University of Groningen. Pharmacological treatment of psychotic depression Wijkstra, Jakob

Transcriptie

1 University of Groningen Pharmacological treatment of psychotic depression Wijkstra, Jakob IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below. Document Version Publisher's PDF, also known as Version of record Publication date: 2010 Link to publication in University of Groningen/UMCG research database Citation for published version (APA): Wijkstra, J. (2010). Pharmacological treatment of psychotic depression: in search for evidence Utrecht: s.n. Copyright Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Take-down policy If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim. Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum. Download date:

2 Samenvatting (Summary in Dutch)

3 138 Centraal in dit proefschrift staat de vraag hoe de unipolaire psychotische depressie farmacologisch het beste kan worden behandeld. Review en meta-analyse In hoofdstuk 2 wordt een Cochrane review en meta-analyse beschreven van alle tot april 2004 bekende gerandomiseerde trials. Van 3333 gescreende artikelen bleven er uiteindelijk slechts 10 over voor inclusie in deze review. Dit betekent dat er zeer weinig goed onderzoek is naar unipolaire psychotische depressie. Op grond van de toen beschikbare zeer beperkte evidentie concludeerden we dat zowel behandeling met een antidepressivum en pas toevoegen van een antipsychoticum als de depressie onvoldoende herstelt als starten met een combinatie van een antidepressivum en een antipsychoticum adequate opties zijn. We suggereerden ook dat klinisch, gezien de verhoogde kans op de bijwerkingen, de eerste optie waarschijnlijk meestal de beste keuze is. Behandeling met alleen een antipsychoticum blijkt op grond van de evidentie geen goede strategie te zijn. Richtlijnen Omdat veel richtlijnen, soms zelfs stellig, aangeven dat de eerste keuze voor behandeling de combinatie van een antipsychoticum en een antidepressivum is, zijn we vervolgens in hoofdstuk 3 nagegaan hoe het staat met de evidentie op grond waarvan de richtlijnen klinische adviezen geven. We hebben daartoe alle belangrijke richtlijnen waarin adviezen worden gegeven over de farmacologische behandeling van psychotische depressie gescreend met behulp van het AGREE instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation, Agree Collaboration 1 ). Met deze screeninglijst is de kwaliteit van een richtlijn te objectiveren. We hebben bovendien alle referenties die in de richtlijnen worden genoemd wat betreft de behandeling van psychotische depressie, beoordeeld op kwaliteit. Onze conclusies waren dat de NICE richtlijn de hoogste kwaliteitsscore heeft, gevolgd door de Nederlandse, de Australische en Amerikaanse richtlijn. Bovendien werd duidelijk dat de conclusies en adviezen in de richtlijnen lang niet altijd overeenkomen met de evidentie waarop ze zouden zijn gebaseerd. Dus, ook op grond van de beschikbare richtlijnen wordt niet goed duidelijk hoe een patiënt met een psychotische depressie farmacologisch het beste kan worden behandeld.

4 Samenvatting (Summary in Dutch) 139 De gerandomiseerde dubbelblinde trial (RCT) Omdat de methodiek van onze gerandomiseerde dubbelblinde multicenter trial voor toekomstig onderzoek van belang zou kunnen zijn, beschrijven we in hoofdstuk 4 gedetailleerd de blindering van de medicatie en de blindering van de dosistitratie van imipramine. Onze methode bleek succesvol: we hebben geen enkele patiënt door logistieke problemen gemist en alle patiënten die met imipramine werden behandeld bereikten een adequate spiegel. De resultaten van de studie worden in hoofdstuk 5 beschreven. Organisatie van de trial Het bleek logistiek mogelijk maar tegelijkertijd ook heel moeilijk om de studie uit te voeren. Voorafgaande aan de start van de RCT hebben we in een pilot studie gedurende 3 maanden in de deelnemende centra alle patiënten gescreend op de inclusiecriteria en zo serieus mogelijk ingeschat of een patiënt te motiveren zou zijn voor deelname. Onze conclusie was dat wij in drie jaar 180 patiënten zouden kunnen includeren (60 per jaar). Het zijn er 120 geworden in 5 jaar (24 per jaar). Dit past bij de gevreesde wet van Lasagna, 2 dat geschikte patiënten verdwijnen als de studie begint en er weer lijken te zijn als de studie is gestopt. Op grond van onze ervaring is ons advies om niet alleen een pilotstudie te doen, maar ook het aantal patiënten dat men in de geplande tijd echt denkt te kunnen includeren in een RCT nog eens door minstens twee te delen. Vier van de 11 centra die hadden toegezegd mee te zullen doen, bleken uiteindelijk niet in staat te zijn om patiënten te includeren. Er is veel moeite gedaan om dat te veranderen, maar bij deze centra was de organisatie van patiëntenzorg en onderzoek dusdanig dat inclusie van deze categorie patiënten niet van de grond kwam. Gedurende het onderzoek nam de inclusie in vier centra die wel patiënten includeerden, geleidelijk af. In de meeste gevallen had dit te maken met reorganisaties binnen de instelling leidende tot veranderingen van doelstellingen van de afdelingen of onvoorziene veranderingen binnen de afdeling zoals medewerkers die vertrokken. Op grond van deze ervaring is ons advies een onderzoek niet langer dan 2 of 3 jaar te laten duren.

