Van acute myeloïde leukemie (WHO 2001) naar myeloïde precursor neoplasieën (WHO 2008): een kritische vergelijking

Transcriptie

1 Van acute myeloïde leukemie (WHO 2001) naar myeloïde precursor neoplasieën (WHO 2008): een kritische vergelijking From acute myeloid leukaemia (WHO 2001) towards myeloid precursor neoplasms (WHO 2008): a critical evaluation Auteur Trefwoorden Keywords M.B. van t Veer acute myeloïde leukemie, AML, classificatie, WHO-classificaties acute myeloid leukaemia, AML, classification, WHO classifications Samenvatting In 2008 verscheen een revisie van de WHO Classificatie voor Tumoren van Hematopoëtisch en Lymfatisch Weefsel. In deze classificatie zijn nieuwe inzichten van de laatste jaren toegepast. Dat geldt met name ook voor de indeling van de acute myeloïde leukemieën. Vergelijking met de vorige WHO-classificatie, die dateert uit 2001, laat zien dat er een toenemend belang wordt gegeven aan cytogenetische en, nu voor het eerst ook, moleculair biologische veranderingen. In dit artikel worden met name de verschillen tussen beide classificaties besproken vanuit het gezichtspunt van de clinicus. (Ned Tijdschr Hematol 2009;6:290-7) Summary In 2008 an updated revision was published of the WHO Classification of Tumours of the Haematopoietic and Lymphoid Tissue. In this classification new information is incorporated from scientific and clinical studies of the past few years. This is particularly true for acute myeloid leukaemia. Comparison with the previous WHO classification, published in 2001, shows an increasing importance for cytogenetic and, for the first time, also molecular abnormalities. In this article differences and changes between the 2 classifications are described with emphasis on the clinical relevance. Inleiding Neoplasie is een term die door een hematoloog niet veel gebruikt wordt. Door een patholoog misschien wat vaker. De nieuwe WHO-classificatie heeft deze term ingevoerd voor al die maligniteiten die zich als leukemie en als solide tumor (lymfoom) kunnen presenteren. Deze verandering van terminologie is maar een kleinigheid, maar het geeft wel aan dat het niet alleen de hematologen meer zijn die een stempel op deze classificatie hebben gedrukt. De Frans Amerikaans Britse (FAB)-classificatie, voor het eerst verschenen in 1976, gebruikte blastenpercentage, cytochemie en mate van uitrijping als ingrediënten voor de indeling van de acute leukemieën. 1 In de WHO-classificatie van 2001 (WHO 2001) zijn multilineaire myelodysplasie en bepaalde cytogenetische afwijkingen als onderdeel van de classificatie als nieuw element ingevoerd. 2 In de WHO-classificatie van 2008 (WHO 2008) is het accent op de aanwezigheid van cytogenetische afwijkingen verzwaard en zijn bepaalde genmutaties een (voorlopig) criterium voor de indeling geworden. 3,4 Deze verschuiving in de relatieve betekenis van de verschillende diagnostische methodes is een weerspiegeling van de wetenschappelijke ontwikkeling op het terrein van de acute leukemieën. De WHO 2008 volgt deze ontwikkeling, ook al zijn de keuzes vanuit het standpunt van een clinicus niet altijd gefundeerd. Anderzijds wordt ook n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 6 nr

