Cover Page. The handle holds various files of this Leiden University dissertation.

Transcriptie

1 Cover Page The handle holds various files of this Leiden University dissertation. Author: Gijn, Willem van Title: Rectal cancer : developments in multidisciplinary treatment, quality control and European collaboration Issue Date:

2

3 Nederlandse samenvatting

4 168

5 In de laatste 20 jaar is bij de behandeling van kanker van de endeldarm aanzienlijke vooruitgang geboekt meer nog dan bij kanker in het algemeen, althans voor zover het solide tumoren betreft. Voor een belangrijk deel is dit te danken aan chirurgische techniek van Totale Mesorectale Excisie (TME). Maar daarnaast is de behandeling van het rectumcarcinoom in de afgelopen tijd een multidisciplinaire aangelegenheid geworden, waarin onder meer ook beeldvorming, radiotherapie, chemotherapie en pathologische anatomie een plaats hebben. Omdat de behandeling tegenwoordig meestal uit meerdere onderdelen bestaat, zijn verschillende combinaties mogelijk, namelijk wat betreft het soort behandeling, de intensiteit en de volgorde van de onderdelen. Daarmee worden diverse vragen opgeroepen, waarvan ik er enkele met veel steun van mede onderzoekers in dit proefschrift heb trachten te beantwoorden. Vragen In het inleidende hoofdstuk 1 zijn de verschillende vraagstellingen toegelicht en uitgewerkt. In het kort kunnen deze als volgt worden geformuleerd: Aangezien reeds gebleken is dat kortdurende preoperatieve radiotherapie (5 dagen lang 5 Gy per dag) voorafgaand aan operatie (volgens de TME techniek) zowel na 2 jaar als na 6 jaar leidde tot vermindering van de kans op hernieuwde tumorgroei ter plaatse, maar dat de overlevingsduur daardoor niet werd verlengd, rijst nog eens 6 jaar later de vraag: hoe zijn deze resultaten na 12 jaar? (hoofdstuk 2) Kan de kans op hernieuwde tumorgroei en sterfte nog verder afnemen door bij patienten geopereerd volgens de TME techniek, voorafgegaan door kort durende of lang schema radiotherapie, na de operatie chemotherapie toe te dienen? (hoofdstuk 3) Is het mogelijk om op grond van de gegevens over bijna 3000 patiënten, afkom stig uit drie verschillende klinische trials in Europa, nomogrammen af te leiden die een schatting weergeven van de latere kans op plaatselijk recidief, metastasen op afstand en sterfte? (hoofdstuk 4) Bij sommige patiënten met een (voorstadium van) rectumcarcinoom zonder door groei in het onderliggende weefsel, die daarom zijn geopereerd op een min der invasieve wijze dan met de TME techniek, namelijk Transanale endoscopische microchirurgie (TEM), blijkt bij pathologisch anatomisch onderzoek na de operatie dat er toch doorgroei is. Zij ondergaan dan alsnog een operatie volgens de TME methode. Zijn de resultaten bij hen gelijk aan die bij patiënten die direct een TME operatie ondergaan, of toch anders? (hoofdstuk 5). Rondom de TME trial (hoofdstuk 2) is in Nederland op gestructureerde wijze de TME techniek geïntroduceerd en zijn bovendien alle processen in de behande ling (radio therapie, chirurgie en pathologie) onderworpen aan kwaliteitscontroles. 169

