invloed van de moderne PAH-specifieke medicijnen onderzocht en overleving bestudeerd, en inderdaad zijn beide verbeterd maar is de prognose nog steeds somber. Bovendien is in de nieuwere studies een aantal prognostische factoren geïdentificeerd. De belangrijksten zijn geslacht, functionele klasse (New York Heart Association Class), inspanningscapaciteit (6 minuten looptest), en rechter hart functie parameters (rechter atrium druk en hart minuut volume). 4-6 Dit proefschrift met als titel De belasting van pulmonale hypertensie heeft als doel om bij patiënten met Pulmonale Hypertensie enerzijds de belasting van pulmonale hypertensie voor de RV precies te beschrijven en anderzijds de risicofactoren van de verhoogde bloeddruk in de longvaten op patiënten in termen van overleving te bestuderen. Longvaatweerstand en totale arteriële compliantie (C a ), d.w.z. een maat voor elasticiteit van vaten, zijn de twee belangrijkste componenten van de arteriële belasting van het rechter hart. Studies van Lankhaar en co-auteurs 7;8 van onze afdeling hebben laten zien dat PVR en C a omgekeerd evenredig zijn, met andere woorden dat het product van PVR en C a, de RC-tijd, constant is onder alle omstandigheden. In hoofdstuk 2 hebben we ons daarom afgevraagd of deze constante RC-tijd niet alleen geldt voor veranderingen in de kleine perifere vaten maar ook geldt voor CTEPH patiënten, waar de vaatafwijkingen hoofdzakelijk in de grote vaten

4 Nederlandse samenvatting 131 aanwezig zijn en ongelijk verdeeld zijn over beide longen. We hebben in CTEPH patiënten de relatie tussen PVR en C a in elke long bestudeerd en hebben laten zien dat het product van PVR en C a niet alleen constant is voor beide longen, maar ook voor 1 long. Dit resultaat en het feit dat dezelfde relaties zijn gerapporteerd in andere vormen van PH, 7;9;10 impliceert dat PVR en C a gelijk zijn verdeeld over het longvaatbed en dat ziekte van het longvaatbed deze relatie niet verstoort. Dus als een longsegment, verwijderd wordt, gaat de longvaatweerstand omhoog en C a omlaag, beide met dezelfde factor. Dit is een groot verschil met de grote lichaams- (systemische) circulatie waar de weerstand vooral in de perifere slagaders (arteriolen) gelokaliseerd is en C a vooral proximaal in de aorta. Daarom is het product van PVR en C a niet constant in de systemische circulatie. In hoofdstuk 3 hebben we twee niet-bloedige methoden geïntroduceerd, getest en vergeleken om de lokale (segmentele) compliantie van de lichaamsslagader (aorta) te bepalen in gezonde personen. Dit als voorbereiding om het te kunnen toepassen om de bepaling van de lokale compliantie van de longarteriën. We hebben laten zien dat de twee methoden gebruikt kunnen worden om lokale compliantie op een niet-bloedige manier te bepalen. We hebben daarnaast bevestigd dat de meeste compliantie in de proximale aorta gelokaliseerd is en afneemt naar distaal toe. We konden ook een schatting maken van de totale arteriële compliantie van de vaten in armen en hoofd samen en van de benen en bekken slagaders. De conclusie is dat het niet-bloedig bepalen van lokale (en totale) compliantie uitvoerbaar is, zodat effecten van leeftijd en hoge bloeddruk op elasticiteit van de aorta op verschillende plekken bestudeerd kunnen worden. Het hydraulische vermogen (power) dat het hart moet leveren is het product van druk en stroom. Bij hoge bloeddruk is het vermogen toegenomen. Het vermogen kan worden gesplitst in een nuttig (gemiddeld) vermogen en een verloren (oscillatoir) vermogen. Het gemiddeld vermogen is het vermogen dat met de gemiddelde bloedstroom en dus met zuurstof en substraat transport samenhangt. Daarnaast is het verloren (oscillatoir)vermogen dat geen bijdrage levert aan het transport. Als de verhouding van oscillatoir en gemiddeld vermogen niet toeneemt bij hoge bloeddruk, is er minder energieverlies, hetgeen