UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE. Academiejaar INFECTIE GERELATEERDE NIERDYSFUNCTIE BIJ DE HOND. Bieke JANNIS

Transcriptie

1 UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar INFECTIE GERELATEERDE NIERDYSFUNCTIE BIJ DE HOND door Bieke JANNIS Promotor: B. Maddens Medepromotor: Prof. Dr. E. Meyer Literatuurstudie in het kader van de Masterproef

2 De auteur geeft de toelating deze studie als geheel voor consultatie beschikbaar te stellen voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting de bron uitdrukkelijk te vermelden bij het aanhalen van gegevens uit deze studie. Het auteursrecht beperkt zich tot de wijze waarop de auteur de problematiek van het onderwerp heeft benaderd en neergeschreven. De auteur respecteert daarbij het oorspronkelijke auteursrecht van de individueel geciteerde studies en eventueel bijhorende documentatie, zoals tabellen en figuren. De auteur is niet verantwoordelijk voor de behandelingen en eventuele doseringen die in deze studie geciteerd en beschreven zijn.

3 Voorwoord Het schrijven van deze literatuurstudie heeft veel tijd in beslag genomen en energie van mij gevergd. Het was niet makkelijk om deze opdracht tot een goed einde te brengen. En zeker de combinatie met deze, toch wel intensieve, studie was niet steeds evident. Het resultaat dat u hier kan lezen is dan ook niet alleen mijn verdienste, maar zeker ook die van mijn promotor en medepromotor. Daarom wil ik graag mijn promotor Prof. Evelyne Meyer, docent biochemie aan de faculteit diergeneeskunde, UGent bedanken voor de wetenschappelijke ondersteuning van mijn literatuurstudie. Uiteraard gaat ook mijn dank uit naar Bert Maddens, PhD onderzoeker aan de vakgroep farmacologie, toxicologie en biochemie van de faculteit diergeneeskunde UGent, voor zijn professionele steun en kennis overdracht. Tenslotte zou ik ook graag mijn familie willen bedanken, in het bijzonder mijn vader Marc Jannis voor zijn kennis van de informatica en hulp om deze studie van een ordelijke lay-out te voorzien en mijn moeder Heidi Philippe voor haar eeuwige geduld en mentale ondersteuning.

4 INHOUDSOPGAVE SAMENVATTING - ABSTRACT KEYWORDS INLEIDING LITERATUURSTUDIE NIERDYSFUNCTIE: DEFINITIE PRIMAIRE INFECTIEUZE NIERDYSFUNCTIE: ETIOLOGIE EN PATHOGENESE Leptospirosis Pyelonefritis Borreliosis SECUNDAIRE INFECTIEUZE NIERDYSFUNCTIE: ETIOLOGIE EN PATHOGENESE Inleiding Leishmaniasis Babesiosis Pyometra Dirofilariasis Canine adenovirus type Endocarditis Ehrlichiosis Hepatozoönosis DIAGNOSE Bloedonderzoek Urineonderzoek Radiografie Echografie Nierbiopt BESPREKING LITERATUURLIJST BIJLAGEN... 29

5 SAMENVATTING - ABSTRACT KEYWORDS Infectie gerelateerde nierdysfunctie is een vaak voorkomende aandoening in de diergeneeskunde. De meest voorkomende oorzaken bij de hond zijn Leptospirosis, pyelonefritis en Leishmaniasis. Beschadiging wordt histologisch gezien ter hoogte van de glomeruli of de tubuli. Er ontbreekt tot op heden een internationaal gepubliceerd classificatie systeem voor histologie en evaluatie van nierletsels wat mogelijk de verschillende bevindingen tussen studies verklaart. Proteinurie is de meest voorkomende functionele verandering gepaard gaande met infectie gerelateerde nierdysfunctie. Deze parameter geeft echter geen informatie over de lokalisatie van de nierdysfunctie. Daarnaast gebeurt de huidige klinische diagnose van nierdysfunctie nog steeds aan de hand van plasmaroutinemerkers die een lage specificiteit en sensitiviteit hebben. Alternatieve diagnostische methodes zijn nodig en urinaire proteïne biomerkers zijn een mogelijkheid voor vroegere detectie en lokalisatie van nierdysfunctie. Verdere klinische en experimentele studies zijn echter nodig voor de validatie van deze urinaire proteïne biomerkers alvorens zij een meerwaarde kunnen bieden voor de diagnose van infectie gerelateerde nierdysfunctie bij de hond. Key words: diagnose, hond, infectie, nier

6 1. INLEIDING De prevalentie van honden die leiden aan nierdysfunctie wordt geraamd op 7% (Vaden, 2010). Het exacte cijfer van honden die dit krijgen na een infectie is niet gekend, maar er wordt vanuit gegaan dat dit een aanzienlijk percentage is (Grauer, 2005). Deze infectieuze oorzaken kunnen ingedeeld worden in een primaire groep die de nier als doelorgaan hebben en een secundaire groep die via een systemische inflammatoire respons indirect nierdysfunctie kan veroorzaken (Langston, 2010). In deze primaire groep wordt o.a. Leptospirose en pyelonefritis geklasseerd als veelvoorkomende oorzaken van tubulo- interstitiële nefritis (Ortego- Pacheco et al., 2008). De letsels die bij secundaire infectieuze nierdysfunctie worden teruggevonden zijn voornamelijk verschillende vormen van glomerulopathie en amyloidose (Vaden, 2010). Bij nierdysfunctie worden symptomen gezien zoals proteïnurie en deze kunnen gebruikt worden voor het stellen van de diagnose. De glomerulaire filtratie snelheid is daarnaast proteïnen in de urine ook een belangrijke parameter voor het stellen van de diagnose. Deze wordt indirect gemeten aan de hand van BUN, creatinine en cystatin C (DiBartola, 2010). Proteïnurie wordt gemeten door middel van dipsticks of de urine proteïne- creatinine ratio (Nelson en Couto, 2009). Recente studies tonen de efficaciteit aan van urine biomerkers (C- reactive proteine, immunoglobulin G, thromboxane BD, albumine, N- acetyl- beta D-glucosaminidase en retinol binding proteine) in de vroegtijdige detectie van nierinsufficiëntie en lokalisatie van het letsel (Maddens et al., 2010). Er moet steeds rekening gehouden worden met het urine soortelijk gewicht en met urinesediment bij de interpretatie van de resultaten van bovenstaande diagnostische middelen (Vaden et al., 2004). Ook medische beeldvorming kan een hulp zijn in de diagnose, maar de exacte diagnose kan alleen gesteld worden door middel van een bioptie (Minkus et al., 2004). Aangezien infectie gerelateerde oorzaken frequent voorkomen in diergeneeskunde maar een gedetailleerd overzicht tot op heden ontbreekt en de diagnose van nierdysfunctie slechts laatijdig kan gesteld worden met de huidige routinemerkers. Is het doel van deze literatuurstudie dan ook om een overzicht te geven van de meest voorkomende oorzaken van infectie gerelateerde nierdysfunctie met hun pathofysiologie en symptomen. Ook wordt er verder ingegaan op de manier waarop de diagnose van nierdysfunctie kan gesteld worden. 2

