Robin Lemmens. Acute behandeling van CVA Preventie van CVA bij VF

Transcriptie

1 Robin Lemmens Acute behandeling van CVA Preventie van CVA bij VF

2 Nieuwe behandelingsmogelijkheden voor patiënten met een beroerte: Acute Behandeling

3 Enkele cijfers ivm CVA beroerte/jaar 7500 miniberoerte/jaar Belangrijkste oorzaak van handicap Tweede doodsoorzaak wereldwijd 1/10 van alle overlijdens 1/15 van alle mensen die ouder dan 55 zijn

4 Kosten van CVA 188 miljoen EUR 0.7% van alle uitgaven van het RIZIV 2.9% van alle uitgaven voor hospitalisatie van het RIZIV

5 Wat is een beroerte? Verzamelnaam Aandoeningen bloedvaten in de hersenen

6 CVA: Onderverdeling Ischemisch CVA (herseninfarct) Bloeding Hersenvlies bloeding Acuut Focaal neurologisch deficit Thunderclap of Worst ever Headache

7 Alarmsymptomen Unilaterale zwakte (80-90%) Unilaterale gevoelsstoornissen (50-60%) Spraakstoornissen - Articulatie - Afasie Plotse hevige hoofdpijn Visusproblemen Plotse gangproblemen,

8 Trombose en embolie

9 Herseninfarct

10 Hersenbloeding

11 Subarachnoïdale bloeding

12 Gevolgen van beroerte Verlamming Evenwichtsproblemen Taalproblemen Pijn, voosheid Problemen met aandacht, concentratie en geheugen Aantasting van het beoordeelvermogen Visuele problemen Slikproblemen Vermoeidheid Emotionaliteit Depressie Incontinentie Epilepsie

13 Acute behandeling Herstellen van bloedvoorziening

14 Ischemic Stroke

15 Indien bloedvoorziening niet hersteld wordt, zal penumbra ischemisch worden Indien bloedvoorziening hersteld wordt, zal penumbra gered worden: doel van therapie

16 Vermindering van perfusie: ischemie Perfusie Normale perfusie Oligemie Functieverlies Penumbra Irreversibele schade Tijd

17 Penumbra Penumbra is doel van de therapie: Kan zowel reperfusie als neuroprotectie zijn Hoe vroeger reperfusie bekomen kan worden, hoe beter Hoe eerder neuroprotectie gestart kan worden, hoe beter

18 Wat is de golden hour Wat is het belang van golden hour? Ischemische beroerte: 1.9 miljoen neuronen sterven af per minuut In klinische trombolyse trials: met elke 10 minuten vertraging is er minder benefit voor 1 op 100 patiënten

19 Trombolyse NINDS, NEJM 1995

20

21 Meta-analyse Wardlaw, Lancet 2012

22 Geen tijd te verliezen Emberson Lancet Neurol 2014; Lees Lancet 2010; Donnan G, Nat Rev Neurol 2011

23 Effect van behandeling en tijd Emberson, Lancet Neurol 2014

24 Geen effect van leeftijd of ernst Emberson, ISC 2014

25 Saver J, ISC 2014

26 Harraf, BMJ 2002; Kwan, Age and Ageing 2004

27 Begin van de symptomen en door-to-needle Saver J, Stroke 2010

28 Verbetering van door-to-needle Meretoja, Neurology 2013

29 USA: Target Stroke Fonarow, JAMA 2014

30 Methodes om door-to-needle te verkorten Prenotificatie van het ziekenhuis Een telefoonnummer om heel stroke-team te activeren Snelle acquisitie van beeldvorming Duidelijke protocols Premixing van tpa voor beeldvorming Feedback naar stroke-team aangaande de werking