6 Hoe is in Nederland de overlevingsduur na een operatie wegens rectumcarcinoom veranderd tussen 1990 en 2005, en hoe verhouden deze veranderingen zich ten opzichte van kanker van de dikke darm? (hoofdstuk 6) n Dat de behandeling van zeldzame vormen van kanker wordt geconcentreerd in enkele gespecialiseerde centra is vrij algemeen aanvaard, maar wat betreft kanker van de endeldarm of de dikke darm is er nog veel verschil van mening. Zijn er onderzoeken met een vergelijking van de resultaten na behandeling van deze tumoren tussen ziekenhuizen met een laag of een hoog behandelingsvolume en kunnen deze door middel van een meta-analyse worden gecombineerd? (hoofdstuk 7) n Is het mogelijk om de registratiesystemen voor (endel)darmkanker voor verschil lende Europese landen met elkaar te verbinden? (hoofdstuk 8) n Kan vanuit de verschillende registratiesystemen voor (endel)darmkanker binnen Europa een verzameling kerngegevens worden gevonden, die in (bijna) alle landen zijn opgenomen? (hoofdstuk 9) n Zijn er verschillen tussen Europese landen na operatie wegens endeldarmkanker wat betreft de overlevingsduur na 1 jaar en wat betreft de oversterfte (ten opzichte van leeftijdgenoten van hetzelfde geslacht in de algemene bevolking)? (hoofdstuk 10) Methoden en Resultaten Voor de behandeling van rectumcarcinoom heeft de chirurgische techniek van Totale Mesorectale Excisie (TME) in plaats van de conventionele stompe operatietechniek geleid tot aanzienlijke verbeteringen in morbiditeit en overlevingsduur. Ook was bekend dat radiotherapie voorafgaand aan de conventionele operatiemethode, in de vorm van 5 dagen een dosis van 5 gray (5x5 schema) leidt tot verbetering van de uitkomst, ten aanzien van zowel het uitblijven van nieuwe tumorgroei als de overlevingsduur. Om te onderzoeken of 5x5 radiotherapie in combinatie met TME eveneens van waarde is, initieerde de Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG) de TME-trial. Daarbij werden chirurgische, pathologisch-anatomische en radiotherapeutische technieken gestandaardiseerd en bewaakt wat betreft kwaliteit. Reeds na 2 jaar was er een verminderd voorkomen van lokaal recidief bij bestraalde patiënten (2% versus 8%), zonder verschil wat betreft overlevingsduur. Na een mediane follow-up van 6 jaar bleef het gunstige effect van bestraling op lokaal recidief bestaan (6% versus 11%), opnieuw zonder voordeel in sterfte. Omdat nieuwe tumorgroei als ernstig gevolg wordt beschouwd, ondanks het ontbreken van een overlevingsvoordeel, werd op basis van deze uitkomsten in Nederlandse richtlijnen alsmede in diverse andere landen preoperatieve radiotherapie aanbevolen voor patiënten met rectumcarcinoom, met uitzondering van T1-tumoren. Helaas verhoogt preoperatieve radiotherapie de kans op ernstige bijwerkingen, zoals fecale incontinentie, seksuele dysfunctie en secundaire tumoren. Gezien het ontbreken 170