7 2. LITERATUURSTUDIE 2.1. Nierdysfunctie: definitie Chronische nierdysfunctie heeft typisch een progressief verloop (Langston, 2010). Dit proces kan ingedeeld worden in verschillende stadia (Vaidya, 2008). Ten eerste wordt er een normale nier gezien, vervolgens kan er een stadia zijn van een verhoogd risico op dysfunctie. Daarna kan beschadiging van het parenchym zorgen voor verlies van de reservecapaciteit van nefronen, hetgeen uiteindelijk kan leiden tot een verminderde glomerulaire filtratie snelheid (GFR) (Nelson en Couto, 2009). Een verminderde GFR leidt verder tot kleine stijgingen van het blood urea nitrogen (BUN) of het serum creatinine (Finco et al. 1995). Fig. 1.: Het verloop van nierinsufficiëntie (uit Vaidya, 2008) Het BUN is afkomstig van ureum die normaal ter hoogte van de nier uitgescheiden wordt en die afkomstig is van het aminozuur katabolisme: zowel afbraak van endogene als van exogene proteïnen (DiBartola, 2010). Deze aminozuren worden ter hoogte van de lever omgezet tot ammonium en vervolgens tot ureum. De hoeveelheid ureum aanwezig in het serum is afhankelijk van de GFR, namelijk hoe hoger de GFR, hoe lager de BUN zal zijn. Er moet wel opgemerkt worden dat ureum ter hoogte van de tubuli passief geresorbeerd wordt, dus zal bij tragere tubulaire resorptie een verhoogde hoeveelheid ureum worden uitgescheiden. Dit kan bijvoorbeeld het geval zijn bij dehydratatie. Bijgevolg zal de BUN niet voor 100% de GFR vertegenwoordigen. Ook is het belangrijk rekening te houden met het feit dat ureum niet aan een constante snelheid geproduceerd en uitgescheiden wordt. Zo wordt er bijvoorbeeld een stijging van het BUN gezien na een maaltijd, een verhoogde afbraak van eiwitten, bij sommige geneesmiddelen en een daling bij eiwitarme diëten, hepatische insufficiëntie en portosystemische shunts. De term azotemie wordt gebruikt wanneer er in het bloed, serum of plasma een abnormale concentratie van ureum, creatinine en andere niet-proteïn stikstof substanties wordt 3

8 teruggevonden (Polzin, Asborne et al., 2010). Verder heeft nierdysfunctie een invloed op de waterhuishouding, de electrolyten- en zuur-base-balans (DiBartola, 2010). De definitie van creatinine klaring of plasma klaring is de hoeveelheid plasma die de glomeruli filtert per tijdseenheid zodat de substantie in een vergelijkbare hoeveelheid aanwezig zal zijn ter hoogte van het serum. Een van de eigenschappen van deze stof moet zijn dat deze vrij gefilterd wordt door de glomeruli en niet wordt geresorbeerd, gesecreteerd of gemetaboliseerd door de tubuli of natuurlijk ergens anders in het lichaam. Wanneer er voldaan wordt aan deze definitie dan zal de renale klaring een maat zijn van de GFR (Nelson en Couto, 2009). Het laatste stadium dat gezien wordt is nierfalen (Vaidya, 2008). Hiervan wordt gesproken wanneer twee derde van het totale aantal nefronen van beide nieren faalt in hun functie (Nelson en Couto, 2009). Al deze stadia zijn reversiebel, maar kunnen wel complicaties geven. Het falen van de nier kan enerzijds acuut voorkomen, anderzijds ook chronisch (Hewicker- Trautwein, 2000). Dit laatste wordt zo genoemd wanneer er gedurende tenminste 3 maanden een verminderde glomerulaire GFR aanwezig is (Polzin et al., 2010). Deze schade kan veroorzaakt worden ter hoogte van de glomeruli, de tubuli, het interstitiële weefsel of de vascularisatie van de nier (Yhee, 2010). Het eindstadium van nierfalen is een verminderde renale massa met hyalinisatie en sclerose van de glomeruli, hetgeen resulteert in een milde proteïnurie, glomerulopathie en tubulointerstitiële renale leasies. Deze proteïnurie zorgt voor nog meer tubulaire beschadiging bij mensen door hun rechtstreekse toxiciteit of door obstructie en zorgen zo voor een vicieuze cirkel. Deze theorie is nog niet bewezen bij honden, maar er is ook bij hen waarschijnlijk een oorzakelijk verband (Vaden, 2010). Nierfalen kan de dood tot gevolg hebben (Vaidya, 2008). De definitie van nierdysfunctie in deze literatuurstudie omvat het spectrum van functionele veranderingen van de nier die afhankelijk van hun ernst en duur kunnen leiden tot morfologische verandering, hetgeen de uiting is van hun schade. Dysfunctie kan zowel primair als secundair zijn (Langston, 2010). Primaire oorzaken hebben de nier als doelorgaan en zullen direct op de nier en zijn compartimenten inwerken. Secundaire dysfunctie wordt veroorzaakt op een indirecte manier via een systemische inflammatoire respons, hypovolemie, immuuncomplexneerslag of inflammatie (Vaden, 2010). In deze literatuurstudie worden de met infectie gerelateerde oorzaken van nierdysfunctie op gelijkaardige manier ingedeeld. 4