31 Verbeteren van onset to treatment time Fassbender K. Lancet Neurol 2012

32 Saver J, ISC 2014

33 Saver J, ISC 2014

34 Saver J, ISC 2014

35 Prehospitaal behandeling met tpa

36 Verbetering van onset to treatment time Fassbender K. Lancet Neurol 2012

37 Trombolyse van WAKE UP stroke

38 Efficacy and safety of MRI-based thrombolysis in wake-up stroke: a randomized, double-blind, placebocontrolled trial WAKE-UP EUDRA-CT No WAKE-UP is funded by the European Commission within the 7th Framework Programme

39 Anterieure circulatie

40 Interventionele behandelingen Chimowitz M. NEJM 2013

41 Intra-arteriële behandeling

42 Intra-arteriële behandeling

43 Intra-arteriële behandeling

44 Modified TICI score

45 Definitie van reperfusie Yoo A. Stroke 2013

46 Reperfusie Yoo A. Stroke 2013

47 Modified Rankin Scale

48 Intra-arteriële behandeling: Resultaten Campbell, Lancet Neurol 2015

49 Time is Brain Saver, JAMA 2016

50 Patiënten met reperfusie Saver, JAMA 2016

51 Selectie dmv beeldvorming: ASPECTS

52 Core vs Penumbra Lansberg, Lancet Neurol 2013

53 Percentage Uitkomst, reperfusie and imaging Reperfusion Outcome Imaging

54 Retrospectieve analyse in België

55 Uitkomst in anterieure circulatie Fockaert, ANB 2015

56 % of patients Reperfusie en functionele uitkomst Reperfusie Uitkomst Fockaert, ANB 2015

57 Optimaliseren van zorg: uitkomst Saposnik Neurology 2007

58 Optimaliseren van behandeling Bray Stroke 2013

59 Conclusie Mechanische trombectomie is een bewezen behandeling voor patiënten met een occlusie van een groot bloedvat in de anterieure circulatie Een retrospectieve analyse van verschillende centra in België toont vergelijkbare resultaten als internationaal Behandeling kan slechts aangeboden worden in enkele centra => noodzaak tot het opzetten van goede beroerte-netwerken

60 Besluit Acute behandeling is mogelijk, snelle doorverwijzing! Trombectomie veelbelovend Goede samenwerking Eerste, Tweede en Derde lijn nodig Toekomst: Telemedicine en stroke-ambulance

61 Behandeling van VKF bij CVA-patiënten

62 Oorzaak: Voorkamerfibrillatie Onregelmatig hartritme Hartkloppingen, vermoeidheid Vaak zonder symptomen Bron van embolie uit het hart

63 Voorkamerfibrillatie In de toekomst

64 Onderbehandeling van VKF

65 Proportion of patients (%) Uitkomst van patiënten met CVA tgv VKF 50 60% % 0 Persisting disability Modified Rankin scale 2 Death Gladstone DJ et al. Stroke 2009;40:235 40

66 % per year VKF en klinische uitkomsten in placebo 14,0 12,0 10,0 8,0 Ischemic stroke Intracranial bleed Major bleeding 6,0 4,0 2,0 0,0 BAATAF SPINAF EAFT Ischemic stroke 3,0 4,3 12,0 Intracranial bleed 0,0 0,2 0,1 Major bleeding 0,5 1,3 0,6 BAATAF, N Engl J Med Nov 29;323(22): ; Ezekowitz MD et al., N Engl J Med Nov 12;327(20): ; EAFT, Lancet Nov 20;342(8882):

67 Aspirine versus Anticoagulantia Van Walraven C et al., JAMA Nov 20;288(19):2441-8

68 CHA2DS2VASc

69 ESC Guidelines, EHJ 2016

70

71 Stroke en bloedingsrisico

72 Warfarin vs NOAC

73 Klinische farmacologie van de NOACs Apixaban Rivaroxaban Dabigatran Edoxaban Mechanism of action Direct factor Xa inhibitor Direct factor Xa inhibitor Dose 5 mg BD 20 mg OD Direct thrombin inhibitor 110 mg BD 150 mg BD Direct factor Xa inhibitor 30 mg OD 60 mg OD Mean half-life (t 1/2 ) ~12 h 5 13 h h 9 11 h T max 3 4 h 2 4 h h 1 2 h Renal clearance ~27% ~33% 85% ~50%