gunstig is voor het hart. Het gemiddelde, dus het nuttige RV vermogen is gerelateerd aan weerstand, en het oscillatoire vermogen is gerelateerd aan compliantie. In hoofdstuk 4 hebben we de invloed van pulmonale arteriële belasting op rechter hartkamer vermogen bestudeerd met speciale aandacht voor het effect van veranderde arteriële belasting op gemiddelde, oscillatoire en totale power. We hebben laten zien dat oscillatoire power als fractie van totale power, de zogenaamde oscillatoire power fractie, in gezonde personen 23% is en hetzelfde is in PAH. Ten opzichte van de systemische circulatie (10%) is dit hoog. In het systemische vaatbed neemt in het geval van hypertensie bovendien de oscillatoire power fractie toe, terwijl deze 23% blijft in PAH. Onze verdere analyses laten zien dat deze constante power

5 132 fractie van de RV het gevolg is van de proportionele relaties van gemiddelde, systolische en diastolische pulmonale arterie drukken. 11;12 Longvaatweerstand (PVR) wordt soms gebruikt als een belangrijk hemodynamisch eindpunt en maat voor behandelingseffect in pulmonale arteriële hypertensie. Volgens Poiseuille s wet, waarbij weerstand tot de 4 e macht afneemt bij 1% vaatverwijding, is het te verwachten dat behandeling met PAH-specifieke medicijnen, een groter effect zal hebben op PVR in patiënten met hoge PVR dan bij patiënten met een lage PVR. In hoofdstuk 5 hebben we daarom de relatie bestudeerd tussen PVR, zoals gemeten voor start van de behandeling en de verandering van de PVR veroorzaakt door de behandeling met geregistreerde PAH-specifieke medicijnen in patiënten met PAH. We hebben overtuigend laten zien dat de mate van PVR afname inderdaad groter is als de PVR aan het begin groter is. Tevens tonen wij in dit hoofdstuk aan dat relatieve veranderingen beter de behandelresultaten weergeven dan absolute veranderingen. In tegenstelling tot PAH, kan CTEPH genezen indien het mogelijk is om de afwijkingen uit de grote longvaten chirurgisch te verwijderen middels een zgn. pulmonale endarterectomie (PEA). Deze chirurgische techniek is ontwikkeld aan de University of California in San Diego (UCSD) en wordt tegenwoordig in verschillende centra wereldwijd toegepast. De ingreep is een technisch veeleisende operatie en vereist uitstekende chirurgische vaardigheden en ervaring. Er is nog weinig bekend over de lange-termijn uitkomsten en prognostische factoren na PEA. In hoofdstuk 6 hebben we de lange-termijn uitkomsten en de prognostische factoren bepaald in patiënten met operabele CTEPH na pulmonale endarterectomie. De resultaten laten zien dat de ziekenhuis sterfte 6.9% was toen het programma gestart werd, wat vervolgens daalde naar 2,6% in de laatste 3 jaar. Dit geeft aan dat een leercurve noodzakelijk is indien een programma wordt opgestart. Gebaseerd op de voortschrijdende verbetering van de resultaten zijn we het eens met recente richtlijnen die aanbevelen om PEA te beperken tot ervaren centra die deze operatie veel doen. 13 Daarnaast hebben we laten zien dat de postoperatieve hemodynamische parameters, zoals gemiddelde pulmonaal arterie druk, hartminuut volume en PVR, prognostisch belangrijk zijn. Dit betekent dat een hoge PVR de aanwezigheid van perifere vaatafwijkingen suggereert, die niet chirurgisch kunnen worden behandeld, zodat na de operatie de hoge long bloeddruk zal blijven bestaan. Om deze reden is de preoperatieve bepaling van chirurgische toegankelijkheid van de vasculaire obstructies cruciaal voor het succes van de operatie. Tot nu toe zijn er geen accurate diagnostische mogelijkheden om de uitgebreidheid van de perifere vaatafwijkingen en de invloed hiervan op de hemodynamiek te visualiseren en/of te kwantificeren. Niet alle patiënten met CTEPH zijn geschikt voor PEA. Het is aangetoond dat niet operabele patiënten zonder medische behandeling een sombere prognose hebben afhankelijk van de hemodynamische ernst. 14;15 Hoewel PAH-specifieke medicijnen toegepast worden voor de behandeling van PAH, zijn deze niet officieel goedgekeurd