9 2.2. Primaire infectieuze nierdysfunctie: etiologie en pathogenese Leptospirosis Via de huid of de mucosa van de neus, ogen of mond dringt Leptospira de gastheer binnen en migreert naar onder andere de nier en de lever (Fontaine, 2006). De meest voorkomende species zijn: L. icterohaemorrhagiae, L. canicola en L. grippotyphosa (Hartmann en Greene, 2010). Tussen 2004 en 2007 werden er in Spanje 28 honden getest op antistoffen tegen L. canicola, waarvan 50% positief testte (Millan et al., 2009). In het zuiden van Duitsland werd 12% van de 42 honden positief bevonden (Geisen et al., 2008). L. canicola is de meest frequent voorkomende species die zich koloniseert en repliceert ter hoogte van de nier. Binnen de twee weken worden ze teruggevonden ter hoogte van de proximale tubulaire cellen en in het lumen van deze tubuli (Goldstein, 2010). Dit heeft excretie van L. canicola in de urine tot gevolg. Toll-like receptoren (TLR) spelen een belangrijke rol in de pathogenese van Leptospirose (Yang, 2007). Deze toll-like receptoren herkennen het lipopolysacharide (LPS) en andere membraancomponenten van L. canicola. Dit veroorzaakt een inflammatie ter hoogte van de tubuli. Het zijn voornamelijk macrofagen, naast plasmacellen en lymfocyten, die geactiveerd worden door het LPS die bijgevolg chemokines en cytokines produceren (Sykes et al., 2011). Dit proces zorgt voor het ontstaan van diffuse tubulo-interstitiële nefritis en fibrose ter hoogte van de cortico-medullaire overgang (Ortego-Pacheco et al., 2008). Macroscopisch zien de nieren er bleek, geel- grijs uit en vertonen een oneffen oppervlak (Yang, 2007). Herstel is niet uitgesloten. Wanneer na 7 tot 8 dagen na infectie een piek van antistoffen in de circulatie aanwezig is, zullen honden met nog voldoende functioneel nierparenchym herstellen. Wel blijven histologische veranderingen in de nier aanwezig na infectie (Green et al., 2006). De bacterie kan persisteren in de nier en gedurende maanden tot jaren in de urine geëxcreteerd worden (Goldstein, 2010). Symptomen gerelateerd aan nierdysfunctie zijn: een verhoogde urineproductie in het chronische stadium, hypokalemie, hyponatriëmie (Yang, 2007), een verhoogde BUN en serum creatinine concentratie (Adler en de la Pen a Moctezuma, 2010) in aanwezigheid van isosthenurie (Guptill, 2008). Leptospirosis kan ook acuut voorkomen, in dit geval wordt oligurie tot nierfalen gezien (Sykes et al., 2011). De proximale tubuli staat in voor de reabsorptie van natrium, maar aangezien deze niet meer functioneel is, blijft natrium in grote hoeveelheden in het lumen van de niertubuli. Hierdoor blijft ook het urinefiltraat in het lumen, want ook de passieve waterabsorptie wordt hierdoor eveneens verstoord. Vervolgens komt er een hoge concentratie aan natrium terecht in de distale tubuli, waardoor er een excretie van kalium volgt. Zo wordt niet alleen een verminderde urineconcentratie, maar ook hyponatriëmie en een hypokalemie verkregen (Michell, 1988) Pyelonefritis Pyelofnefritis is een onsteking van het nierbekken, die meestal van infectieuze aard is. Frequente oorzaken zijn Escherichia coli, Proteus spp, Klebsiella spp, Pseudomonas spp en Enterobacter spp geassocieerd met pyelonefritis (Barsanti, 2006). Ook andere oorzaken zoals Cryptococcus spp 5

10 worden soms teruggevonden (Newman et al., 2003). Deze bacteriën kunnen de nier bereiken op 2 manieren, enerzijds een opklimmende infectie, anderzijds via via het bloed (minder voorkomend) (Langston en Boyd, 2008). De bacterie zal opklimmen via de lagere urinewegen tot de renale pelvis en daarna tot diep in het nierparenchym binnendringen. Specifieke virulentiefactoren werden teruggevonden bij deze bacteriën. Bij Escherichia coli zijn dit fimbriae (Féria et al., 2001). Deze bacteriën kunnen leiden tot schade aan de tubuli en het interstitium. Pyelonefritis kan zowel acuut als chronisch voorkomen (Alpers, 2005). In de acute fase produceren de renale tubulaire celllen lokale inflammatoire mediatoren zoals cytokines, stikstofoxide en er worden neutrofielen en macrofagen terug gevonden in het interstitium (Alpers, 2005). Microscopisch wordt er een tubulointerstitiële nefritis gezien (Barsanti, 2006). Macroscopisch worden er onregelmatig gevormde nier opgemerkt. In het chronische stadium worden de tubuli atrofisch waardoor er eventueel in aanwezigheid van de neutrofielen een abces kan gevormd worden. Licht microscopisch wordt er atrofie, hypertrofie of dilatatie van de tubuli gezien. Deze zijn gedilateerd door etter of colloid en vertonen een afgeplat epitheel. Verder wordt er fibrose en arteriosclerose gevonden teruggevonden in de medulla en de cortex. Met uitzondering van periglomerulaire fibrose kunnen de glomeruli er normaal uitzien of minimale verschillen vertonen. Symptomen die gezien worden in het chronische stadium zijn: pyurie, bacteriurie en proteïnurie (Alpers, 2005). Soms kan de pyelonefritis ook aanwezig zijn gedurende jaren zonder het verschijnen van symptomen van nierdysfunctie (Barsanti, 2006) Borreliosis Borrelia burgdorferi is een spirocheet die wordt overgebracht door Ixodes ricinus. Deze spirocheet kan via het bloed tot in de nieren geraken (Krupka en Straubinger, 2010). Hierdoor worden er soms tekenen gezien van nierinsufficiëntie (Green en Reinhard, 2006). In Nederland werd er een studie gedaan op 448 jachthonden waarvan 18% seropositief testte en op 75 huishonden waarvan er 17% positief waren (Bhide et al., 2004). Deze bacterie zorgt voor een progressief verloop van de ziekte (Dambach et al., 1997). Histologisch worden nierlaesies gevonden zoals glomerulonefritis, diffuse tubulaire necrose met regeneratie en interstitiële inflammatie (Gerber et al., 2009). Deze letsels worden geassocieerd met immuungemedieerde membranoproliferatieve glomerulonefritis en in mindere mate met membraneuze glomeruolonefritis en amyloidosis. Deze spirocheten worden teruggevonden in de nier doormiddel van een zilverkleuring. De symptomen die gezien worden bij een acute infectie zijn: azotemie en proteïnurie (Green en Reinhard, 2006). 6

11 2.3. Secundaire infectieuze nierdysfunctie: etiologie en pathogenese Inleiding Zowel de acute fase respons als de antistoffen die geproduceerd worden in aanwezigheid van een infectie worden door de circulatie meegevoerd tot in de nier. Glomerulonefritis kan veroorzaakt worden door immuuncomplexen die neerslaan in de capillaire wand van de glomeruli (Nelson en Couto, 2009). Deze immuuncomplexen zijn verantwoordelijk voor de start van de inflammatie (Ortloff et al., 2010). Alleen wanneer er kleine aantallen antistoffen geproduceerd worden en ook wanneer deze antilichamen in gelijkaardige hoeveelheid gevormd worden, ontstaan er oplosbare antistof- antigencomplexen (Brown, 1977). Deze immuuncomplexen kunnen gevangen worden in de glomeruli. Daarnaast kunnen immuuncomplexen ook in de capilaire wand van de glomeruli gevormd worden (Harris et al., 1993). Dit zijn antistoffen die een complex gaan vormen met antigenen van de capilaire wand. Vervolgens wordt de aggregatie van bloedplaatjes en de activatie van het coagulatiesysteem gestimuleerd. Dit kan leiden tot een infiltratie van polymorfonucleaire leucocyten ( macrofagen en neutrofielen) met productie van vasoactieve en inflammatoire mediatoren (Center et al., 1987). Deze processen resulteren in de beschadiging van het endotheel en het afzetting van fibrine en speelt zo een rol in het proces van nierdysfunctie (Johnson, 1997). Angiotensine en aldosteron zijn proinflammatoir en stimuleren samen de cellulaire proliferatie van de glomeruli en verdikking van de basale membraan (Jaenke en Allen, 1986). Zij zorgen ook door middel van intraglomerulaire hypertentie voor de stimulatie van proteïnurie. Er wordt mesenchymale proliferatie, verdikking van de glomerulaire basale membraan gezien en in het eindstadium wordt er en soms ook hyalinisatie en sclerose van de glomeruli vastgesteld (Grauer, 2005). Een tweede pathogenese die kan zorgen voor glomerulaire dysfunctie is de vorming van amyloid (Nelson en couto, 2009). Deze vorm komt weliswaar minder frequent voor dan glomerulonefritis (Macdougall et al., 1986). Amyloid bestaat voornamelijk uit het amyloid A protein (AA) (Vaden, 2010). Serum amyloid A protein (SAA) is een acute fase reactant proteine geproduceerd door de hepatocyten (Dember, 2006). Productie van SAA gebeurt na stimulatie van de macrofagen door de aanwezigheid van inflammatoire processen. Deze macrofagen zorgen voor de vrijstelling van cytokines zoals interleukine 1 (IL-1), IL-6 en tumor necrosing factor. Deze chronische inflammatoire processen (bijvoorbeeld infectieuze ziektes) zorgen voor destructie van mesenchymale cellen waardoor het AA protein systemisch wordt vrijgesteld. Er wordt gesproken van een reactieve systemische of secundaire amyloidose doordat deze vorm van amyloidose gevormd wordt na inflammatie (Abul en Abbas, 2005). Histologisch wordt de diagnose van amyloidose gesteld aan de hand van de aanwezigheid van extracellulaire proteïnen die opgeplooid zijn tot een beta-vouwblad (Hansen, 1992). De nieren zijn het vaakst aangetast maar elk orgaan kan in principe aangetast worden (Pepys, 2001). Ook al wordt secundaire amyloidose vastgesteld na chronische inflammatie met hierdoor een verhoogde concentratie aan SAA, toch gaan niet alle honden amyloidose ontwikkelen. Er worden 2 7