74 Dabigatran 110 mg BID: RE-LY No. of events (%/yr) NOAC Warfarin HR 95% CI Stroke (ITT) Ischaemic stroke (ITT) Haemorrhagic stroke (ITT) Intracranial bleeding (ITT) Major bleeding (ITT) 171 (1.44) 186 (1.58) (1.28) 134 (1.14) (0.12) 45 (0.38) (0.23) 90 (0.76) (2.87) 421 (3.57) Favours NOAC Favours warfarin Connolly NEJM 2009; Connolly NEJM 2010

75 Dabigatran 150 mg BID: RE-LY No. of events (%/yr) NOAC Warfarin HR 95% CI Stroke (ITT) Ischaemic stroke (ITT) Haemorrhagic stroke (ITT) Intracranial bleeding (ITT) Major bleeding (ITT) 122 (1.01) 186 (1.58) (0.86) 134 (1.14) (0.10) 45 (0.38) (0.32) 90 (0.76) (3.32) 421 (3.57) Favours NOAC Favours warfarin Connolly NEJM 2009; Connolly NEJM 2010

76 Rivaroxaban: ROCKET-AF No. of events (%/yr) NOAC Warfarin HR 95% CI Stroke (Safety AT) Ischaemic stroke (Safety AT) Haemorrhagic stroke (Safety AT) Intracranial bleeding (Safety AT) Major bleeding (Safety AT) 184 (1.65) 221 (1.96) (1.34) 161 (1.42) (0.26) 50 (0.44) (0.5) 84 (0.7) (3.6) 386 (3.4) Favours NOAC Favours warfarin Patel NEJM 2011

77 Apixaban: ARISTOTLE No. of events (%/yr) NOAC Warfarin HR 95% CI Stroke (ITT) Ischaemic stroke* (ITT) Haemorrhagic stroke (ITT) Intracranial bleeding (Safety cohort) Major bleeding (Safety cohort) 199 (1.19) 250 (1.51) (1.54) 136 (1.50) (0.24) 78 (0.47) (0.33) 122 (0.80) (2.13) 462 (3.09) Favours NOAC Favours warfarin Granger NEJM 2011; Lopes Lancet 2012

78 Edoxaban 60 mg OD: ENGAGE No. of events (%/yr) NOAC Warfarin HR 95% CI Stroke (ITT) Ischaemic stroke (ITT) Haemorrhagic stroke (ITT) Intracranial bleeding (Safety cohort) Major bleeding (Safety cohort) 281 (1.49) 317 (1.69) (1.25) 235 (1.25) (0.26) 90 (0.47) (0.39) 132 (0.85) (2.75) 524 (3.43) Favours NOAC Favours warfarin Giugliano NEJM 2013

79 Edoxaban 30 mg OD: ENGAGE No. of events (%/yr) NOAC Warfarin HR 95% CI Stroke (ITT) Ischaemic stroke (ITT) Haemorrhagic stroke (ITT) Intracranial bleeding (Safety cohort) Major bleeding (Safety cohort) 360 (1.91) 317 (1.69) (1.77) 235 (1.25) (0.16) 90 (0.47) (0.26) 132 (0.85) (1.61) 524 (3.43) Favours NOAC Favours warfarin Giugliano NEJM 2013

80 Meta-analysis Stroke or systemic embolism Ruff Lancet 2013

81 Meta-analysis Efficacy and Safety Ruff Lancet 2013

82 Meta-analysis Major bleeding Ruff Lancet 2013

83 Cumulative hazard rates RE-LY: stroke in de voorgeschiedenis D110 mg BID D150 mg BID Warfarin Prior stroke/tia No prior stroke/tia Follow-up (years) Diener Lancet Neurol 2010