5 140 40,0 1 year 2 year 3 year 4 year 5 year 35,0 30,0 25,0 20,0 15,0 10,0 5, , Figuur 1 Inclusie in voorafgaande 12 maanden We hebben uiteindelijk 122 patiënten kunnen includeren in 5 jaar in plaats van 155 in drie jaar. Toch is onze studie een van de grotere studies inzake de behandeling van psychotische depressie. Slechts twee andere studies (Rothschild e.a. 2004) ook met drie behandelgroepen hebben een vergelijkbaar aantal patiënten geïncludeerd. (124 and 125). Deze studies hadden echter een veel hogere uitval (73/124; 59.9% en 66/125; 52.8%). Vergeleken met andere studies bij psychotische depressie hadden wij relatief weinig uitval (n=22, 18.0%). Zes patiënten vielen uit vanwege bijwerkingen en 16 vanwege andere redenen. Dit hangt waarschijnlijk samen met het feit dat het een studie met klinisch opgenomen patiënten betreft en met de goed lopende logistiek. Belangrijk was ook dat de onderzoekers gemotiveerd waren en de rationale van de studie ondersteunden. Resultaten Onze studie is de eerste studie waarin wordt aangetoond dat behandeling met een combinatie van een antidepressivum en een antipsychoticum effectiever is dan behandeling met alleen een antidepressivum. Op de primaire uitkomst (respons) was de combinatie venlafaxine-quetiapine effectiever dan venlafaxine met geen significante verschillen tussen venlafaxine-quetiapine en imipramine en tussen imipramine en venlafaxine. Secondaire uitkomsten volgen dit zelfde patroon. Wat betreft remissie was venlafaxine-quetiapine effectiever dan imipramine met geen significante verschillen vergeleken met venlafaxine en geen significante verschillen tussen imipramine en venlafaxine. Onze resultaten ondersteunen de klinische overtuiging dat psychotische depressie behandeld moet worden met een combi-

6 Samenvatting (Summary in Dutch) 141 natie van een antidepressivum en een antipsychoticum (venlafaxine plus quetiapine) en niet met alleen een antidepressivum (venlafaxine). Of dit ook geldt voor imipramine monotherapie kan niet worden geconcludeerd op grond van onze data (waarschijnlijk vanwege te weinig power tengevolge van te kleine aantallen) maar het is wel aannemelijk. Als we de resultaten van onze RCT invoeren in onze meta-analyse 3 dan blijkt het verschil tussen behandeling met een antidepressivum alleen en behandeling met een combinatie van een antidepressivum en een antipsychoticum statistisch significant te worden.