12 fasen vastgesteld in de vorming van amyloidose. In de eerste fase wordt reeds een stijging van het SAA gezien wordt, maar er wordt nog geen aanwezigheid van amyloid in de weefsels waargenomen. De tweede fase wordt de depositie fase genoemd en wordt voornamelijk gekenmerkt door het verschijnen van het amyloid in het weefsel. Eerst verschijnt het amyloid zeer snel (de snelle fase), vervolgens blijft de hoeveelheid ongeveer stabiel in het weefsel (de plateaufase) (Vaden, 2005). Er is een individuele gevoeligheid voor het opbouwen van amyloid o.a. doordat amyloid ofwel wordt opgebouwd door abnormale proteïnen ofwel in aanwezigheid van abnormaal hoge concentraties aan SAA. In het lichaam zijn er dan ook controlesystemen die ervoor zorgen dat abnormale proteïnen worden afgebroken (Abul en Abbas, 2005). Dit controle systeem faalt zowel intracellulaire als extracellulair. Intracellulair worden de misvormde proteïnen niet meer afgebroken door de proteasomen. Extracellaire faalt de macrofaag in afbraak van SAA (Pepys, 2001). De schade aan de glomerulus is bij amyloidose meestal irreversibel en leidt zo tot een niet meer functionerende nefron. Deze wordt vervangen door bindweefsel, met een verminderde glomerulaire filtratie van het beschadigde nefron en natriumretentie tot gevolg. De nier gaat echter het verlies van nefronen compenseren door de GFR van intacte nefronen te verhogen. Deze hyperfiltratie zorgt ervoor dat er meer proteïnen terecht komen in het filtraat. Dit kan ofwel de obstructie van de tubuli tot gevolg hebben ofwel wordt er tubulaire schade geïnduceerd door lysosomale processen. Het is namelijk zo dat de cellen van de proximale tubuli zullen proberen om een verhoogd aantal eiwitten te reabsorberen. In de lysosomen worden deze eiwitten geaccumuleerd en ontmanteld tot aminozuren. Wanneer deze verhoogde lysosomale activiteit zorgt voor zwelling en ruptuur van deze organellen, veroorzaakt dit schade aan het cytoplasma (Vaden, 2010). Proteïnurie kan dus zowel een merker zijn voor het opsporen van glomerulaire ziekten als een mediator (Grauer, 2005). Al deze processen zorgen voor celdood, verhoogde interstitiële inflammatie, fibrose en tot slotte het eindstadium: glomerulosclerose (Vaden, 2010). De systemische ziekten kunnen etiologisch worden ingedeeld in virale, bacteriële, fungale en parasitaire ziekten. Hier is er echter gekozen om ze te bespreken in volgorde van belang van voorkomen Leishmaniasis Zandvliegen zijn drager van Leishmania en brengen deze via steken over op de hond (Slappendel en Greene, 2006). Besmette honden produceren veel anti- Leishmania antistoffen en immuuncomplexen zijn in grote hoeveelheden in de circulatie aanwezig (Lapin, 2010). Deze kunnen neerslaan ter hoogte van de glomeruli en zo immuuncomplex glomerulonefritis veroorzaken (Baneth, 2006). In 2009 werd er een studie gedaan in Italië naar het voorkomen van Leishmania bij 100 honden, 8% van deze honden bleek geïnfecteerd te zijn (Maresca et al., 2009). Bij ongeveer 20% van de honden die besmet zijn met Leishmania, is de nier ook betrokken (Almeida et al., 2005). 8

13 In 1992 werd er een studie gedaan op 10 honden die op natuurlijke manier geïnfecteerd werden met Leishmania infantum (Nieto et al., 1992). Twee van deze honden vertoonden endotheliomesangiale glomerulopathie. Dit wordt gezien wanneer de infectie een gelimiteerde duur heeft. Histologisch gaat dit gepaard proliferatie van mesangiale en endocapillaire cellen (respectievelijk proliferatieve mesangiale en endocapillaire glomerulopathie genoemd) (Aresu et al., 2007). Deze letsels kunnen ook aangetoond worden via immunfluorescentie. De neergeslagen IgG of IgM worden dan aangetoond ter hoogte van de basale membraan en het mesangium (Soares, 2009). Tenslotte kan ook elektronenmicroscopie gebruikt worden om de aanwezigheid en de exacte locatie van de immuuncomplexen te bepalen. Deze worden voornamelijk teruggevonden ter hoogte van het mesangium (Vaden, 2010). In een andere studie uitgevoerd in 2000 werden 6 honden onderzocht. De letsels die teruggevonden werden zijn: segmentele glomerulosclerosis, membraneuze nefropathie, een diffuse membranoproliferatieve glomerulopathie en ook een diffuse mesangiale proliferatieve glomerulopathie (Costa et al., 2000). Dezelfde letsels werden ook gezien in een studie van 41 honden (Zatelli et al., 2003). In muizen werd ook amyloidose gevonden ter hoogte van de nieren na infectie met Leishmania maar dit werd nog niet bij honden beschreven (Carvalho, 2008). Dit is in tegenstelling tot Vaden (2010). De klinische symptomen die voornamelijk gezien worden zijn: proteïnurie, hematurie, verhoogde serum creatinine waarde en BUN (Aresu et al., 2007) Babesiosis Honden worden besmet met Babesia canis of Babesia gibsoni na een beet van teken zoals Dermacentor reticulatus en Rhipicephalus sanguineus (Bourdeau, 1993). In Tenerife werd in 1999 een studie gedaan naar het voorkomen van Babesia canis. In totaal werden er 700 honden onderzocht op de aanwezigheid van deze protozoa, 6,9% werden positief bevonden (Stenzenberger, 1999). Eén van de complicaties van een infectie met Babesia canis is acuut nierfalen (Taboada en Lobettti, 2006). Dit wordt gezien doordat Babesia canis zal binnendringen in de rode bloedcellen en zich hier zal reproduceren (Boozer, 2003). Bij vrijkomen van de protozoa zal de rode bloedcel gelyseerd worden met vrijstelling van hemoglobine in de bloedbaan. Deze hemoglobine zal samen met hypoxie (Taylor et al., 1993) en het systemische inflammatoir respons syndroom verantwoordelijk zijn voor de schade aan de nier (Lobetti et al.,1996). Dit syndroom wordt veroorzaakt door de vrijstelling van cytokines die zorgen voor een wijd verspreide inflammatie en beschadiging ter hoogte van meerdere organen (Taboada en Lobettti, 2006). Histologisch wordt er een membranoproliferative glomerulonephropathie vastgesteld (Wozniak et al., 1997). Vergrote glomeruli, een verhoogd aantal cellen ter hoogte van het mesangium, proliferatie van het endotheel, een verdikt basale membraan en infiltratie van leucocyten wijzen hierop. De glomeruli krijgen een lobulair tot segmenteel uitzicht (Alpers, 2005). 9