84 Effects of NOACs vs warfarin on stroke or systemic embolism in patients with previous stroke or TIA Study or subgroup NOACs Warfarin Peto odds ratio Events Total Events Total Weight Peto, fixed (95% CI) ARISTOTLE % 0.76 ( ) RE-LY % 0.84 ( ) RE-LY % 0.75 ( ) ROCKET AF % 0.94 ( ) Total (95% CI) % 0.85 ( ) Total events ARISTOTLE RE-LY 110 RE-LY 150 ROCKET AF Total Ntaios G et al. Stroke 2012;42:

85 Effects of NOACs vs warfarin on ischemic stroke in patients with previous stroke or TIA Heterogeneity: 2 =7.07, df=3 (P=0.07); I 2 =58% Test for overall effect: Z=4.79 (P< ) Ntaios G et al. Stroke 2012;42:

86 Effects of NOACs vs warfarin on haemorrhagic stroke in patients with previous stroke or TIA Study or subgroup NOACs Warfarin Peto odds ratio Events Total Events Total Weight Peto, fixed (95% CI) ARISTOTLE % 0.42 ( ) RE-LY % 0.20 ( ) RE-LY % 0.31 ( ) ROCKET AF % 0.73 ( ) Total (95% CI) % 0.44 ( ) Total events ARISTOTLE RE-LY 110 RE-LY 150 ROCKET AF Total

87 Effects of NOACs versus warfarin on major bleeding in patients with previous stroke or TIA Study or subgroup NOACs Warfarin Peto odds ratio Events Total Events Total Weight Peto, fixed (95% CI) ARISTOTLE % 0.75 ( ) RE-LY % 0.65 ( ) RE-LY % 1.02 ( ) ROCKET AF % 0.96 ( ) Total (95% CI) ( ) Total events ARISTOTLE RE-LY 110 RE-LY 150 ROCKET AF Total Ntaios G et al. Stroke 2012;42:

88 Time in Therapeutic Range (TTR)

89 Time in Therapeutic Range (TTR) Wallentin et al. Lancet 2010

90 Intracraniële bloedingen % Warfarin Dabigatran 110 mg year 5 years 10 years Diener HC et al. Lancet Neurol 2010;9: ;

91 Klein verschil over langere termijn? % Warfarin Dabigatran 110 mg year 5 years 10 years

92 Time in Therapeutic Range (TTR) Wallentin et al. Lancet 2010

93 Verminderde nierfunctie (CrCl ml/min) Stroke and systemic embolism RE-LY: Dabigatran 150 mg RE-LY: Dabigatran 110 mg ROCKET AF: Rivaroxaban ARISTOTLE: Apixaban Study drug (%/yr) Warfarin (%/yr) HR Favours NOAC Favours warfarin

94 Verminderde nierfunctie (CrCl ml/min) Major bleeding RE-LY: Dabigatran 150 mg* 1,2 RE-LY: Dabigatran 110 mg* 1,2 ROCKET AF: Rivaroxaban 3 ARISTOTLE: Apixaban* 4 Study drug (%/yr) Warfarin (%/yr) HR Favours NOAC Favours warfarin

95 Starten na CVA ESC Guidelines, EHJ 2016

96 Cryptogeen CVA? CRYSTAL AF To assess whether a long-term cardiac monitoring strategy with an implantable cardiac monitor (ICM) is superior to standard monitoring for the detection AF in patients with Cryptogenic stroke. Determine the proportion of patients with cryptogenic stroke that have underlying AF. Determine actions taken after patient is diagnosed with AF Primary endpoint: Detection of AF at 6 month

97 Flowchart

98 Primaire eindpunt Bernstein 2014 NEJM

99 Detectie na 12 maanden Bernstein 2014 NEJM

100 Duur van VKF 92.3% of patients in ICM arm had a maximum one-day AF burden of > 6 minutes

101 Detectie na drie jaar Bernstein 2014 NEJM

102 VKF en ICH ESC Guidelines, EHJ 2016

103 Geen NOAC, wat dan?

104 PROTECT AF Holmes 2009 Lancet

105 Majeure bloedingen Intracranial bleeding (%/year) Dabigatran RE-LY (Connolly, 2009 en 2010) Warfarine: 0.74 Dabigatran150 mg: 0.30 Dabigatran Following registered indication (Lip 2014) Warfarine: 0.77 Dabigatran: 0.22 Apixaban ARISTOTLE (Granger 2011) Warfarine : 0.80 Apixaban : 0.33 Rivaroxaban ROCKET- AF (Patel, 2011) Warfarine: 0.70 Rivaroxaban: 0.50 Dabigatran 110 mg: 0.23 Major bleeding Warfarine: 3.36 Warfarine: 3.55 Warfarine :3.09 Warfarine: 3.40 (%/year) Dabigatran150 mg: 3.11 Dabigatran 110 mg: 2.71 Dabigatran: 3.02 Apixaban : 2.13 Rivaroxaban: 3.60 Life-threatening bleeding (%/year) Warfarine: 1.80 Dabigatran150 mg: 1.45 Dabigatran 110 mg: 1.22 Warfarine: 1.75 Dabigatran: 1.28 Warfarine :1.13 Apixaban : 0.52 (severe bleeding) Warfarine: 1.20 Rivaroxaban: 0.80 (critical bleeding)

106 30-day mortality rate (%) Mean ICU stay (nights) Lagere mortaliteit na bloedingen Trend for reduced risk for death with dabigatran vs warfarin during 30 days after a major bleeding event (P=0.052)* 0.2 Shorter ICU stay after a major bleeding event with dabigatran vs warfarin in RE-LY P=0.01 Warfarin Dabigatran Time (days) 0 Dabigatran Warfarin

107 Idarucizumab: een fragment van een humanized monoclonal antibody Fab region Fc region removed

108 dtt (s) Effect op dtt End of idarucizumab (5-min infusion) Dabigatran + placebo (n=9) Dabigatran + 4 g idarucizumab (day 4) (n=8) Time after end of infusion (h) Glund 2015 Lancet, Thromb Haemost Normal upper reference limit (n=86) Mean baseline (n=86)

109 Idarucizumab in RE-VERSE AD Group A: Uncontrolled bleeding + dabigatran-treated Group B: Emergency surgery or procedure* + dabigatran-treated 5 g Unselected idarucizumab patient population is representative (two separate of clinical practice, allowing infusions enrolment of 2.5 of even g) severely ill patients 0 15 minutes 90 days follow-up N= hours Hospital arrival min 4 h 90 d Primary endpoint: dabigatran reversal within 4 hours (dtt or ECT)

110 Karakteristieken van de patiënten Group B Group A Type of bleeding N=51 Intracranial 18 Trauma 9 Gastrointestinal 20 Other* 11 Pollack NEJM 2015 Reason for surgery N=39 Bone fractures 8 Acute cholecystitis 5 Acute renal insufficiency, catheter placement 4 Acute appendicitis 3 Joint/wound infection 3 Acute mesenteric ischaemia with sepsis 2 Abscess (suprapubic, scrotal) 2 Aortic dissection 1 Pericardial tamponade 1 Peritonitis 1

111 dtt in REVERSE AD Pollack NEJM 2015

112 Dabigatran concentratie Pollack NEJM 2015

113 Andexanet: een recombinant factor Xa decoy protein

114 Andexanet: bloedingen Connoly NEJM 2016

115 Besluit Onderbehandeling van hoog risico VKF-patiënten NOAC zijn een veiliger en minstens even effectief in de primaire en secundaire preventie van CVA Geen direct vergelijkende studies welke NOAC best zou zijn Monoclonaal AB tegen dabigatran werkt snel en effectief en is verkrijgbaar Een recombinant factor Xa decoy protein is in klinische studies getest, maar niet beschikbaar