2 Tabel 1. Acute myeloïde leukemieën (AML): onderverdeling in hoofdgroepen. 1. AML met specifieke ( recurrent ) cytogenetische afwijkingen 2. AML met myelodysplasie-gerelateerde veranderingen 3. AML (of MDS) tengevolge van therapie (t-aml) 4. AML overige (NOS), waarin een onderverdeling wordt gemaakt die de FAB-classificatie voor een groot gedeelte volgt: AML met minimale differentiatie AML zonder uitrijping acute myelomonocytenleukemie acute monoblastenleukemie acute erytroïde leukemie acute megakaryoblastenleukemie acute basofiele leukemie acute panmyelose met fibrose 5. myeloïd sarcoom 6. myeloïde proliferaties gerelateerd aan het syndroom van Down 7. plasmacytoïde dendritische blastenleukemie MDS=myelodysplastisch syndroom, t-aml=therapie-gerelateerde AML, NOS=not otherwise specfied, FAB=Frans Amerikaans Britse. vastgehouden aan oude criteria (FAB-classificatie), klinisch ook niet altijd relevant. Deze spagaat maakt de WHO 2008 ingewikkeld en voorlopig. Acute myeloïde leukemieën: indeling in 7 hoofdgroepen In de WHO 2008 worden de hoofdgroepen gedefinieerd op basis van een combinatie van morfologie, immuunfenotypering, genetische kenmerken en klinische voorgeschiedenis. Zo gaat de WHO-classificatie ervan uit dat acute leukemieën, die ontstaan uit myelodysplastische syndromen of het gevolg zijn van chemotherapeutische behandelingen of bestraling, een aparte biologische achtergrond hebben. De WHO 2008 komt voor de indeling van acute myeloïde leukemie (AML) en gerelateerde neoplasieën tot 7 hoofdgroepen. Deze zijn weergegeven in Tabel 1. Deze groepen zijn min of meer hiërarchisch in bovengenoemde volgorde gerangschikt. Maar als een AML, die het gevolg is van chemotherapie, ook een specifieke cytogenetische afwijking heeft (bijvoorbeeld t(15;17)), dan blijft deze in categorie 3, maar met vermelding van de specifieke cytogenetische afwijking. Dit is niet verschillend ten opzichte van de WHO Wat verschillend is, is de toekenning van categorie 5 als een zelfstandige hoofdgroep en de toevoeging van de hoofdgroepen 6 en 7. Hieronder wordt een korte beschrijving gegeven van de verschillende subcategorieën per hoofdgroep. De nadruk zal worden gelegd op de verschillen tussen de WHO 2001 en de WHO Acute myeloïde leukemie met specifieke ( recurrent ) cytogenetische afwijkingen - AML met t(8;21) (RUNX1-RUNX1T1). Meestal een leukemie met granulocytaire uitrijping, vaak met dysplasie in de granulocytaire reeks. Eosinofielen kunnen vermeerderd zijn, maar zijn morfologisch niet afwijkend. De blasten hebben naast expressie van myeloïde merkers, zoals CD13, CD33 en CD117, ook vaak positiviteit voor de B-cel-geassocieerde merker CD19. De prognose is relatief gunstig. Frequentie: 5%. - AML met inv(16) of t(16;16) (CBFβ/MYH11). Deze leukemie heeft meestal monocytaire en granulocytaire uitrijping. Karakteristiek is de aanwezigheid van afwijkende eosinofielen in het beenmerg (niet in het bloed) met donkerpaarse korreling. De blasten hebben naast myeloïde merkers vaak coexpressie van CD2. Ook van dit subtype is de prognose relatief gunstig. Frequentie: 5-8%. - Acute promyelocytenleukemie met t(15;17) (PML/RARA). De promyelocyten hebben vaak een bilobaire kern, het cytoplasma zit vol korrels en (takkenbossen) Auerse staafjes. De myeloperoxidase (MPO)-/sudan black B (SBB)-reactie is altijd zeer sterk positief. In het bloed wordt meestal een pancytopenie gevonden met sporadisch een afwijkende promyelocyt. Bij flowcytometrie wordt een kenmerkend scatterpatroon gezien; de merkers CD34 en CD15 zijn negatief, CD13, CD33 en CD117 zijn vaak positief. Binnen deze beschrijving is er veel verschil tussen de ene en de andere acute promyelocytenleukemie (APL) mogelijk. Bij 291 v o l. 6 nr n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e