14 Symptomen die gezien worden zijn: anurie of oligurie, proteïnurie, verhoogde BUN en creatinine en de verhoogde aanwezigheid van renale tubulaire epitheelcellen in het urinesediment (Lobetti en Jacoboson, 2001) Pyometra Escherichia coli veroorzaakt bij vrouwelijke intacte mature honden een intraluminale infectie van de baarmoeder met ophoping van purulent materiaal, pyometra genaamd (Kustritz, 2010). De immuuncomplexen die aanwezig zijn ten gevolgen van de infectieuze pyometra zijn gepredisponeerd om neer te slaat ter hoogte van de glomeruli (Faldyna et al., 2001). Recent onderzoek heeft echter uitgewezen dat er bij honden met pyometra geen verhoogde hoeveelheid immuuncomplexen kan aangetoond worden en dat er geen bewijzen zijn voor immuun complex gemedieerde glomerulopathie (Bartoskova et al., 2007), (Heiene et al., 2007). Wel werd er aangetoond door gebruik te maken van urinaire merkers dat pyometra de nefronen op glomerulair niveau en op tubulair niveau beschadigt (Maddens et al., 2010, b). Door de schade aan de glomeruli worden er ook proteïnen meegefilterd die enerzijds leiden tot proteïnurie en anderzijds zorgen voor schade aan de proximale tubuli. Uiteindelijk leidt dit proces tot dysfunctie van de nier. De meest prominent aanwezige bevinding bij biopsie van de nier was de aanwezigheid van glomerulosclerosis (Maddens et al., 2010, c), (Heiene et al., 2007). Verder werd er in een bepaald aantal honden tubulaire atrofie gevonden en een milde interstitiële inflammatie. De symptomen die gezien worden zijn: proteïnurie, polyurie, polydipsie gezien (Barsanti, 2006). De proteïnurie suggereert een glomerulaire dysfunctie en de polyurie, veroorzaakt door het verminderd concentrerend vermogen van de nier is suggestief voor de tubulaire leasies (Zaragoza C. et al., 2003) Dirofilariasis Bloedzuigende vectoren zoals muggen zijn de tussengastheren die Dirofilaria immitis overbrengen naar de hond (Bowman en Atkins, 2009). In Frankrijk werden 131 honden getest op de aanwezigheid van antistoffen tegen deze parasiet. Zes procent van de honden testte positief (Pantchev et al., 2009). Deze geïnfecteerde honden kunnen symptomen van nierdysfunctie vertonen, maar dit evolueert zelden tot nierinsufficiëntie (Atkins, 2010). Honden die langdurig besmet zijn met Dirofilaria immitis en waarbij een groot aantal microfilaria in hun bloed teruggevonden worden, zijn gepredisponeerd om symptomen van nierinsufficiëntie te krijgen (Paes-de-Almeida et al., 2003). In 2002 werd er een casus gepubliceerd over een hond die simultaan besmet was met het Canine adenovirus type 1 en Dirofilaria immitis (Sanchez-Cordon et al, 2002). Deze hond vertoonde glomerulonefritis met neergeslagen immuuncomplexen in het mesangium en ter hoogte van het basale membraan. Dit werd eerder al eens experimenteel beschreven door Grauer et al. (1989). In 2007 werd er een andere casus beschreven over een hond die simultaan geïnfecteerd was met Leishmania infantum en Dirofilaria immitis. In dit geval werd histologisch membranoproliferatieve glomerulopathie teruggevonden (Aresu et al., 2007). In 2003 werd er een studie gedaan bij 16 experimenteel geïnfecteerde beagles. In deze studie werd gezocht naar de nierschade door middel 10

15 van licht- en elektronenmicroscopie. De letsels die gevonden werden waren: verdikking van de glomerulaire basale membraan, vacuolens en neerslag van immuuncomplexen in de glomerulaire basale membraan en proliferatie van mesangiale cellen (Paes-de-Almeida et al., 2003). Bij deze honden wordt proteïnurie, albuminurie (Dillon, 2008), een stijgende BUN en serum creatinine en soms een microhematurie vastgesteld (Alpers, 2005) Canine adenovirus type 1 Canine adenovirus type 1 veroorzaakt canine hepatitis (Boomkens, 2004). Een studie gepubliceerd in februari 2011 vond ter hoogte van de nier antistoffen tegen canine adenovirus type 1 terug in 16 van de 21 geteste honden. Deze antistoffen werden teruggevonden door middel van immunohistochemie en waren neergeslagen ter hoogte van de endotheelcellen van de glomeruli (Oliveira et al., 2011). De immuuncomplexen die gevonden worden zijn voornamelijk opgebouwd uit IgM of IgG, ook C3 is aanwezig. Volgens een casus rapport waarin 1 hond bestudeerd werd met simultane infectie met canine adenovirose type 1 en Dirofilaria immitis werden er ook immuuncomplexen teruggevonden ter hoogte van het mesangium en de basale membraan. Hypoproteïnemie en proteïnurie werd bij deze honden gedetecteerd (Sanchez-Cordon et al., 2002) Endocarditis In 2003 is er een casus gepubliceerd van 1 hond met een bacteriële endocarditis. Eén van de complicaties bij de deze hond was een nefritis (Tessier-Vetzel et al., 2003). Deze nefritis zorgt voor laesies ter hoogte van de glomeruli. Deze laesies kunnen mild zijn zodat histologisch voornamelijk een focale en segmentale necrotiserende glomerulonefritis wordt gezien. In een ernstigere vorm wordt er eerder een diffuse proliferatieve glomerulonefritis gezien, maar ook andere patronen zijn mogelijk. Klinisch wordt er voornamelijk hematurie, proteïnurie en een nefrotisch syndroom vastgesteld (Alpers, 2005) Ehrlichiosis Teken zoals Rhipicephalus sanguineus zijn overdragers van Ehrlichia canis (Little, 2010). De seroprevalentie in 2009 gemeten bij 919 honden in Frankrijk was 0,33% (Pantchev et al., 2009). Honden die geïnfecteerd worden met Ehrlichia canis maken ten gevolge van deze infectie een groot aantal antistoffen aan (Neer, Harrus, 2006). De eerste antistoffen in die in het bloed verschijnen zijn IgA en IgM, later wordt ook de aanwezigheid van IgG vastgesteld. Het is echter zo dat deze hoge antistoffen titers geen bescherming bieden, ze zijn eerder de oorzaak van progressie in de ziekte. Deze honden vertonen volgens de studie van Neer en Harrus (2006) een reactieve AA amyloidosis met proteïnurie, volgens het overzicht van Vaden (2010) vertonen ze tekenen van immuuncomplex gemedieerde glomerulonefritis. Ook Botelho de Castro et al. (2004) vonden in hun studie immuuncomplex glomerulonefritis terug bij 4 honden die experimenteel geïnfecteerd werden met Ehrlichia canis, deze glomerulonefritis werd gekenmerkt door interstitiële mononucleaire infiltratie. Het symptoom dat voornamelijk naar voor kwam in de studie van Codner, et al. (1992) wanneer ze 6 mannelijke Beagles infecteerden was proteïnurie. 11