7 van een overlevingsvoordeel wegen voor bepaalde patiëntengroepen deze nadelige effecten van radiotherapie mogelijk niet op tegen het voordeel van verminderde kans op terugkomen van de tumor. In hoofdstuk 2 worden de resultaten van de TME trial gerapporteerd op de lange termijn, na een mediane follow up van 12 jaar. Dit betreft 1861 patiënten met een resectabel rectumcarcinoom zonder bewijs voor metastasen op afstand, die werden gerandomiseerd tussen TME voorafgegaan door 5 5 gray radiotherapie of TME alleen. Het belangrijkste criterium ( primaire eindpunt ) was een lokaal recidief, voor alle patiënten bij wie de resectie macroscopisch gezien volledig was. De cumulatieve incidentie na 10 jaar van lokaal recidief was 5% in de groep toegewezen aan preoperatieve radiotherapie en 11% in de groep die alleen geopereerd werd. Het effect van bestraling werd sterker naarmate de afstand tot de anus toenam, maar deze relatie verdwijnt als patiënten worden uitgesloten bij wie het snijvlak niet rondom vrij was van tumorweefsel (positieve circumferentiële resectiemarge of CRM). Patiënten toegewezen aan radiotherapie hadden minder vaak een recidief van de tumor (plaatselijk recidief en metastasen tezamen). In het geval van een negatieve CRM was de kanker specifieke overlevingsduur langer, maar de totale sterfte was niet verschillend tussen de groepen. Bij patiënten met TNM stadium III en een negatieve CRM was de 10 jaars overleving 50% in de radiotherapie groep, versus 40% in de controlegroep. Kortom, radiotherapie volgens het schema van 5x5 Gy voorafgaand aan operatie volgens de TME methode verminderde na 10 jaar het optreden van nieuwe tu morgroei ter plaatse met meer dan 50%, zonder overlevingswinst. Voor patiënten met een negatieve CRM leidde bestraling ongeacht de afstand van de tumor tot de anus tot een verbeterde kanker specifieke overlevingsduur, die werd tenietgedaan door een toename van andere doodsoorzaken, resulterend in een gelijke totale sterfte. Voor patiënten met TNM stadium III en een negatieve CRM leidde radio therapie tot een significant verbeterde overleving na 10 jaar. Toekomstige sta diërings technieken bieden hopelijk de mogelijkheid om patiëntengroepen zodanig te selecteren dat de balans tussen baten en neveneffecten van preoperatieve be straling gunstig uitpakt. Het voorkomen van metastasen op afstand is bij het rectumcarcinoom niet verminderd in de laatste decennia, in tegenstelling tot nieuwe tumorgroei ter plaat se. Van alle patiënten die in opzet curatief behandeld zijn voor rectumcarci noom zal ongeveer 30% metastasen op afstand ontwikkelen; deze zijn nog steeds de belangrijkste doodsoorzaak bij deze ziekte. Adjuvante chemotherapie na preoperatieve (chemo) radiotherapie en TME chirurgie kan mogelijk micrometastasen in de kiem smoren en dus de kans op metastasen verminderen, wat zou leiden tot een verbeterde overlevingsduur. Er bestond geen sluitend bewijs voor de behandeling met adjuvante chemotherapie na preoperatieve (chemo) radiotherapie gevolgd door operatie volgens de TME methode. In hoofdstuk 3 worden de resultaten van de PROCTOR SCRIPT trial beschreven. In dit onderzoek werden 437 patiënten met histologisch bewezen rectumcarcinoom maar zonder aantoonbare metastasen op afstand (TNM stadium II of III) na behand 171