3 Tabel 2. Cytogenetische afwijkingen op grond waarvan een acute myeloïde leukemie (AML) in de categorie van AML met myelodysplasie-gerelateerde veranderingen wordt geplaatst. Numerieke afwijkingen -7 / del(7q) t(11;16) -5 / del(5q) t(3;21) inv(17q) / t(17p) Gebalanceerde afwijkingen t(1;3) -13 / del(13q) t(2;11) del(11q) del(12p) / t(12p) del(9q) idic(x)(q13) complex karyotype t(5;12) t(5;7) t(5;17) t(5;10) t(3;5) de microgranulaire vorm zijn de korrels zo klein dat zij microscopisch niet zichtbaar zijn. Door de bilobaire kern en het lege cytoplasma en een hoog aantal leukocyten in het bloed is verwarring met monoblastenleukemie goed mogelijk. De MPO/SBB-reactie is (in tegenstelling tot monoblastenleukemie) evenwel ook hier zeer sterk positief. Frequentie: 5-10%; het percentage lijkt geografisch verschillend. Tot zover zijn er geen verschillen tussen de WHO 2001 en de WHO De aanwezigheid van de cytogenetische afwijking en niet het percentage blasten in het beenmerg bepaalt dat bovengenoemde subtypen tot de acute leukemieën worden gerekend. Dit geldt niet voor de nieuwe hoofdgroepen, die hieronder staan vermeld, waar 20% blasten wel het verschil uitmaakt tussen myelodysplastisch syndroom (MDS) en acute leukemie. Van deze leukemieën is het nog niet bekend of naast de cytogenetische afwijking het percentage blasten een rol speelt in het verloop en de prognose van de ziekte. - AML met t(9;11) (MLLT3-MLL). Meestal heeft deze leukemie monoblastaire kenmerken. Het 11q23-gen kan met een groot aantal genen fuseren. In de WHO 2008 worden AML's met een fusie van 11q23, maar niet met het MLLT3-gen op chromosoom 9, als zodanig benoemd (bijvoorbeeld AML t(2;11)), maar deze afwijkingen worden niet recurrent genoemd. Frequentie: 2% bij volwassenen, 9-12% bij kinderen. - AML met t(6;9) (DEK-NUP214). Meestal heeft deze leukemie dysplastische kenmerken en basofilie. FLTD3-ITD-mutaties (zie onder AML met genmutaties ) komen bij driekwart van de patiënten met deze cytogenetische afwijking voor; FLTD3-TKDmutaties zijn zeldzaam. De prognose is slecht. Frequentie: 1% (vaak jongvolwassenen en kinderen). - AML met inv(3;3) of t(3;3) (RPN1-EVI1). Deze leukemie presenteert zich vaak met een normaal of verhoogd aantal trombocyten. In het beenmerg wordt vaak multilineaire dysplasie gevonden, met mono- of bilobaire kernen in de megakaryocyten. Frequentie: 1%. - AML met t(1;22) (RBM15-MKL1). Komt voornamelijk voor bij zuigelingen en jonge kinderen. De blasten hebben morfologisch en immunologisch vaak megakaryoblastaire kenmerken. Prognose: meestal slecht, maar met intensieve chemotherapie zijn patiënten met lange overleving beschreven. Frequentie: <1%. - AML met genmutaties. Het betreft de genmutaties van FLT3 (fms-gerelateerd tyrosinekinase), NPM1 (nuclefosmine) en CEBPA (CCAAT/ enhancer binding protein-α ). Bij patiënten met een normaal karyotype hebben deze mutaties prognostische betekenis. De FLT3-mutatie komt voor in 2 verschillende vormen: als interne tandem duplicaties (ITD) en als mutaties in het tyrosinekinasedomein. Van de laatste is de klinische betekenis nog onzeker. Op grond van deze mutaties zijn er 2 voorlopige subcategorieën onderscheiden in de WHO 2008 bij AML met een normaal karyotype: AML met mutaties in NPM1. Dit type heeft (myelo)monocytaire kenmerken. De blasten zijn vaak CD34-negatief. Er is een verhoogde expressie van nucleofosmine (biopsie). Prognose: gunstig, indien er geen FLT3-mutaties zijn. Frequentie: 60% van AML met normaal karyotype. AML met mutaties in CEBPA. Geen bijzondere n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 6 nr