7 142 Review : Pharmacological treatment for psychotic depression Comparison: TCA + CAP versus TCA Outcome: Study defined outcome Study TCA + CAP TCA RR (fixed) Weight RR (fixed) n/n n/n 95% CI % 95% CI Spiker et al, /22 7 / [0.89, 3.37] Mulsant et al, /17 7/ [0.49, 2.53] Total (95% CI) [0.86, 2.41] Total events: 21 (TCA + CAP), 14 (TCA) Test for heterogeneity: Chi = 0.65, df = 1 (P = 0.42), I = 0% Test for overall effect: Z = 1.39 (P = 0.16) Favours TCA FavoursTCA+CAP Figuur 1 Cochrane review Wijkstra et al Review: Pharmacological treatment for psychotic depression Comparison: 14 AD + AP versus AD Outcome: 01 Study defined outcome Study AD + AP AD RR (fixed) Weight RR (fixed) or sub-category n/n n/n 95% CI % 95% CI Spiker /22 7/ [0.89, 3.37] Mulsant /17 7/ [0.49, 2.53] Wijkstra /41 22/ [0.87, 1.81] Wijkstra /41 13/ [1.20, 3.24] Total (95% CI) [1.16, 1.95] Total events: 75 (AD + AP), 49 (AD) Test for heterogeneity: Chi = 2.77, df = 3 (P = 0. 43), I = 0% Test for overall effect: Z = 3.12 (P = 0.002) Figuur 2 Figuur 1 met data toegevoegd uit RCT Wijkstra et al 2009 Favours AD FavoursAD + AP

8 Samenvatting (Summary in Dutch) 143 Onze conclusie in onze Cochrane review dat er geen evidentie is dat een combinatie van een antidepressivum en een antipsychoticum effectiever is dan alleen een antidepressivum, dient dus met de resultaten van onze RCT te worden aangepast. Er is nu wel evidentie dat de combinatie van een antidepressivum en een antipsychoticum effectiever is dan alleen een antidepressivum. Overwegingen en beperkingen Publicatie van onze RCT bleek problematisch. Achtereenvolgens werd het hoofdartikel (hoofdstuk 5) door drie Amerikaanse tijdschriften (Archives of General Psychiatry, American Journal of Psychiatry en Journal of Clinical Psychiatry) afgewezen. De eerste kritiek, geuit in alle reviews, was dat er geen groep was die placebo kreeg, waardoor niet gezegd kan worden dat er werkzaamheid (efficacy) is aangetoond van de medicatie. Dit is strikt genomen waar, maar naar onze mening is behandeling met placebo bij deze groep patiënten niet ethisch verantwoord, omdat er effectieve behandelopties zijn. Bovendien is een relevante placebo respons bij ernstige depressies zeer onwaarschijnlijk. Uit de literatuur blijkt dat er een omgekeerde relatie is tussen de ernst van de depressie en de placebo respons. Vooral bij de ernstige depressies met hoge HRSD scores is de respons op placebo laag. 4 Toch hadden 4 eerdere studies een arm met placebo behandeling. Twee van deze studies rapporteerden inderdaad respons percentages lager dan 10%, 5,6 maar twee andere, recente studies rapporteerden een placebo respons van 30 tot 50%. 7,8 Mogelijk spelen de volgende factoren daarbij een rol: een andere behandel setting (kortere opname duur in de USA), een andere patiëntengroep (dit is niet goed bekend, maar waarschijnlijk in de USA veel meer onverzekerde patiënten), selectie van minder ernstig zieke patiënten (in deze twee studies patiënten die niet opgenomen hoeven te worden en 2 weken zonder behandeling kunnen), verschillen in opzet van de studie (een opname als confounder). Naar onze mening zijn patiënten die binnen 1 of 2 weken reageren op placebo geen patiënten met een psychotische depressie. Onze antwoorden op deze kritiek heeft de editor blijkbaar niet overtuigd. Archives of General Psychiatry heeft echter recent een artikel geaccepteerd waarin bij patiënten met een psychotische depressie olanzapine wordt vergeleken met olanzapine en sertraline zonder een placebo arm. 9 De tweede kritiek in alle reviews was dat onze studie onvoldoende power had omdat we niet de geplande 155 patiënten hadden geïncludeerd, maar slechts 122. Dat is een serieus punt. Gezien de trends in onze resultaten denken we echter dat het statistische niet significante verschil tussen de venlafaxine-quetiapine combinatie en imipramine ook niet significant was geweest als we wel 155 patiënten hadden kunnen includeren. Als het nu geobserveerde verschil van 13.5% tussen de venlafaxine-quetiapine combinatie en imipramine het werkelijke maar onbekende