6 Nederlandse samenvatting 133 voor de behandeling van CTEPH. Toch behandelen we deze niet operabele patiënten met deze medicijnen. De invloed van deze medicijnen op de overleving en prognostische factoren werden bestudeerd in hoofdstuk 7. We hebben in niet operabele CTEPH patiënten een verbeterde overleving laten zien met PAH-specifieke medicijnen vergeleken met overlevingscijfers uit de periode voordat deze nieuwe medicamenten beschikbaar waren. Daarnaast hebben we dezelfde prognostische factoren kunnen identificeren zoals bekend bij PAH patiënten. Reference List 1. Humbert M, Sitbon O, Simonneau G. Treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2004; 351(14): D Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH, Detre KM et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national prospective registry. Ann Intern Med 1991; 115(5): Rich S, Dantzker DR, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH, Detre KM et al. Primary pulmonary hypertension. A national prospective study. Ann Intern Med 1987; 107(2): Benza RL, Miller DP, Gomberg-Maitland M, Frantz RP, Foreman AJ, Coffey CS et al. Predicting survival in pulmonary arterial hypertension: insights from the Registry to Evaluate Early and Long-Term Pulmonary Arterial Hypertension Disease Management (REVEAL). Circulation 2010; 122(2): Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, Bertocchi M, Habib G, Gressin V et al. Survival in patients with idiopathic, familial, and anorexigen-associated pulmonary arterial hypertension in the modern management era. Circulation 2010; 122(2): Kane GC, Maradit-Kremers H, Slusser JP, Scott CG, Frantz RP, McGoon MD. Integration of clinical and hemodynamic parameters in the prediction of longterm survival in patients with pulmonary arterial hypertension. Chest 2011; 139(6): Lankhaar JW, Westerhof N, Faes TJ, Gan CT, Marques KM, Boonstra A et al. Pulmonary vascular resistance and compliance stay inversely related during treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J 2008; 29(13): Montalescot G, Drobinski G, Meurin P, Maclouf J, Sotirov I, Philippe F et al. Effects of prostacyclin on the pulmonary vascular tone and cardiac contractility of patients with pulmonary hypertension secondary to end-stage heart failure. Am J Cardiol 1998; 82(6): Lankhaar JW, Westerhof N, Faes TJ, Marques KM, Marcus JT, Postmus PE et al. Quantification of right ventricular afterload in patients with and without pulmonary hypertension. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006; 291(4):H1731-H Tedford RJ, Hassoun PM, Mathai SC, Girgis RE, Russell SD, Thiemann DR et al. Pulmonary capillary wedge pressure augments right ventricular pulsatile loading. Circulation 2012; 125(2): Chemla D, Castelain V, Humbert M, Hebert JL, Simonneau G, Lecarpentier Y et al. New formula for predicting mean pulmonary artery pressure using systolic pulmonary artery pressure. Chest 2004; 126(4): Syyed R, Reeves JT, Welsh D, Raeside D, Johnson MK, Peacock AJ. The relationship between the components of pulmonary artery pressure remains constant under all conditions in both health and disease. Chest 2008; 133(3): Wilkens H, Lang I, Behr J, Berghaus T, Grohe C, Guth S et al. [Chronic thromboembolic pulmonary hypertension: recommendations of the Cologne Consensus Conference 2010]. Dtsch Med Wochenschr 2010; 135 Suppl 3:S125-S Lewczuk J, Piszko P, Jagas J, Porada A, Wojciak S, Sobkowicz B et al. Prognostic factors in medically treated patients with chronic pulmonary embolism. Chest 2001; 119(3): Riedel M, Stanek V, Widimsky J, Prerovsky I. Longterm follow-up of patients with pulmonary thromboembolism. Late prognosis and evolution of hemodynamic and respiratory data. Chest 1982; 81(2):