4 morfologische of immunologische kenmerken. Meestal geen monocytaire component. De prognose is gunstig, de invloed op de prognose van FLT3-ITD is nog onduidelijk. Frequentie: 15% van AML met een normaal karyotype. Een gevolg van de inclusie van leukemieën met deze mutaties in de categorie van de AML met specifieke cytogenetische afwijkingen is dat deze groep veel groter wordt. Dit gaat meestal ten koste van de AMLgroep, die niet nader te classificeren is. In de laatstgenoemde groep werd in de WHO 2001 nog ongeveer 60% ingedeeld. 2. Acute leukemie met myelodysplasiegerelateerde veranderingen Niet alleen de naam, maar ook de definitie van deze hoofdgroep is veranderd in de WHO Acute leukemieën met de volgende kenmerken worden nu in deze groep samengevat: - MDS of MDS/myeloproliferatieve neoplasie (MPN) in de voorgeschiedenis. Dit geldt niet voor AML met een voorafgaande MPN, omdat bij deze patiënten vaak niet kan worden vastgesteld of de acute leukemie een evolutie van de ziekte, of een gevolg van de therapie is. Een AML na MPN wordt als een blastentransformatie beschouwd. - MDS-gerelateerde cytogenetische afwijkingen. De WHO 2008 heeft MDS-gerelateerde cytogenetische afwijkingen gedefinieerd. Deze zijn weergegeven in Tabel 2 op pagina 292. Trisomie 8 en del(20q) komen hierin niet voor, omdat deze afwijkingen niet specifiek zijn voor AML. Anderzijds komt een aantal van de leukemieën met wel genoemde afwijkingen zo weinig voor, dat er onvoldoende aanwijzingen zijn om te bepalen of zij zinvol in deze categorie geplaatst zijn. - AML met multilineaire dysplasie. Dit wil zeggen myelodysplasie in 2 of meer cellijnen. Deze afwijkingen moeten in >50% van de cellen van een bepaalde cellijn voorkomen. De WHO was en is onduidelijk over de vraag hoeveel cellen geteld moeten worden om te beoordelen of meer dan de helft van een cellijn dysplastische kenmerken heeft. De Hovon Review Commissie houdt 30 rijpere cellen voor de myeloïde en erytroïde reeks aan en 10 megakaryocyten. In deze hoofdgroep worden in de WHO 2008 dus ook AML s ingedeeld die geen multilineaire dysplasie hebben, al zal dat bij de gedefinieerde cytogenetische afwijkingen niet zoveel voorkomen. NPM1- en CEBPA-mutaties hebben nog geen classificerende betekenis. De prognose van deze groep is ongunstig wat betreft reactie op therapie. De ziekte van patiënten bij wie het percentage blasten laag is (<30%) kan een wat meer indolent beloop hebben. Frequentie: ongeveer 30%. 3. Acute leukemie (of MDS) ten gevolge van therapie (t-aml) De WHO 2001 onderscheidde 2 subgroepen: AML gerelateerd aan alkylerende middelen en AML gerelateerd aan topo-isomerase II-remmers. Dit omdat bij de eerste vaak een MDS-voorfase, gekenmerkt door myelodysplastische veranderingen, wordt waargenomen en de tweede gekenmerkt wordt door een monoblastenleukemie zonder voorfase. In de WHO 2008 is deze onderverdeling verlaten, omdat in de praktijk patiënten vaak met een combinatie van deze cytostatica worden behandeld en de veroorzaker dus moeilijk is aan te wijzen. Het