8 eling met preoperatieve (chemo)radiotherapie en operatie volgens de TME techniek gerandomiseerd tussen al dan niet adjuvante chemotherapie: 5-FU/LV (PROCTOR), of capecitabine (SCRIPT). Het belangrijkste uitkomstcriterium was de totale overlevingsduur. Het aantal benodigde patiënten was geschat op 840 patiënten maar het onderzoek is eerder afgesloten vanwege tegenvallende inclusie. Tweehonderd eenentwintig patiënten vormden de controlegroep en 216 patiënten werden toegewezen aan adjuvante chemotherapie. Na een mediane follow-up van 5 jaar was de totale overleving 79,2% in de controlegroep en 80,4% in de groep die chemotherapie kreeg. Deze percentages verschillen statistisch niet significant van elkaar. De cumulatieve incidentie van plaatselijk recidief na 5 jaar was 7,8% in beide groepen. De cumulatieve incidentie voor metastasen op afstand na 5 jaar was 38,5% respectievelijk 34,7%; ook dit verschil is niet statistisch significant. Al met al kan de PROCTOR-SCRIPT-trial niet aantonen dat er voordeel verbonden is aan adjuvante chemotherapie met fluoropyrimidine bevattende monotherapie als toevoeging aan preoperatieve (chemo)radiotherapie en TME, wat betreft over le vingsduur, ziektevrije overleving en plaatselijk recidief. Helaas was heeft het onderzoek door een te gering aantal ingesloten patiënten niet de statistische bewijskracht waarop gehoopt was en kunnen zowel gunstige als nadelige effecten ge mist zijn. In vele Europese landen is 5x5 radiotherapie de vaste preoperatieve behandeling voor patiënten met een resectabele vorm van kanker van het rectum. Geïndividualiseerde risico schatting kan mogelijk beter voorspellen welke patiënten baat zullen hebben van intensieve postoperatieve controle met het oog op metastasen of nieuwe tumorgroei ter plaatse. In hoofdstuk 4 worden op grond van patiëntgegevens uit drie Europese rectum carcinoomtrials (n=2881) nomogrammen ontwikkeld voor het risico op een lokaal recidief, metastasen op afstand en overlevingsduur. De onderzochte varia be len zijn: leeftijd, geslacht, afstand van de tumor tot de anus, het toepassen van bestraling, chirurgische techniek, type operatie, tijd tussen randomisatie en ope ra tie, radicaliteit van de resectie, tumorgrootte, lymfeklierstatus en tenslotte chi rur gische complicaties. Het blijkt dat pathologisch-anatomische kenmerken van de tumor en lymfeklierstatus van essentieel belang zijn voor een nauwkeurige voor spelling van lokaal recidief, metastasen op afstand en overleving, en dat 5x5 radiotherapie de kans op een lokaal recidief vermindert. De ontwikkelde nomogrammen kunnen een bijdrage leveren om bij individuele patiënten na een operatie wegens rectumcarcinoom de kansen te voorspellen op plaatselijk recidief, metastasen op afstand en overlevingsduur. De nomogrammen zijn eenvoudig toe te passen waardoor ze in de spreekkamer kunnen bijdragen aan de keuze welke patiënten in aanmerking komen voor postoperatieve adjuvante radiotherapie of intensieve nacontrole. Transanale endoscopische microchirurgie (TEM) is in brede kring geaccepteerd als een veilige en weinig invasieve techniek voor de resectie van adenomen van het rectum en voor carcinomen zonder doorgroei in onderliggend weefsel (T1). 172

9 Als na TEM blijkt dat er toch doorgroei is geweest, wordt een aanvullende TMEresectie aanbevolen. In hoofdstuk 5 worden de resultaten van TME operatie na TEM voor rectum carcinoom beschreven. In vier ziekenhuizen met veel ervaring in TEM werd het beloop van 59 patiënten nagegaan bij wie een aanvullende TMEoperatie was verricht na een eerdere TEM. Als vergelijkingsmateriaal diende een groep van 881 patiënten die waren behandeld met TME, voorafgegaan door 5x5 Gy bestra ling in het kader van de Nederlandse TME studie. De noodzaak voor colo of ileostoma s werd vergeleken door middel van odds ratio's (OR), in een multivariaat logistisch regressiemodel. Verschillen met betrekking tot plaatselijk recidief en overlevingsduur werden berekend met het multivariate Cox proportionele hazard model en uitgedrukt in hazard ratio's (HR). In de groep met aanvullende TME had 50,8% van de patiënten een colostoma, tegenover 45,9% in de groep met primaire TME, OR 2,51. Het verschil was niet langer statistisch significant als ileo en colostoma s tezamen werden geanalyseerd. In de aanvullende TME groep ontwikkelde 10,2% een plaatselijk recidief, vergeleken met 5,2% in de TME groep. Geconcludeerd kan worden dat TME na eerdere TEM leidt tot meer colostoma s en een grotere kans op plaatselijk recidief dan primaire TME operatie, voorafgegaan door 5x5 Gy radiotherapie. Om nieuwe tumorgroei ter plaatse en stoma s te voorkomen moet preoperatieve beeldvorming verder te worden verbeterd om kwaadaardige en goedaardige laesies alsmede de tumordiepte beter te onder scheiden. In Nederland werd de chirurgische techniek van de Totale Mesorectale Excisie (TME) voor rectumcarcinoom door strikte kwaliteitsbewaking geïntroduceerd in het kader van de TME trial. In hoofdstuk 6 worden de gevolgen beschreven van deze structurele veranderingen in de Nederlandse zorg voor rectumcarcinoom. De overlevingsduur van patiënten met een rectumcarcinoom behandeld vóór, tijdens en na de TME trial werd vergeleken met de overlevingsduur van vergelijkbare patiënten met een coloncarcinoom die in diezelfde perioden waren behandeld. De overlevingsduur van alle patiënten met een tussen 1990 en 2005 curatief gereseceerd coloncarcinoom (n=15.266) en rectumcarcinoom (n=5839) in de regio's van de Integrale Kankercentra Zuid en West werden vergeleken, gecorrigeerd voor bekende prognostische variabelen. In de periode voorafgaand aan de TME trial was de overlevingsduur van patiënten met een rectumcarcinoom significant kor ter dan van de patiënten met coloncarcinoom. In de periode na de TME trial daarentegen was de overlevingsduur van patiënten met rectumcarcinoom ver gelijkbaar met die van patiënten die in dezelfde periode waren behandeld voor coloncarcinoom (HR 0,987). Hoewel de overlevingsduur voor zowel coloncarcinoom als rectumcarcinoom in de afgelopen 15 jaar significant verbeterde, is de achterstand wat betreft het rectumcarcinoom volledig ingelopen. Dit onderzoek maakt de blijvende gevolgen duidelijk die systematische chirurgische training en kwaliteitsbewaking kunnen hebben op de overlevingsduur na chirur gische behandeling. 173