9 144 effect zou zijn, dan zijn er 210 patiënten per arm nodig om een effect van deze grootte statistisch aan te kunnen tonen. Hoe het ook zij, we vonden een statistisch significant verschil van 32,5% tussen responders (de van te voren gedefinieerde primaire uitkomstmaat) op venlafaxine- quetiapine versus venlafaxine. Bovendien is onze studie de grootste studie ooit met als vraagstelling of een combinatie van een antidepressivum en een antipsychoticum beter is dan alleen een antidepressivum. Achteraf bezien was het verstandiger geweest om niet drie maar twee studie armen op te nemen, dus een tweearmige studie waarin de combinatie wordt vergeleken met alleen een antidepressivum. Voor het beantwoorden van onze primaire vraag of de combinatie effectiever is dan alleen een antidepressivum was de imipramine arm niet noodzakelijk. Het belangrijkste post hoc argument is dat we met 122 patiënten wel voldoende power zouden hebben gehad voor een tweearmige studie. De derde kritiek in alle reviews was dat we bij elke patiënt de medicatie deblindeerden na afloop van deelname aan de studie. Dit is tegen de regel dat een placebo-gecontroleerde studie pas mag worden geblindeerd nadat de laatste patiënt zijn deelname aan de studie heeft afgerond. In onze studie werd bij elke patiënt na afronding van zijn/haar deelname aan de studie de medicatie pas gedeblindeerd, als alle data waren gecontroleerd en definitief in de database waren ingevoerd. Deblinderen was dan mogelijk na 1 tot 3 weken na beëindiging van de studie. Deblinderen werd door ons wenselijk geacht omdat we de patiënten met een psychotische depressie na hun deelname aan de 7 weken durende studie zo optimaal mogelijk verder wilden kunnen behandelen. Voor de patiënten die nog niet hersteld waren, betekende dat al dan niet alsnog toevoeging van een antipsychoticum (of een andere stap), en voor de patiënten die wel hersteld waren een beslissing over vervolgbehandeling met al dan niet alleen een antidepressivum of de combinatie. Bovendien waren er logistieke en behandelinhoudelijke argumenten om patiënten niet tot maximaal 3 (en tot zo later bleek zelfs 5 jaar) dubbelblind door te behandelen: sommige patiënten werden voor nazorg naar een ander instituut verwezen, we beschikten eenvoudigweg niet over genoeg dubbelblinde medicatie en het belangrijkste argument: het is niet verantwoord deze patiëntengroep drie (vijf) jaar met antipsychotica te behandelen. Methodologisch hadden wij dit probleem tevoren onderkend: door een controle te doen naar de kwaliteit van de blindering. Uit deze controle bleek dat de kwaliteit van blindering van hoog niveau was: de overeenkomst tussen geraden en werkelijke medicatie was zeer laag (Kappa 0.14), wat aangeeft dat de blindering van de studie van een hoog niveau was. Een ander punt van discussie bij de reviewers was of een driearmige studie wel de optimale vorm was. Een mogelijkheid zou zijn geweest om een vierde arm toe te voegen: de combinatie van imipramine en quetiapine. Op praktische gronden hebben we dit nooit overwogen, aangezien we dan 210 patiënten hadden moeten includeren (dus 33% meer). Echter, achteraf gezien, zou dit een andere optie gecreëerd

10 Samenvatting (Summary in Dutch) 145 hebben, namelijk een combinatie van twee RCTs tegelijkertijd; een RCT waarin imipramine en venlafaxine worden vergeleken en een RCT waarin quetiapine en placebo worden vergeleken. Andere vergelijkingen zouden dan ook mogelijk zijn geweest: een antidepressivum alleen (placebo plus óf venlafaxine óf imipramine) versus de combinatie van een antidepressivum en een antipsychoticum (quetiapine plus óf venlafaxine óf imipramine) en ook de vergelijking van venlafaxine (plus óf placebo óf quetiapine) versus imipramine (eveneens plus óf placebo óf quetiapine). Theoretisch zouden we voor deze vergelijkingen niet het totale aantal van 210 patiënten nodig hebben gehad. Onze studie is niet de enige recente studie. Een andere grote studie 9 richt zich op de vergelijking van een antipsychoticum alleen met de combinatie van een antipsychoticum en een antidepressivum: olanzapine plus placebo versus olanzapine plus sertraline. Blijkbaar is in de USA deze vraagstelling interessanter, hoewel er al evidentie is dat behandeling met alleen een antipsychoticum minder effectief is dan de combinatie. 3 Een belangrijke beperking van deze studie is het hoge uitvalpercentage van 45% waardoor de validiteit ernstig beperkt wordt. Als we de resultaten van de studie van Meyers et al 9 invoeren in onze Cochrane meta-analyse, dan wordt de conclusie van deze meta-analyse verder ondersteund, namelijk dat behandeling met alleen een antipsychoticum geen goede behandeling is voor een patiënt met een psychotische depressie.