percentage blasten is in WHO 2008 ook bij deze categorie niet meer van belang: therapie-gerelateerde AML (t-aml) en therapie-gerelateerde MDS (t-mds) worden als 1 ziektebeeld beschouwd. Het probleem van een tijdscriterium, hoelang geleden de cytostatica moeten zijn gegeven, wordt ook in de WHO 2008 niet opgelost. Een t-aml met een specifieke recurrent translocatie komt niet zelden voor. In dat geval worden zij, zoals gezegd, benoemd als t-aml met de desbetreffende translocatie. Voor t-aml met t(15;17) en t(16;16) of inv(16) is de prognose en therapie in overeenstemming met de translocatie; voor de andere specifieke translocaties, maar ook voor andere cytogenetische afwijkingen, lijkt de prognose van een t-aml slechter. Dat vormde voor de WHO 2008 het argument om de t-aml als zelfstandige groep te handhaven. 4. Acute leukemie, overige (AML niet anders gespecificeerd ( not otherwise specified ; NOS) Wanneer een leukemie niet kan worden ingedeeld in een van de bovenstaande categorieën valt hij in deze groep. Het zal duidelijk zijn dat deze groep heterogeen is. Onderverdeling geschiedt op basis van morfologische criteria (zie Tabel 3). De WHO leunt in deze categorie sterk op de FAB-classificatie en de criteria zijn dezelfde. De AML-NOS is in de WHO 2008 een veel kleinere groep dan in de WHO 2001, nu een groter aantal naar de groep met recurrent cytogenetische of met dysplasie-gerelateerde afwijkingen is gegaan. De in de Tabel 3 genoemde analogie met de FAB-classificatie is dus maar zeer ten dele van toepassing. In de WHO 2008 wordt dan ook afstand geno- 293 v o l. 6 nr n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e

5 Tabel 3. Acute myeloïde leukemie (AML) niet verder te classificeren ( not otherwise specified ; NOS) met de hoofdkenmerken van de verschillende subgroepen. Numerieke afwijkingen FAB Gebalanceerde afwijkingen AML met minimale differentiatie M0 MPO/SBB <3% positief immuunfenotype: positief voor 1 myeloïde merkers (CD13, CD33, CD117, MPO) en negatief voor B- (CD22, CD79a) of T- (CD3) kenmerken AML zonder uitrijping M1 in het beenmerg is >90% van de myeloïde cellen blastair AML met uitrijping M2 in het beenmerg is >10% myeloïde uitrijping (pro- myelocyt tot granulocyt), maar <20% monocytair dysplasie in de myeloïde reeks kan voorkomen acute myelomonocytenleukemie M4 in het beenmerg komen >20% blasten, >20% myeloïde uitrijping en >20% monocytaire uitrijping voor in het bloed is het aantal monocyten meestal >5 x 10 9 /l acute monoblastenleukemie M5 in het beenmerg behoort 80% of meer tot de monocytaire reeks het onderscheid tussen monoblasten en promonocyten is vaak subjectief, waardoor het niet goed te begrijpen is waarom de WHO onderscheid maakt tussen acute monoblastenleukemie (>80% monoblasten) en acute promonocytenleukemie (>20% promonocyten) acute erytroïde leukemie M6 a. erytroleukemie (erytroïde/myeloïde): >50% van de beenmergcellen behoort tot de erytroïde reeks, berekend over alle kernhoudende cellen, en >20% is myelo-blast, berekend over de niet-erytroïde populatie 5 b. pure erytroïde leukemie: >80% van de beenmergcellen behoort tot de rode reeks, vaak in min of meer hetzelfde rijpingsstadium acute megakaryocytaire leukemie M7 >50% van de blasten zijn van de megakaryocytaire reeks (CD41 +, CD61 + ). de blasten zijn MPO - vaak is er beenmergfibrose en een dry tap acute basofiele leukemie - gekenmerkt door blasten waarin een