10 Er bestaat toenemende overeenstemming over de noodzaak om zeer complexe chirurgische procedures te concentreren bij chirurgen en ziekenhuizen met een hoog behandelvolume. Er is echter (fel) debat gaande of deze centralisatie ook no dig is bij frequent voorkomende maligniteiten, zoals colorectaal carcinoom. In hoofdstuk 7 worden de resultaten van een meta-analyse beschreven die voor colorectaal carcinoom de relatie tussen behandelvolume en behandeluitkomst verkent. Een systematisch literatuuronderzoek in alle beschikbare bronnen, aan de hand van omschreven criteria, leverde 23 artikelen op over het verband tussen behandelvolume en behandelingsresultaten bij coloncarcinoom, rectumcarcinoom of beide. Daarbij vergeleken wij steeds de groepen met het hoogste en met het laagste volume. De resultaten laten een duidelijke en consistente relatie zien tussen een hoog behandelvolume en lange overlevingsduur. Dit geldt zowel voor ziekenhuizen als voor chirurgen. In de meeste onderzoekingen is er ook een verband tussen hoog behandelvolume en een lagere postoperatieve sterfte, maar hiervoor is het bewijs minder overtuigend. In de ideale wereld zouden zorgaanbieders (zowel ziekenhuizen als chirurgen) on ge acht het behandelvolume beoordeeld moeten worden op hun resultaten, door middel van een uitkomstregistratie die voldoende rekening houdt met risico factoren en toeval. Zolang dit niet is gerealiseerd, kan het hanteren van volumecriteria voor ziekenhuizen en chirurgen de overlevingsduur na behandeling voor colorectaal car ci noom aanzienlijk verbeteren. Kwaliteit van de gezondheidszorg is een veelbesproken onderwerp; dit geldt in het bijzonder voor kankerzorg. Nieuwe chirurgische technieken en effectieve (neo) adju vante behandelingsregimes hebben de resultaten bij patiënten met kanker van colon of rectum aanzienlijk verbeterd. Niettemin lijken er grote verschillen in de kwaliteit van zorg te zijn tussen Europese landen, ziekenhuizen en artsen. Om de invloed van de variatie per ziekenhuis te verminderen, zijn de meeste initiatieven gericht op selectieve verwijzing, waarbij patiënten worden aangemoedigd om zich te wenden tot ziekenhuizen met een hoog behandelvolume, waarin de zorg is geconcentreerd bij multidisciplinaire teams ter plaatse. Als alternatief voor volumegestuurde verwijzing kunnen ziekenhuizen en chirurgen de resultaten ook verbeteren door te leren van de gegevens over uitkomsten, zowel van henzelf als van collegae die eenzelfde patiëntengroep behandelen. Nationale uitkomstregistraties voor chirurgische oncologie hebben in Europa geleid tot verbeteringen met een groter effect op de overlevingsduur dan een van de adjuvante therapieën die thans onderwerp van onderzoek zijn. Bovendien bieden ze de mogelijkheid om wetenschappelijk onderzoek te verrichten met betrekking tot patiëntengroepen die meestal worden uitgesloten van klinische trials. Desondanks blijven er tussen Europese landen verschillen bestaan in resultaten en behandelingsschema's die niet gemakkelijk kunnen worden verklaard. De European Cancer Organisation (ECCO) en de Europese Vereniging voor Chirurgische Oncologie (ESSO) hebben het belang hiervan onderkend en hebben het kader geschapen voor een 'Europese Registratie van Kankerzorg' (EURECCA), met het doel op Europese schaal een 174