16 Hepatozoönosis Hepatozoon canis wordt overgedragen via teken zoals Rhipicephalus sanguineus (Baneth, 2003). In België komt Hepatozoon canis niet voor. De seroprevalentie in Israël bedroeg in % (Baneth et al., 1996). De parasiet invadeert mononucleaire cellen en verspreidt zich zo over het lichaam. Daarnaast kunnen Hepatozoon canis sporozoieten de niercellen binnendringen en kunnen zo glomerulonefropathie veroorzaken (Baneth, 2006). Dit zou eerder een teken zijn van primaire infectieuze nierdysfunctie. Ook wordt ter hoogte van de nier interstitiële nefritis met multifocale necrosis waargenomen. Anderzijds beschrijven Macintire et al. (1997) in hun studie dat zij tussen 1989 en honden hebben bestudeerd met Hepatozoon canis die tekenen vertoonden van mesangioproliferatieve glomerulonefritis, 1 met amyloidose en 3 met interstitiële glomerulonefritis. Symptomen van polyurie en polydipsie worden gezien bij deze honden (VincentJohnson et al., 1997). 12

17 2.4. Diagnose Bloedonderzoek De glomerulaire functie wordt getest door het meten van de GFR. Dit is een belangrijke parameter want deze is direct gecorreleerd met de klaring of excretie van afvalstoffen van het metabolisme door de nier uit het bloed. Er zijn verschillende screeningstesten voorhanden (Nelson en couto, 2009). Ten eerste kan BUN bepaald worden (DiBartola, 2010). BUN kan gemeten worden aan de hand van een automatische analysator. BUN wordt door meer extrarenale factoren beïnvloed dan het serum creatinine (Concordet et al., 2008). Zo zal BUN wel beïnvloed worden door de hoeveelheid eiwit in de voeding en creatinine niet (Frantz et al., 2007). Een verhoogde BUN waarde wordt bijvoorbeeld teruggevonden bij honden die experimenteel besmet werden met Leptospira interrogans serovars pomona en bratislava (Greenlee et al., 2005). De serum creatinine bepaling is gebaseerd op de creatinine klaring. Deze test geeft ook een indirecte inschatting weer van de GFR (DiBartola, 2010). De plasma klaring kan bepaald worden van endogeen geproduceerde creatinine. Deze creatinine kan in het labo bepaald worden door middel van een nietspecifieke Jaffé reactie of een specifieke enzymatische reactie (Finco et al., 1993). Hierdoor verschillen de resultaten tussen de labo s (Blijenberg et al., 1995). Slechts wanneer er klinische indicaties zijn voor verdenking van renale dysfunctie wordt de serum creatinine bepaald, het is in de praktijk de meest uitgevoerde test (Polzin et al., 2010). Het is namelijk zo dat 75% van de nierfunctie verloren moet zijn voordat er een stijging van serum creatinine of BUN gezien wordt (Braun et al., 2003). Het nadeel van deze parameter is dat ze beïnvloed wordt door extrarenale factoren zoals ras, leeftijd, dehydratatie (Hardy en Osborne, 1979) en medicatie (Braun et al., 2003). Een stijging van BUN en serum creatinine in aanwezigheid van polyurie duidt echter op een renale oorzaak en er is een sterke indicatie van een nierdysfunctie. Ook kan de creatinine klaring van exogeen toegediende creatinine gemeten worden (Nelson en Couto, 2009). Ook al is deze test niet de beste test toch wordt deze vaak gebruikt voor 2 doelen (Polzin et al., 2010). Ten eerste wordt er zo een accurate meting verkregen van de nierdysfunctie en ten tweede wordt zo de progressie van de nierdysfunctie opgevolgd (Allen et al., 1987). Bij de interpretatie van deze testen moeten er rekening gehouden worden met de algemene toestand van het dier (Braun et al., 2003). Deze test houdt nauw verband met de klaring van inulin dat vroeger de standaard methode van determinatie van de renale of plasma klaring was (Hochel et al., 2004). Deze is echter vervangen door het bepalen van de creatinine klaring doordat het bepalen van inulin veel moeilijker is (Finco et al., 2001). Een variant van de vorige testen is de single injection plasma clearance methods (Watson et al., 2002). Hierbij wordt er gebruik gemaakt van inulin, iohexol of creatinine die van exogene oorsprong is. 13