wisselend aantal basofiele korrels aanwezig zijn zeldzaam differentiaal diagnose: chronische myeloïde leukemie blastencrise acute panmyelose met myelofibrose - een, vanwege de fibrose, voornamelijk beenmerg- histologische diagnose in het bloed pancytopenie, geen traandruppelcellen FAB=Frans Amerikaans Britse, MPO=myeloperoxidase, SBB=sudan black B. men van de FAB-nomenclatuur (M1, M2, et cetera). Het handhaven van de onderverdeling op zich is waarschijnlijk een compromis met de cytomorfologen. Een klinische relevantie, ook met de nieuwe definitie, is niet aangetoond. 5. Myeloïd sarcoom Een myeloïd sarcoom is een extramedullaire myeloblastenproliferatie met of zonder uitrijping (ook wel chloroom genoemd), als eerste symptoom of gedurende het beloop van een AML. Een myeloïd sarcoom is iets anders dan een blasteninfiltratie. Bij een myeloïd sarcoom is de anatomische structuur niet meer intact. Het kan bij allerlei vormen van AML voorkomen. 6. Myeloïde proliferaties gerelateerd aan het syndroom van Down Kinderen met het syndroom van Down hebben een 50 maal grotere kans op het krijgen van een acute leukemie. Bij kinderen jonger dan 4 jaar is dit in 70% n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 6 nr

6 Tabel 4. Definitie van een cellijnspecificiteit bij mixed phenotype acute leukemia. myeloïd: 2 aparte populaties, waarvan 1 acute myeloïde leukemie co-expressie Ly en MPO (antistof of cytochemisch) co-expressie Ly en evident monoblastair (NSE of 2 van de monomerkers CD14, CD11c, CD64) B-lymfatisch: CD19 ++ indien CD19 + of CD19 : expressie van 2 B-celmerkers T-lymfatisch: CD3 + Ly=lymfatische merkers, MPO=myeloperoxydase, NSE=niet-specifieke esterase. van de gevallen een acute megakaryoblastenleukemie. Omdat de klinische presentatie, de genetische kenmerken en de prognose anders is, heeft de WHO 2008 deze leukemieën in een speciale hoofdgroep ondergebracht. Er zijn 2 uitingsvormen van myeloproliferatie te onderscheiden: - Transient abnormal myelopoësis (TAM). Een voorbijgaande aandoening (overigens niet van AML te onderscheiden) bij jonge kinderen met het syndroom van Down. De kans op het alsnog krijgen van een acute leukemie bij kinderen die TAM gehad hebben is 20% hoger. - AML, vaak megakaryoblastair (morfologie en immunofenotype). Ook de secundaire reticulinevorming is in een biopsie vaak goed zichtbaar. Mutaties in het GATA1-gen zijn voor beide aandoeningen pathogenomisch. 7. Plasmacytoïde dendritische blastenneoplasie Deze leukemie wordt ook wel blastair natural killer (NK)-cellymfoom genoemd en is vaak gelokaliseerd in de huid, het bloed en het beenmerg. De blasten zijn cytochemisch negatief. De diagnose wordt gesteld op grond van het fenotype: CD4, CD43, CD45RA, CD56, CD123 en TCL1. B- en T-celmerkers, anti- MPO en anti-lysozym zijn negatief. De diagnose vereist uitsluiting van AML en NK/T-cellymfoom, temeer omdat een specifieke cytogenetische afwijking of genmutatie ontbreekt. De prognose is ongunstig. Acute leukemieën van onduidelijke oorsprong In deze groep zijn de acute leukemieën samengebracht die geen differentiatie in 1 bepaalde richting tonen. In de WHO 2008 wordt geen onderscheid meer gemaakt tussen bilineaire (2 cellijnen naast elkaar) en bifenotypische (blasten met kenmerken van 2 cellijnen) acute leukemieën. De benaming bilineair of bifenotypisch komt in de WHO 2008 dan ook niet meer voor. In deze categorie worden 2 