11 structuur te ontwikkelen voor verslaglegging en terugkoppeling betreffende de zorg voor patiënten met kanker van darm of endeldarm. In hoofdstuk 8 wordt een beeld gegeven van de organisatie en de deelnemers aan het EURECCA pro ject. EURECCA zal toekomstige verbeteringen in behandeling bevorderen en deze ten dienste te stellen van alle Europese kankerpatiënten. Het project biedt moge lijkheden om ook bejaarde patiënten en degenen met bij komende ziekten op basis van wetenschappelijke gegevens te behandelen. Te vens biedt het een uniek inzicht in de sociaal economische vraagstukken in de ge zondheidszorg, zoals de gevol gen van commercialisering, beschikbaarheid van be handelingsmethoden en initia tieven voor preventie door middel van bevol kingsonderzoek. Als zodanig hebben ECCO en ESSO de grondslag gelegd voor een krachtig, multidisciplinair registratiesys teem, met de bedoeling de zorg te ver beteren voor elke kankerpatiënt in Europa. De gezamenlijke ervaringen van de deelnemers aan EURECCA zouden kun nen worden gebruikt om een lijst met kerngegevens op te stellen. Deze zou alle belang rijke aspecten moeten omvatten die nodig zijn voor een goede kwaliteitsbewaking en tegelijker tijd vrij moeten zijn van overtollige gegevens die de administratieve belas ting alleen maar verzwaren. In hoofdstuk 9 worden de gegevens vergeleken die thans voorkomen in de negen nationale registraties die zijn aangesloten bij EURECCA, met als doel een beperkte hoeveelheid kerngegevens te vinden en mogelijkheden voor toekomstig onderzoek te verkennen. Aan alle negen deelnemers aan het EURECCA project die een gege vens bestand bijhouden over de uitkomsten van patiënten met coloncarcinoom of rectumcarcinoom werd gevraagd om een lijst te maken van alle gegevens die ze bijhouden. Gegevens werden beschouwd als 'aanwezig' als ze letterlijk in het gegevensbestand voorkwamen of in het geval ze konden worden herleid uit andere gegevens in hetzelfde bestand. De definitie van een 'gemeenschappelijk gegeven' was dat ten minste acht van de negen deelnemende registraties het gegeven opnam. Het aantal geregistreerde gegevens wisselde van 254 (België) tot 83 (Noorwegen). Er waren 45 gemeenschappelijke variabelen ; daaronder waren biografische gege vens, gegevens over preoperatieve stadiëring, chirurgische behandeling, pre of postoperatieve radiotherapie en chemotherapie, en nacontrole. Gegevens over tumorrecidief of kwaliteit van leven werden te weinig frequent opgenomen om als gemeenschappelijke variabele beschouwd te worden. Al met al werden 45 gegevens door acht of meer van de negen deelnemende instan ties verzameld en voldeed deze verzameling daarmee aan de vereisten voor de kwalificatie gemeenschappelijke variabele. Verscheidene onderzoeken hebben binnen Europa opmerkelijke verschillen aangetoond in de overlevingsduur van patiënten met colorectale kanker. In de meeste van deze onderzoekingen ontbrak informatie over stadiëring en de wijze van behan delen. Bovendien verschillen behandelingsrichtlijnen per land. In hoofdstuk 10 vergeleken we het overlevingspercentage op korte termijn, en tevens de verschillen wat betreft tumorstadium en behandelingsstrategieën tussen vijf Europese landen: 175