18 Ook hier wordt alleen de vrije fractie gefilterd ter hoogte van de glomeruli en deze wordt volgens een farmacokinetisch model omgerekend zodat de GFR kan beoordeeld worden (Haller, 1998). Er is nog een andere merker die vrij door de glomeruli wordt gefilterd, het cystatin C (DiBartola, 2010). Deze serum concentratie is een nuttige en betrouwbare merker om de GFR te meten, want deze wordt niet beïnvloedt door tubulaire secretie. Ook wordt cystatin C bijna volledig geresorbeerd door de proximale tubuli en vervolgens afgebroken tot aminozuren. Hierdoor wordt deze merker niet terug opgenomen in bloed en wordt het ook niet teruggevonden in de urine. Deze test heeft een betere sensitiviteit dan creatinine en wordt minder beïnvloed door infectie of neoplasie elders in het lichaam (Wehner et al., 2008). Bij vroege detectie van chronische nierinsufficiënt is cystatin C bepaald door middel van ELISA een betere merker dan creatinine (Miyagawa, 2009). In 2009 werd er een specifieke studie gedaan naar de efficaciteit van cystatin C bij evaluatie van honden met Leishmania. Ook hier lijkt deze merker bruikbaar voor vroege detectie van deze infectie (Pasa et al., 2009) Urineonderzoek De urine moet steeds op urinesediment onderzocht worden om de betrouwbaarheid van de vorige testen te garanderen (Vaden et al., 2004). Er moet steeds verse urine onderzocht worden omdat cilinders en cellulaire elementen snel degenereren bij kamertemperatuur (DiBartola, 2010). Het staal wordt microscopisch onderzocht op erytrocyten, leucocyten, epitheelcellen, cilinders, organismen en kristallen. De manier van collecteren en het USG moeten steeds in het achterhoofd gehouden worden bij het interpreteren van het urinestaal. Urine kan ook beoordeeld worden op de aanwezigheid van Leptospira met behulp van een donker-veld microscoop (O Keefe, 2002 ). Deze test heeft een lage sensitiviteit en kan best alleen gebruikt worden wanneer er geen andere testen voor handen zijn. Tenslotte kan het sediment ook gebruikt worden om er een cultuur van aan te leggen. Deze kan positief zijn bij honden met o.a. pyometra of pyelonefritis (Maddens et al., 2010). Het concentrerend vermogen van de nier wordt bepaald door de tubulaire functie die onder invloed staat van het antidiuretisch hormoon (Mitchell, 1988). Polydipsie en polyurie kan gediagnosticeerd worden door het meten van de osmolaliteit (van Vonderen, 2004). De verhouding urine-plasma osmolaliteit wordt gemeten door een osmometer en de urine moet normaal 5 tot 6 keer meer geconcentreerd zijn dan het plasma. Een gemakkelijkere manier om een idee te krijgen van de tubulaire functie is het bepalen van de urine specific gravity (USG). Wanneer de functie van de tubuli verloren gaat, gaat dit gepaard met verlies van het concentrerend vermogen, dit wordt hyposthenurie genoemd. Klinische symptomen in combinatie van USG kan uitsluitsel geven over het feit of de azotemie pre-, post- of renaal is (Dorfelt, 2010). Om de werking van de tubulaire resorptie en secretie te controleren, wordt er gebruik gemaakt van het begrip fractionele klaring van electrolieten (DiBartola, 2010). Dit is de verhouding tussen de klaring van de electrolieten en de klaring van creatinine ter hoogte van de urine en deze wordt meestal uitgedrukt in percentages (Lefebvre et al., 2008). Deze bepaling kan gebeuren op 1 urinestaal maar dit is dan een momentopname en vertoont veel variaties, het kan natuurlijk ook gebeuren op een 14

19 mengsel van urinestalen. Een specifieke toepassing is het bepalen van de fractionele klaring van natrium die bij renale azotemie hoger zal zijn dan 1% en dit in tegenstelling tot bij prerenale azotemie (Lefebvre et al., 2008). Proteïnurie kan aangetoond worden door middel van dipsticks of door de sulfosalicylic zuur test (Lyon et al., 2010). Deze dipsticks reageren met proteïnen en dit heeft een kleur reactie tot gevolg. Deze kleur wordt vervolgens vergeleken met een kleurenkaart (Presler et al., 2008). Dipsticks zijn gevoeliger voor albumine dan voor globuline. Wanneer meerdere dipsticks herhaaldelijk positief zijn en er geen abnormaliteiten in het urinesediment aanwezig is, dan is de volgende stap het meten van de hoeveelheid proteïnen (Nelson en Couto, 2009). Dit wordt gedaan omdat de specificiteit slechts tussen de 40 en de 60% gelegen is, de sensitiviteit van de dipstick is wel groter dan 90% (Zatelli et al., 2010). Aanwezigheid van urinesediment zal de dipstick positief kleuren door dit sediment en zal de test vals positief zijn (Pressler et al. 2008). Een stijging van de proteïnen in de urine wordt o.a. gezien bij primaire glomerulaire ziekten en amyloidose. Of deze proteïnurie te wijten is aan tubulaire of glomerulaire dysfunctie kan zo niet bepaald worden (Lees et al., 2005). Deze meting kan ten eerste gebeuren op urine die verzameld is gedurende 24 uur (DiBartola, 2010). Of ten tweede door gebruik te maken van de urine proteïne - creatinine ratio (Zatelli et al., 2010). Door gebruik te maken van deze ratio is deze meting onafhankelijk van het concentrerend vermogen van de nier en is het niet nodig de urine te collecteren gedurende 24 uur. Deze ratio zal gestegen zijn bij proteïnurie (groter dan 0.5) (Lees et al., 2005). Om een grote betrouwbaarheid te verkrijgen, worden er meerdere stalen genomen (LeVine et al., 2010). Dit zorgt ervoor dat er rekening gehouden wordt met de grote biologische verscheidenheid. Pyurie, hematologie en verstrekken van prednisolone kunnen zorgen voor een verkeerde interpretatie van de resultaten (Vaden et al., 2004) (Dibartola, 2010). De eerste 2 vals positieve resultaten kunnen vermeden worden door het urinesediment te controleren (LeVinde et al., 2010). In bijlage I worden de meest voorkomende oorzaken met hun letsels en symptomen weergegeven. Ook urinaire biomerkers kunnen gebruikt worden om nierdysfunctie te detecteren (Maddens et al., 2010, a). De biomerkers worden gedetecteerd door middel van een ELISA of door middel van colometrie (NAG) (Smets et al., 2010). Een verhoging van deze merkers informeert over de lokalisatie van schade. Zij zijn een vroege indicator van renale dysfunctie. Het C-reactive protein (CRP), immunoglobulin G (IgG), thromboxane B2 (TXB2), albumine (Alb) zijn biomerkers die duiden op glomerulaire dysfunctie. Ook om de progressiviteit van de nierziekte op te volgen, kunnen honden getest worden op microalbuminurie (Lees et al., 2005). Albumine is de eerste component die verschijnt in de urine wanneer proteïnurie optreedt (Grauer, 2007). Deze waarden kunnen gedetecteerd worden door een enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) (Zatelli et al., 2010). Tubulaire dysfunctie wordt aangetoond door de aanwezigheid van N-acetyl- beta-d-glucosaminidase (NAG) en retinol binding protein (RBP) (Sato et al., 2002). RPB wordt normaal ter hoogte van de proximale tubuli gereabsorbeerd, terwijl NAG aanwezig is in deze tubuli cellen en in de urine verschijnt 15