subgroepen onderscheiden: - Acute ongedifferentieerde leukemie. Deze leukemieën hebben geen kenmerken of immunologische merkers, die specifiek zijn voor de myeloïde of lymfatische reeks. Deze leukemieën zijn zeer zeldzaam. - Mixed phenotype acute leukemieën (MPAL). In deze groep worden de leukemieën samengebracht die kenmerken hebben van 2 of meer cellijnen. Om de kenmerken te hebben van een bepaalde cellijn wordt het scoringssysteem van de Europese Groep voor de Immunologische Karakterisering van Acute Leukemieën (EGIL)/WHO 2001 verlaten en zijn nieuwe criteria geformuleerd (zie Tabel 4). 6 De definitie van MPAL sluit leukemieën van bovengenoemde hoofdgroepen en van CML-blastencrise uit. CD19 is gekozen als kenmerk voor B-celdifferentiatie, omdat CD79a en CD22, met name in blastaire leukemieën, zich niet altijd B-celspecifiek gedragen. CD19 kan positief zijn in AML t(8;21), maar deze leukemie kan op grond van zijn cytogenetische afwijking dus geen MPAL meer zijn. Het is nog onduidelijk of de nieuwe definitie klinisch meer bruikbaar is dan de oude. 7 Binnen de MPAL wordt, mede op basis van de aanwezigheid van bepaalde cytogenetische afwijkingen, de volgende indeling gemaakt: MPAL met t(9;22). t(9;22) is de meest voorkomende translocatie bij MPAL. Vaak komen additionele afwijkingen voor. Patiënten van wie bekend is of vermoed wordt dat zij een CML in de voorgeschiedenis hebben (bijvoorbeeld grote milt), mogen echter niet tot deze categorie gerekend worden. MPAL met t(v;11q23). Meestal betreft dit t(4;11). Komt meer bij kinderen voor. Acute leukemieën met t(11q23) kunnen vaak aberrante merkers hebben, er lijkt dus een vloeiende overgang naar MPAL. Volgens de WHO v o l. 6 nr n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e

7 Aanwijzingen voor de praktijk 1. De WHO en WHO 2008-classificatie zijn multidisciplinair. Multidisciplinaire besprekingen in een behandelingscentrum voor AML zijn daarom noodzakelijk. 2. In de WHO 2008-classificatie is het belang van cytogenetische afwijkingen nog verder toegenomen. Dit vraagt sterke betrokkenheid van de cytogeneticus en snelheid van de cytogenetische diagnostiek. 3. Morfologische beoordeling is cruciaal voor het stellen van de diagnose AML. Voor de classificatie van acute leukemie is zij richtingbepalend voor verdere diagnostiek en belangrijk voor de classificatie van die AML's, die niet door voorgeschiedenis of cytogenetische afwijkingen worden gedefinieerd. 4. De WHO 2008-classificatie is de eerste classificatie voor AML, waarbij aan moleculair biologische afwijkingen belang wordt gehecht. De verwachting is dat dit in een volgende classificatie sterk zal toenemen. 5. Immuunfenotypering is bij de classificatie van AML vooral van belang voor de AML's, die cytochemisch myeloperoxydase (of sudan black B) negatief zijn. 6. In de WHO 2008 voor AML is het niet altijd duidelijk of de classificatie is gebaseerd op klinische en biologische kenmerken of op prognostische factoren. Dit maakt de classificatie complex en de klinische relevantie niet altijd duidelijk. zou een bifenotypische acute leukemie met t(9;11) tot de MPAL moeten worden gerekend en niet tot AML met recurrent cytogenetische afwijkingen. Dit lijkt onlogisch. MPAL-B/myeloïd, NOS. MPAL-T/myeloïd, NOS. MPAL-NOS, zeldzame typen. Hieronder valt MPAL-T/B en de triliniaire acute leukemie. Beide zijn zeer zeldzaam. MPAL, overige. Hieronder valt