11 146 Review: Pharmacological treatm ent for psychotic depression Comparison: 15 AP + AD versus AP Outcome: 01 Study defined outcome Study antipsych+antidepr antipsychotics RR (fixed) Weight RR (fixed) or sub-category n/n n/n 95% CI % 95% CI Spiker /22 3/ [1.23, 10.56] Rothschild 2004a 14/25 15/ [1.04, 3.09] Rothschild 2004b 11/23 17/ [0.84, 2.66] Total (95% CI) [1.32, 2.80] Total events: 39 (antipsych+antidepr), 35 (antipsyc hotic Test for heterogeneity: Chi = 2.11, df = 2 (P = 0. 35), I = 5.4% Test for overall effect: Z = 3.38 (P = ) Favours AP Favours AP + AD Figuur 4 Cochrane review Wijkstra et al Review: Pharmacological treatment for psychotic depression Comparison: 15 AP + AD versus AP Outcome: 01 Study defined outcome Study antipsych+antidepr antipsychotics RR (fixed) Weight RR (fixed) or sub-category n/n n/n 95% CI % 95% CI Spiker /22 3/ [1.23, 10.56] Rothschild 2004a 14/25 15/ [1.04, 3.09] Rothschild 2004b 11/23 17/ [0.84, 2.66] Meyer /129 31/ [1.21, 2.54] Total (95% CI) [1.40, 2.38] Total events: 93 (antipsych+antidepr), 66 (antipsychotics) Test for heterogeneity: Chi = 2.06, df = 3 (P = 0.56), I = 0% Test for overall effect: Z = 4.47 (P < ) Figuur 5 Figuur 4 met data toegevoegd uit RCT Meyers et al Favours AP Favours AP + AD

12 Samenvatting (Summary in Dutch) 147 Samenvattend bevestigen de data van de studie van Meyers et al 9 dat patiënten met een psychotische depressie niet met een antipsychoticum alleen moeten worden behandeld en bevestigen de data van onze studie voor het eerst dat behandeling met alleen een antidepressivum minder effectief is dan behandeling met de combinatie van een antipsychoticum en een antidepressivum. Vervolgbehandeling na succesvolle behandeling van psychotische depressie In hoofdstuk 6 worden de resultaten beschreven van de vervolgbehandeling gedurende de eerste 4 maanden bij de responders na de 7 weken durende dubbelblinde acute behandeling. Zoals hiervoor beschreven was het om medische redenen onwenselijk en om logistieke reden niet mogelijk de behandeling gedurende deze 4 maanden dubbelblind voort te zetten. Bovendien waren voor een statistische vergelijking van de groepen de aantallen per groep te klein. Daarom werd besloten tot een naturalistische open vervolgstudie. Vervolgbehandeling met dezelfde medicatie die effectief was in de gerandomiseerde studie bleek effectief te zijn gedurende de vervolgbehandeling en werd goed verdragen. Vijfendertig (59.3%) patiënten die de acute behandelfase als responder (HRSD 50% gedaald en < 14) afsloten waren tegelijkertijd ook remitter (HRSD < 7). Het percentage remitters nam toe in de groep die de vervolgstudie afmaakten (86.8%, 46/53). Dit suggereert dat na 7 weken behandeling verdere verbetering goed mogelijk is. Vervolgbehandeling met dezelfde medicatie als waarmee respons werd bereikt is zowel effectief met de combinatie als alleen met een antidepressivum. In de literatuur wordt er steeds meer op aangedrongen om remitter (HRSD < 7) als uitkomstmaat te nemen in plaats van responder (HRSD < 14). Dit omdat bij een remissie de kans op recidief lager is. 10,11,12 In onze studie worden bijna alle responders na 4 maanden remitter. Dit suggereert dat de uitkomstmaat responder toch belangrijk is, omdat als de patiënt eenmaal responder is, hij bij voortzetting van de behandeling een reële kans heeft alsnog remitter te worden. Lithium additie De studie in hoofdstuk 7 was bedoeld om te vergelijken imipramine, venlafaxine, en venlafaxine plus quetiapine (fase I), gevolgd door lithium additie (fase II) bij patiënten die niet respondeerden in fase I van de studie. Omdat echter slechts 15 patiënten konden worden geïncludeerd in fase II, was evaluatie van de twee behandelstrategieën niet goed mogelijk. Daarom werd achteraf besloten de lithium additie te