12 Noorwegen, Zweden, Denemarken, België en Nederland. Voor deze retrospectieve cohortstudie werden uit deze vijf landen alle patiënten van 18 jaar of ouder die in 2008 en 2009 waren geopereerd wegens adenocarcinoom van de endeldarm, zonder uitzaaiingen op afstand, uit de nationale uitkomstregistraties gelicht. Verschillen tussen de landen wat betreft preoperatieve behandeling werden geanalyseerd met behulp van univariate en multivariate logistische regressie. Wat betreft de resultaten betrof de vergelijking tussen de vijf landen zowel het overlevingspercentage na één jaar als de oversterfte (ten opzichte van leeftijdgenoten van hetzelfde geslacht in de algemene bevolking). Er was aanzienlijke variatie tussen de landen wat betreft het toepassen van preoperatieve radiotherapie en chemoradiatie. Anderzijds was er weinig variatie in het overlevingspercentage tussen de landen, met uitzondering van Zweden, waar na correctie de oversterfte na één jaar onder oudere patiënten gunstiger was. De verschillen in overlevingspercentage na één jaar worden vermoedelijk veroorzaakt door verschillen in perioperatieve verzorging en door de selectie van patiënten, in het bijzonder het beleid bij oudere patiënten. Het effect van preoperatieve behandeling kan pas op langere termijn worden verwacht. Slotbeschouwing In de overkoepelende beschouwing (hoofdstuk 11) werp ik een blik in de toekomst en waag ik mij aan het bespreken van enkele nieuwe ontwikkelingen die kunnen bijdragen aan het verder terugdringen van de ziektelast door kanker van de endeldarm. Puntsgewijs: n Preventie Het terugdringen van levensgewoonten die gepaard gaan met een verhoogde kans op de ziekte (al staat de oorzakelijkheid van het verband niet altijd vast): roken, vetzucht, gebrek aan lichaamsbeweging, alcoholconsumptie, consumptie van rood of bewerkt vlees of voedsel dat arm is aan calcium en vezels. Deze raadgevende taak hoort niet alleen thuis bij de overheid (die overigens meer kan en moet doen dan thans het geval is), maar ook bij artsen. n Bevolkingsonderzoek Dit wordt thans gefaseerd in Nederland ingevoerd, al is het nog niet zeker of de voordelen daadwerkelijk tegen de nadelen opwegen. De gezondheidswinst kan wellicht worden verbeterd door niet de leeftijd maar individuele risicofactoren te hanteren bij het aanbieden van onderzoek naar vroege vormen van darmkanker. 176

13 Beeldvorming Bredere toepassing van magnetische kernspinresonantie (MRI) en bij schijnbaar oppervlakkige tumoren ultrageluidsonderzoek is nodig om de plaatselijke uitbreiding van de tumor nauwkeurig zichtbaar te maken. Voorts kan zowel isotopenonderzoek als MRI in combinatie met nieuwe contraststoffen bijdragen aan het opsporen van metastasen op afstand of in lymfeklieren. Radiotherapie Kortdurende bestraling (5 Gy per dag gedurende 5 dagen) voorafgaand aan de ope ratie bleek het gunstigst voor patiënten met doorgroei van de tumor in het onderliggend weefsel, maar bij patiënten met zeer oppervlakkig gelegen tumoren wogen de complicaties van de bestraling zwaarder dan de voordelen. De opga ve zal zijn om deze factoren te laten meewegen bij de keuze voor preoperatieve radiotherapie in de toekomst. Inwendige bestraling heeft wellicht minder ongewenste effecten dan de uitwendige bestraling die nu gebruikelijk is, maar tot heden ontbreekt daarvoor het bewijs. Ook zijn er nog onvoldoende gegevens over het optimale interval tussen bestraling en operatie. Verder is het nog onderwerp van lopend onderzoek of ook chemotherapie voorafgaand aan de operatie heilzaam is. Operatietechniek De invoering van de laparoscopische totale mesorectale excisie (TME) voor het rectumcarcinoom heeft geleid tot een aanzienlijke verbetering van de resultaten, maar het is waarschijnlijk niet de laatste stap. Verdere vooruitgang is onder meer mogelijk door ontwikkelingen in de apparatuur (driedimensionale beeldvorming, technieken voor sealen van bloedvaten en staplen van darmen, operatierobots). Dit kan weer bijdragen tot het vermijden van de twee meest gevreesde complicaties: lekkage ter plaatse van de anastomose en beschadiging van het zenuwweefsel in de plexus hypogastricus. Tenslotte is het een belangrijke uitdaging om bij patiënten bij wie de tumor na bestraling verdwenen lijkt te zijn de juiste middenweg te kiezen tussen de gevaren van afwachten en de nadelen van een wellicht overbodige operatie. Pathologie De morfologische beoordeling van resectiepreparaten is thans in West Europa geheel gestandaardiseerd, in het spoor van de TME operatiemethode. Nieuwe ontwikkelingen in de moleculaire biologie hebben het mogelijk gemaakt een tumor niet alleen te karakteriseren op morfologische kenmerken zoals de mate van invasieve groei, maar ook op genetische kenmerken, zoals bepaalde mutaties of de activiteit van bepaalde biomarkers. 177

14 n Chemotherapie Na enkele onderzoeken in deze richting is de waarde van chemotherapie voor of na operatie van rectumcarcinoom nog niet aangetoond, maar gebrek aan bewijs staat nog niet gelijk aan bewijs voor gebrekkigheid. Misschien kunnen ook in dit opzicht ontwikkelingen in de tumorbiologie aangeven welke patiënten al dan niet profijt hebben van chemotherapie. n Nacontrole Het is nog onvoldoende duidelijk welke patiënten baat hebben bij regelmatige bezoeken aan de chirurg, oncoloog of huisarts, en bij wie dit alleen leidt tot onnodige zorgen en inspanning. Geïndividualiseerde zorg voor patiënten die een operatie hebben ondergaan wegens kanker van de endeldarm is niet alleen afhankelijk van toekomstige ontwikkelingen in de beeldvorming of de tumorbiologie. Ook de reeds ontwikkelde nomogrammen, aan de hand van patiëntenregistraties die door een Europees samenwerkingsverband zijn ontwikkeld, kunnen daarbij behulpzaam zijn. n Kwaliteitsbewaking Terugkoppeling van eigen resultaten en vergelijking met die van anderen, per land, per instelling en per chirurg, is een noodzakelijke voorwaarde voor het onderhouden van een kritische instelling en een reflectie op eigen handelen. Waar mogelijk moet het streven zijn dat chirurgen zich bij adviezen ten aanzien van de behandeling laten leiden door de kenmerken van de tumor en de persoon van individuele patiënten: maatwerk in plaats van confectie. 178

15