NK-ALL/lymfoom. Conclusie In de WHO 2008 wordt de classificatie in de eerste plaats gebaseerd op een toenemend aantal specifieke ( recurrent ) cytogenetische afwijkingen, waaronder nu ook, zij het als proef, bepaalde mutaties worden gerekend. Daarna worden AML s gegroepeerd op grond van myelodysplastische kenmerken, voornamelijk bepaald door cytogenetische afwijkingen of een voorafgaande MDS of MDS/MPN. Een restgroep (AML- NOS) wordt gedefinieerd op grond van morfologische kenmerken, met uitzondering van het myeloïd sarcoom en AML bij het syndroom van Down. Daarnaast staat de groep van de therapiegerelateerde AML, die als t-aml wordt aangeduid, met toevoeging van een eventueel aanwezige cytogenetische afwijking. Voor een clinicus is deze classificatie zeer complex. Niet alleen om te onthouden en er mee te werken, maar ook wat betreft organisatie. Het valt niet mee om alle informatie op tijd bij elkaar te hebben om tot een goede classificatie en stratificatie voor therapie te komen. Voor de meeste AML s is het begin van de inductietherapie gelijk, zodat de therapie na een morfologisch onderzoek - ook een APL is morfologisch te herkennen - snel kan beginnen. Wetenschappelijk gezien is de WHO 2008 weer een stap vooruit. Er zit veel recentelijk verworven kennis in de WHO En hopelijk brengt deze classificatie ook de wetenschap weer vooruit. De WHO 2008 laat zien hoe ingewikkeld het ziektebeeld AML is. De uitspraak van Einstein is hier wel zeer van toepassing: maak het zo eenvoudig mogelijk, maar niet eenvoudiger dan het is. Referenties 1. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, Flandrin G, Galton DA, Gralnick HR, et al. Proposals for the classification of the acute leukaemias (FAB cooperative group). British J of Haematol 1976;33: Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW (Eds.): World n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 6 nr

8 Health Organisation Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC Press: Lyon Vardiman JW, Thiele J, Arber DA, Brunning RD, Borowitz MJ, Porwit A, et al. The 2008 revision of the World Health Organisation (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukaemia: rationale and important changes. Blood 2009;114: Schlenk RF, Dohner K, Krauter J, Fröhling S, Corbacioglu A, Bullinger L, et al. Mutations and treatment outcome in cytogenetically normal acute myeloid leukaemia. NEJM 2008;358: Ossenkoppele GJ, Janssen JJ, Zweegman S, Van de Loosdrecht AA. WHO-classificatie 2008 van myeloproliferatieve ziekten en myelodysplasie. Ned Tijdschr Hematol 2009;6: Bene MC, Castoldi G, Knapp W, Ludwig W-D, Matutes E, Orfao A, et al. European group for the immunological characterisation of leukaemias (EGIL). Proposals for the immunological classification of acute leukaemias. Leukemia 1995;9: Terwijn M, Van den Ancker W, Westers WM, Ossenkoppele GJ, Van de Loosdrecht AA. Immuunfenotyperingsdiagnostiek van acute leukemie met lymfatische en myeloïde kenmerken: WHO Nederlands Tijdschr Hematol 2009;6: Ontvangen 27 oktober 2009, geaccepteerd 9 november Correspondentieadres Dhr. dr. M.B. Van 't Veer, internist-hematoloog Leids Universitair Medisch Centrum Afdeling Hematologie College Beoordeling Geneesmiddelen Evaluation Board Kalvermarkt CB Den Haag Tel.: adres: mb.vantveer@lumc.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. 297 v o l. 6 nr n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e