13 148 evalueren als een open studie. Negen van de 15 patiënten (60%) werden responder (HRSD < 14) en allen tevens remitter (HRSD < 7). Alle 9 patiënten bleven remitter gedurende 4 maanden vervolgbehandeling met dezelfde medicatie. Lithium lijkt dus opvallend effectief. Deze data uit een dergelijke kleine open studie zijn echter onvoldoende om aan te nemen dat behandeling met lithium evidence based is. Conclusies Dit proefschrift geeft aanleiding tot de volgende conclusies. 1. Er is nog steeds erg weinig onderzoek gedaan naar de farmacologische behandeling van psychotische depressie. 2. Adviezen in richtlijnen zijn wat betreft de farmacologische behandeling van psychotische depressie niet altijd evidence based. 3. Het uitvoeren van een RCT bij patiënten met een psychotische depressie bleek erg moeilijk en dat verklaart waarschijnlijk voor een belangrijk deel waarom er zo weinig onderzoek is gedaan. Een andere belangrijke reden is dat psychotische depressie voor de farmaceutische industrie niet relevant is als mogelijke indicatie voor een nieuw antidepressivum/geneesmiddel, en de industrie daarom althans tot voor zeer kort niet geïnteresseerd was. 4. Tot nu toe was er onvoldoende evidentie voor de stelling dat psychotische depressie beter kan worden behandeld met een combinatie van een anti depres sivum en een antipsychoticum dan alleen met een antidepressivum. Door onze studie is er nu evidentie dat monotherapie met een antidepressivum (venlafaxine) minder effectief is dan behandeling met een combinatie van een antidepressivum en een antipsychoticum (venlafaxine plus quetiapine). Of deze conclusie kan worden geëxtrapoleerd naar andere antidepressiva en antipsychotica blijft onduidelijk. 5. Als behandeling met een combinatie van een antidepressivum en een antipsy choticum, of met alleen een antidepressivum tot respons leidt, is ver volgbehandeling gedurende 4 maanden met dezelfde medicatie waar schijn lijk effectief. 6. Behandeling met de combinatie van een antidepressivum en een antipsy choticum verdient de voorkeur boven behandeling met alleen een antipsychoticum. Dit is nu aangetoond voor het klassieke antipsychoticum perfenazine en voor het atypische antipsychoticum olanzapine. 7. Bij patiënten met een psychotische depressie die niet reageren op behandeling met óf een antidepressivum plus een antipsychoticum óf een antidepressivum alleen, is lithium additie een optie.

14 Samenvatting (Summary in Dutch) 149 Verder onderzoek Nog te beantwoorden belangrijke klinische vragen zijn: 1. Is behandeling met een combinatie van een antidepressivum en een antipsychoticum inderdaad effectiever dan behandeling met alleen een antidepressivum? Dit moet nog worden bevestigd in meer studies met andere antidepressiva en antipsychotica. 2. Is de combinatie van imipramine en quetiapine eventueel effectiever dan de combinatie van quetiapine en venlafaxine? 3. Is behandeling met alleen quetiapine een optie? Quetiapine zou een uitzondering kunnen zijn ten opzichte van de andere atypische antipsychotica in die zin dat het ook antidepressieve eigenschappen heeft. 13,14,15 4. Hoe lang moet na respons (en remissie) doorbehandeld worden? Moet dit met de combinatie van een antidepressivum en een antipsychoticum of kan het antidepressivum of het antipsychoticum worden afgebouwd om te continueren met een van de behandelingen als monotherapie? 5. Hoe verhoudt zich op korte en lange termijn het effect van ECT tot behandeling met de combinatie antidepressivum en een antipsychoticum? 6. Is lithium-additie effectief bij non-responders? En wat is het effect van andere augmentatie strategieën, zoals toevoegen van mifepristone? 8 Klinische implicaties Er is door het onderzoek in dit proefschrift nu meer evidentie dat psychotische depressie farmacologisch het beste te behandelen is met een combinatie van een antidepressivum en een antipsychoticum. De onderzochte combinatie venlafaxine met quetiapine wordt goed verdragen. Patiënten met een psychotische depressie moeten langer dan 4 weken worden behandeld alvorens wordt besloten dat de behandeling geen effect heeft. Langere behandeling is waarschijnlijk zinvol omdat verbetering nog doorgaat na 7 weken behandeling. Een patiënt die responder is (HRSD < 14) wordt mogelijk nog remitter (HRSD < 7) bij doorbehandelen met de medicatie waarop respons ontstond. Dit was echter in onze studie een post-hoc bevinding bij naturalistisch doorbehandelen (er werd niet opnieuw gerandomiseerd na 7 weken) en dit dient daarom bevestigd te worden in nadere studies. Lithium-additie lijkt mogelijk een goede keus bij nonresponse. Doorbehandelen gedurende tenminste 4 maanden met de medicatie waarop respons ontstond is waarschijnlijk effectief. Hoe lang daarna moet worden doorbehandeld is echter niet goed bekend. Studies van patiënten met een depressie zon-