20 wanneer de integriteit van deze cellen verstoord is. TXB2 is een indicator voor stoornissen in de intrarenale hemodynamische en glomerulaire filtratie (Maddens et al., 2010) Radiografie Bij lichamelijk onderzoek kan door middel van palpatie de exacte grootte van die nier niet altijd bepaald worden, dit kan wel met behulp van radiografie (DiBartola, 2010). Het in beeld brengen van de nieren is niet altijd even gemakkelijk omdat ze dicht tegen de lever liggen (Nelson en Couto, 2009). De rechter nier is slechter te visualiseren dan de linker en rnamelijk de craniale pool van de rechter pool is niet altijd even goed te beoordelen (Rivers en Johnston, 1996). De grootte wordt bepaald door deze te vergelijken met de tweede lumbale wervel op een ventrodorsale foto. Een normale nier zal ongeveer 2,5 tot 3,5 keer groter zijn dan de lumbale wervel. Naast de grootte wordt ook de vorm beoordeeld (Nelson en Couto, 2009). Deze is bij de hond boonvormig Rivers en Johnston, 1996). De kwaliteit van een excretie urografie is afhankelijk van de GFR (Rivers en Johnston, 1996). De individuele werking van de nier kan beoordeeld worden. Deze test bestaat uit het intraveneus inspuiten van een gejodeerde organische component en het nemen van verschillende radiografieën met een bepaald interval. Het is tegen aangewezen om deze test uit te voeren bij gedehydrateerde patiënten daar het kan zorgen voor een verminderde GFR gedurende verschillende dagen en zelfs voor acute renale falen (DiBartola, 2010). Deze proef evalueert de grootte van de nier, vorm en locatie en kan ook een acute pyelonefritis opsporen. Een voorbeeld wordt gegeven door Alpers (2005): bij het zien van asymmetrische gecontracteerde nieren met littekenweefsel moet pyelenefritis zeker in de differentiaal diagnose staan Echografie De interne renale structuur kan beoordeeld worden met echografie op een niet invasieve manier en is ook onafhankelijk van de nierfunctie. Er kan een onderscheid gemaakt worden tussen het nierkapsel, de cortex- medulla, het bekken divertikel en de renale sinus (Walter et al., 1987). Het nierkapsel, het divertikel en de sinus zijn de meest echogene structuren van de nier, die zelf minder echogeen is dan bijvoorbeeld de lever. Ook kan de lengte en het volume bepaald worden, die gerelateerd is aan het lichaamsgewicht, maar deze techniek is minder goed dan de eerder besproken urografie-techniek (Konde et al., 1986) (Barr, 1990). Wel is de echo een goede manier om de distributie en de aard van laesies te bepalen, zo wordt er bij een chronische tubulointerstitiële nefritis cellulaire infiltratie en destructie van het normale nierparenchym gezien. Soms wordt er bij deze ziekte ook een echogene lijn gezien in de medulla die parallelle loopt met de cortico-medulaire overgang. Dit kan aanleiding geven tot renale dysfunctie maar geeft geen definitieve (Biller et al., 1992) Nierbiopt De enige manier om uiteindelijke de exacte diagnose te stellen is het nemen van een nierbiopt (Minkus et al. 1994). Bioptname mag alleen gedaan worden na het beëindigen van het volledig klinisch onderzoek. Er zijn 3 redenen voor het nemen van een bioptie: ten eerste als de diagnose niet met zekerheid kan vastgesteld worden door de andere testen, ten tweede om de behandeling te beoordelen en ten derde om een prognose te kunnen stellen (Nelson en Couto, 2009). Zo kan er 16

21 bijvoorbeeld histologisch een verschil gemaakt worden tussen de oorzaken van glomerulaire ziekten en kan de status van de tubulaire basale membranen beoordeeld worden (DiBartola, 2010). Het weefsel kan beoordeeld worden door middel van microscopisch, immunohistochemisch en electronmicroscopisch onderzoek (Macdougall, 1988). De pathologische letsels werden besproken bij de desbetreffende ziekten. Nadelen van deze techniek zijn de kans op bloedingen na bioptname (Jeraj et al., 1982), lineaire infarcten op de plaats waar de biopt is genomen en occasioneel wordt er een hydronefros gezien na bioptname (Borjesson, 2003). 17

22 2.5. Bespreking Nierdysfunctie kan bij honden veroorzaakt worden door een hele waaier aan infectieuze oorzaken (Vaden, 2010). Hierdoor zijn er ook verschillende microscopische letsels te zien ter hoogte van de nieren. De meeste van deze letsels werden tot nu toe gegroepeerd onder de noemer glomerulopathie. Een verdere indeling van deze letsels en inzicht in deze mechanismen is nodig om de specifieke diagnose in een vroeger stadia te kunnen stellen. Ondanks de hoge prevalentie van infectie gerelateerde nierdysfunctie bij honden, een stijgend voorkomen en de ernst van deze aandoening, is er nog maar weinig geweten over de exacte pathofysiologie (Vaden, 2010). Recente studies geven een nieuwe kijk op de pathofysiologie van de verschillende oorzaken. In de literatuur wordt hierover vaak tegenstrijdige gegevens vermeld. Zo werd er bijvoorbeeld in 1992 een studie gedaan door Nieto et al. (1992) naar het voorkomen van letsels ter hoogte van de nier bij honden die geïnfecteerd waren met Leishmania. Hier werd er histologisch enkel een endotheliomesangiale glomerulopathie teruggevonden. Terwijl er in een studie van 2000 o.a. ook spraken is van membranoproliferatieve glomerulopathie (Costa et al. 2000). Zo spreekt ook Vaden (2010) in haar review van de aanwezigheid van amyloidose ter hoogte van de nieren bij infectie met Leishmaniasis. Terwijl Carvalho (2007) dit enkel beschrijft bij muizen. Verder onderzoek lijkt noodzakelijk te zijn om meer duidelijkheid te brengen. Ook een duidelijk classificatieschema van glomerulaire ziektes bij de hond ontbreekt nog in de praktijk ( Leptospirose is er echter meer eenduidigheid over de pathofysiologie. Dit is dan ook één van de frequents voorkomende oorzaken van infectie gerelateerde nierdysfunctie bij honden in West-Europa (Geisen et al., 2008). Hierdoor zijn er talrijke studies over dit onderwerp verschenen. Dit is een aandoening die zowel acuut als chronisch kan voorkomen (Sykes et al., 2011). In tegenstelling tot het chronische stadium is de schade in het acute stadium reversiebel (zie Fig 1.). Dit geeft het belang aan van vroegtijdige detectie van nierdysfunctie. De routinemerkers die op dit moment in de praktijk gebruikt worden, zijn hier niet toe in staat, verder onderzoek is dus nodig (Maddens et al., 2010). Deze literatuurstudie focust zich voornamelijk op de meest voorkomende infectieuze oorzaken van nierdysfunctie. Ook was het onmogelijk om een volledig beeld te geven over de pathofysiologie. Dit wegens de vele tegenstrijdige rapporteringen en omdat de pathofysiologie nog niet voldoende bestudeerd is. Bijkomende klinische en experimentele studies zijn noodzakelijk om in de toekomst meer inzicht te krijgen in de pathofysiologie. Dit is elementair om nierdysfunctie in een vroeg stadium te kunnen detecteren. Zo kan er voorkomen worden dat reversibele schade zal evolueren naar een ernstiger irreversibel stadium. Hiervoor is er nog verder onderzoek nodig naar beloftevolle biomerkers. En deze zullen nog verder gevalideerd moeten worden vooraleer ze kunnen toegepast worden in de praktijk. Algemeen kan gesteld worden dat primaire nierdysfunctie meer voorkomend is dan secundaire. Leptospirose beschadigt de nier rechtstreeks en het letsel dat teruggevonden wordt, is een tubulo- 18