15 150 der psychotische kenmerken geven aan dat vervolgbehandeling gedurende jaren gewenst kan zijn. 16 Wanneer de combinatie heeft geleid tot respons, is onduidelijk wanneer het antipsychoticum of het antidepressivum kan worden uitgeslopen om verder te behandelen met een van de behandelingen als monotherapie.

16 Samenvatting (Summary in Dutch) 151 Referenties Agree Collaboration. Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation (AGREE) Instrument Carter RE. Application of stochastic processes to participant recruitment in clinical trials. Controlled Clinical Trials 2004;25: Wijkstra J, Lijmer J, Balk FJ et al. Pharmacological treatment for psychotic depression. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2005;Issue 4. Art. No.:CD pub2. OI: / CD pub2 Khan A, Leventhal RM, Khan SR et al. Severity of depression and response to antidepressants and placebo: an analysis of the Food and Drug Administration database. J Clin Psychopharmacol 2002;22:40-45 Lassman AH, Roose SP. Delusional depression a distinct clinical entity? Arch Gen Psychiatry 1981;38: Spiker D, Kupfer D. Placebo response rates in psychotic and nonpsychotic deoression. J Affect Disord 1988;14: Rothschild AJ, Williamson DJ, Tohen MF et al. A double-blind, randomized study of olanzapine and olanzapine/fluoxetine combination for major depression with psychotic features. J Clin Psychopharmacol 2004;24: DeBattista C, Belanoff J, Glass S et al. Mifepristone versus placebo in the treatment of psychosis in patients with psychotic major depression. Biol Psychiatry 2006;60: Meyer BS, Flint AJ, Rothschild AJ et al. for the STOP-PD Group. A doubleblind randomized controlled trial of olanzapine plus sertraline versus olanzapine plus placebo for psychotic depression - The STOP-PD study. Arch Gen Psychiatry 2009, submitted 10. Ruhé HG. Dose-Escalation in the Picture. Academisch Proefschrift Amsterdam (thesis) Printpartners Ipskamp BV, Enschede

17 McIntyre RS, O Donovan C. The human cost of not achieving full remission in depression. Can J Psychiatry 2004;49:10S-16S Thase ME, Evaluating antidepressant therapies: remission as the optimal outcome. J Clin Psychiatry 2003;64 Suppl 13:18-25 Calabrese JR, Keck PE Jr, Macfadden W et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of quetiapine in the treatment of bipolar I or II depression. Am J Psychiatry 2005;162: Montgomery S, Cutler A, Lazarus A et al. A randomised, placebo-controlled study of once-daily extended release quetiapine fumarate (quetiapine XR) monotherapy in patients with major depressive disorder (MDD). Int J Psychiatry Clin Pract 2007;11:332 (P.51) Thase ME, Macfadden W, Weisler RH et al. BOLDER II Study Group. Efficacy of quetiapine monotherapy in bipolar I and II depression: a double-blind, placebo-controlled study (the BOLDER II study). J Clin Psychopharmacol. 2006;26: Erratum in: J Clin Psychopharmacol 2007;27: Kaymaz N, van Os J, Loonen AJ et al. Evidence that patients with single versus recurrent depressive episodes are differentially sensitive to treatment discontinuation: a meta-analysis of placebo-controlled randomized trials. J Clin Psychiatry. 2008;69: