Infectie met Mycobacterium tuberculosis

Transcriptie

1 Infectie met Mycobacterium tuberculosis en atopie bij kinderen Auteur Trefwoorden C.C. Obihara Ascaris lumbricoides, atopie, hygiënehypothese, infectie, langdurige borstvoeding, Mycobacterium tuberculosis Samenvatting Op 7 mei 6 promoveerde Charles Obihara aan het Universitair Medisch Centrum Utrecht op het proefschrift getiteld Infection with M. tuberculosis and atopy in children. Zijn promotoren waren prof. dr. J.L.L. Kimpen (Wilhelmina Kinderziekenhuis, Utrecht) en prof. dr. N. Beyers (Desmond Tutu TB Centre, Department of Paediatrics and Child Health, Faculty of Health Sciences, Stellenbosch University, Zuid-Afrika). De afgelopen decennia was er een toename van atopische ziekten te zien, vooral in landen met een westerse levensstijl. Er zijn aanwijzingen dat een infectie, die veroorzaakt wordt door met name mycobacteriën en parasieten, het afweerapparaat stimuleert tot de productie van anti-inflammatoire cytokinen, zodat de ontstekingscytokinen die atopische verschijnselen veroorzaken, geremd worden. De meeste studies over dit onderwerp zijn uitgevoerd in landen met een lage prevalentie van tuberculose. Daarom werd in de huidige studie de relatie tussen een infectie met Mycobacterium tuberculosis en atopische ziekten onderzocht bij kinderen in een hoog tuberculose-endemisch gebied van een zich ontwikkelend land. (Ned Tijdschr Allergie 6;6:161-7) Inleiding De afgelopen decennia was er een sterke toename te zien van atopische sensibilisatie en atopische ziekten, vooral in landen met een westerse levensstijl. 1 Een van de bekendste hypothesen voor de verklaring van deze toename is de hygiënehypothese. Deze hypothese veronderstelt dat er een omgekeerde relatie bestaat tussen de mate van blootstelling van het individu aan micro-organismen of microbiële componenten en de prevalentie van Th2-gemedieerde atopische ziekten. 2 Er zijn aanwijzingen dat een infectie door met name mycobacteriën en parasieten, het afweerapparaat stimuleert tot de productie van T-regulatoire (Treg of Tr1)-cellen en daarmee anti-inflammatoire cytokinen, zodat de ontstekingscytokinen die atopische verschijnselen veroorzaken, geremd worden. 3,4 Deze reacties zouden sterker zijn in populaties met een hogere frequentie van serieuze infecties (hoge infectiedruk, bijvoorbeeld in de meeste zich ontwikkelende landen) dan in populaties met een lage infectiedruk (bijvoorbeeld in de meeste westerse landen). 3 Dit kan als gevolg hebben dat de immuunhomeostase zich herstelt en het risico op de ontwikkeling van atopische verschijnselen afneemt. Met behulp van dierexperimentele studies is reeds aangetoond dat de toediening van mycobacteriën de ontwikkeling van allergeenspecifieke Treg-cellen kan stimuleren. 5 In deze studies werd in muizenmodellen aangetoond dat een behandeling met Mycobacterium vaccae of bacil van Calmette-Guérin (BCG) leidde tot een remming van de verschijnselen van atopisch astma. 5,6 Een aantal epidemiologische onderzoeken heeft een omgekeerde relatie aangetoond tussen een infectie met mycobacteriën (onder andere M. tuberculosis, de bacterie die tuberculose veroorzaakt) of parasieten en atopische ziekten. 4,7 De productie van eventuele op mycobacteriële componenten gebaseerde vaccins tegen de ontwikkeling van atopische ziekten in de toekomst, onderstreept het belang van dit effect. Daarnaast is er evidentie dat de prevalentie van 162

2 35 Mantouxreactie < mm (n=514) Mantouxreactie mm (n=327) p=,2 25 percentage (%) 15 p=,4 p=,4 p=,3 5 hooikoorts astma eczeem minstens 1 atopisch symptoom atopische symptomen Figuur 1. Frequentie van atopische symptomen bij kinderen met een positieve ( mm) en negatieve (< mm) Mantouxtest (n=841; p-waarde na correctie voor leeftijd, geslacht, socio-demografische factoren, atopische predispositie, borstvoeding, andere infecties en clustering in de geselecteerde studiepopulatie). Herpublicatie van dit figuur gebeurt met toestemming van Clinical Experimental Allergy en Blackwell publishers. atopische ziekten relatief lager is in niet-geïndustrialiseerde landen. 1 Tevens zijn er aanwijzingen dat de bacteriële darmflora kan bijdragen aan de ontwikkeling van Treg-cellen en daarmee kan de frequentie van atopische ziekten negatief beïnvloed worden. Het effect van borstvoeding op de ontwikkeling van melkzuurbacteriën is hierbij van groot belang. 8,9 Dit alles heeft geleid tot een belangstelling voor het beschermende effect van langdurige borstvoeding op de ontwikkeling van atopische ziekten. De meeste studies zijn uitgevoerd in westerse landen met een lage prevalentie van tuberculose en worminfecties, en een kortere duur van de borstvoeding. Daarom werden de studies voor dit proefschrift uitgevoerd bij kinderen (6-14 jaar) in een hoog tuberculose-endemisch gebied van Kaapstad, Zuid-Afrika, waar de incidentie van worminfecties hoog is en waar de meeste kinderen langdurig borstvoeding krijgen. M. tuberculosis en atopische verschijnselen Een recente review van gepubliceerde studies over de relatie tussen mycobacteriële infecties en atopische ziekten liet zien dat in enkele studies evidentie gevonden is voor het beschermende effect van een mycobacteriële infectie op het ontwikkelen van atopie. De resultaten toonden echter een hoog percentage heterogeniteit aan tussen de studies, niet alleen door diversiteit in de studieopzet, maar ook door verschillen in het type, de definitie en intensiteit van de mycobacteriële infectie. Daarnaast was er een gebrek aan uniformiteit in de definitie en het type atopische ziekte dat bestudeerd werd, alsook in de diagnostische methode voor atopie. Voor dit proefschrift werd de relatie tussen een infectie met M. tuberculosis en atopische ziekteverschijnselen, vooral atopische rhinitis (AR, hooikoorts) in de pediatrische populatie van een hoog tuberculoseendemisch gebied onderzocht. AR is volgens de World Allergy Organization gedefinieerd als het hebben van zowel atopische symptomen als een positieve allergietest. De resultaten lieten zien dat kinderen die geïnfecteerd zijn met M. tuberculosis (Mantouxtest mm) significant minder risico hebben op atopische ziekteverschijnselen, met name symptomen van AR, dan kinderen zonder een infectie met M. tuberculosis (Mantouxtest < mm, zie Figuur 1). Er was een significante omgekeerde lineaire relatie tussen de grootte van de Mantouxreactie en de frequentie van en het risico op atopische ziekteverschijnselen (p<,1; zie Figuur 2 op pagina 163). Dit wordt 163

3 35 Mantouxreactie,-9,9 mm (n=513) Mantouxreactie 15,-19,9 mm (n=162) Mantouxreactie,-14,9 mm (n=62) Mantouxreactie, mm (n=3) p<,1 25 percentage (%) 15 p<,1 p<,5 p=,5 5 hooikoorts astma eczeem minstens 1 atopisch symptoom atopische symptomen Figuur 2. Lineaire relatie tussen de grootte van de Mantouxreactie en de frequentie van atopische symptomen bij 841 kinderen (p-waarde geldt voor de trend). Herpublicatie van dit figuur gebeurt met toestemming van Clinical Experimental Allergy en Blackwell publishers. met dit onderzoek voor het eerst aangetoond. Een tweede studie liet met een multivariate analyse zien dat kinderen met een M. tuberculosis-infectie significant minder AR hebben dan kinderen zonder infectie (OR adjusted,6; 95% BI,7-,5; zie Figuur 3). Dit suggereert dat een infectie met M. tuberculosis, onder bepaalde omstandigheden, een beschermend effect kan hebben op de ontwikkeling van atopische ziekteverschijnselen. Parasieten, atopie en M. tuberculosis-infectie Er zijn aanwijzingen dat een infectie met parasieten (zoals een worminfectie) atopische ziekten kan beïnvloeden. 4 De epidemiologische relatie tussen een infectie met wormen en atopische ziekten, beide geassocieerd met een Th2-immuunrespons, is nog niet volledig opgehelderd. Het verschil in bevindingen lijkt te berusten op de prevalentie van parasitaire infecties in de populatie: populaties met een lage prevalentie van wormen zouden meer atopische ziekten hebben en populaties met een hoge prevalentie minder. 3,4,11 Ondanks het feit dat een infectie met M. tuberculosis in de meeste niet-geïndustrialiseerde landen met een hoge incidentie van worminfecties voorkomt, is de invloed van M. tuberculosis op de relatie tussen infecties met wormen en atopische ziekten nooit eerder onderzocht. Voor dit proefschrift werd de relatie tussen een infectie met Ascaris lumbricoides of spoelworm (verhoogd Ascaris-specifiek-IgE of Ascaris-eieren in de feces) en atopische ziekten of sensibilisatie (positieve allergiehuidtests) onderzocht. Daarnaast werd de invloed van een infectie met M. tuberculosis, een sterke Th1-stimulator, op deze relatie geanalyseerd. De resultaten lieten zien dat kinderen met een verhoogd Ascaris-IgE significant meer verschijnselen van respiratoire atopische ziekten hebben, alsook meer positieve allergiehuidtests en meer bronchiale hyperreactiviteit. Het effect van een infectie met A. lumbricoides op atopische ziekten verschilt tussen kinderen met en kinderen zonder een infectie met M. tuberculosis. Bij kinderen zonder een infectie met M. tuberculosis was het hebben van verhoogd Ascaris-IgE geassocieerd met een significant hoger risico op atopische ziekteverschijnselen (OR adjusted 6,5; 95% BI 1,9-22,4). Bij kinderen met een M. tuberculosisinfectie was verhoogd Ascaris-IgE niet geassocieerd met een verhoogd risico op atopie of atopische ziekteverschijnselen (OR adjusted,96; 95% BI,4-2,8). Deze bevindingen suggereren dat de immuunrespons tegen A. lumbricoides een risicofactor is voor de ontwikkeling van atopische ziekten in populaties met milde worminfectiedruk en een infectie met M. tuberculosis voor dit risico beschermt. 164

4 9 recente AR 8 geen recente AR p<,1 7 positieve allergiehuidtest (%) p=,1 p=,7 alle kinderen (n=337) kinderen met een negatieve Mantouxreactie (n=158) kinderen met een positieve Mantouxreactie (n=179) Figuur 3. Positieve allergiehuidtest bij kinderen met recente atopische rhinitis (AR) vergeleken tussen alle kinderen (n=337), kinderen met een negatieve (< mm) en een positieve ( mm) Mantouxtest. Herpublicatie van dit figuur gebeurt met toestemming van Allergy en Blackwell publishers. Langdurige borstvoeding en atopische ziekteverschijnselen De literatuur is tegenstrijdig over de beschermende effecten van langdurige borstvoeding ( 6 maanden volgens de WHO-criteria) op de ontwikkeling van atopische ziekten bij kinderen Borstvoeding stimuleert de groei van specifieke bacteriën, onder andere lactobacilli, bifidobacteriën en non-pathogene Escherichia coli. Deze bacteriën stimuleren een Th1-immuunrespons, wat de ontwikkeling van atopische ziekten zou kunnen beïnvloeden. 8,9 Borstvoeding zou daarnaast direct tegen de ontwikkeling van atopische sensibilisatie beschermen, door een verminderde blootstelling aan voedselallergenen, de stimulatie van de uitrijping van het darmslijmvlies en de productie van secretorisch IgA in de melk. 15 Over dit onderwerp is geen literatuur uit derdewereldlanden te vinden, ondanks het feit dat vrouwen in deze landen gedurende een langere tijd borstvoeding geven dan vrouwen in westerse landen. Het is mogelijk dat het effect van borstvoeding kan verschillen door de variabiliteit in persoonlijke hygiënische maatregelen rondom de borstvoeding in verschillende populaties. In dit proefschrift werd de hypothese getoetst dat langdurige borstvoeding bij kinderen uit een arme stedelijke wijk gepaard zou gaan met minder atopische ziekten. Daarnaast werd onderzocht of de invloed van langdurige borstvoeding op atopische ziekteverschijnselen onafhankelijk was van het effect van een infectie met M. tuberculosis in de studiepopulatie. De resultaten lieten zien dat kinderen die langdurig borstvoeding kregen significant minder atopische ziekteverschijnselen hadden (OR adjusted,5; 95% BI,31-,82; zie Figuur 4 op pagina 165). De duur van borstvoeding (in maanden) was omgekeerd gecorreleerd met de prevalentie van atopische ziekten (OR adjusted,37; 95% BI,19-,72). Opvallend was de bevinding dat het effect van borstvoeding op atopische ziekten beperkt bleef tot kinderen zonder atopische ouders, vooral de moeder (p<,1), en niet waargenomen werd bij kinderen met atopische ouders (p=,7). Uit een multivariate analyse bleek het beschermende effect van langdurige borstvoeding op atopische ziekten onafhankelijk te zijn van het beschermende effect van een infectie met M. tuberculosis. Dit wijst op een ander werkingsmechanisme. 165

5 35 < 6 maanden p=,5 6 maanden 25 percentage (%) 15 p=,4 p=,2 p=,8 5 minstens 1 atopisch symptoom hooikoorts (n=98) astma (n=6) eczeem (n=8) on Asthma and allergies in Childhood (ISAAC). Eur Respir J 1998;12: Strachan DP. Hay fever, hygiene and household size. BMJ 1989;299: Matricardi PM, Yazdanbakhsh M. Mycobacteria and atopy, 6 years later: a fascinating, still unfinished, business. Clin Exp Allergy 3;33: Van den Biggelaar AH, Rodrigues LC, Van Ree R, Van der Zee JS, Hoeksman-Kruize YC, Souverijn JH, et al. Longterm treatment of intestinal helminths increases mite skintest reactivity in Gabonese schoolchildren. J Infect Dis 4;189: Zuany-Amorim C, Sawicka E, Manlius C, Le Moine A, Brunet LR, Kemeny DM, et al. Suppression of airway eosinophilia by killed Mycobacterium vaccae-induced allergen-specific regulatory T-cells. Nat Med 2;8: Wang CC, Rook GA. Inhibition of an established allergic response to ovalbumin in BALB/c mice by killed Mycobacterium vaccae. Immunology 1998;93: Shirakawa T, Enomoto T, Shimazu S, Hopkin J. The inverse association between tuberculin responses and atopic disorder. Science 1997;275: Yashioka H, Fujita F. Development and differences of intestinal flora in neonatal period of breast-fed and bottle-fed infants. Pediatrics 1983;72: Hessle C, Hanson A, Wold AE. Lactobacilli from human gastrointestinal mucosa are strong stimulators of IL-12 proatopische symptomen Figuur 4. Prevalentie van atopische ziekteverschijnselen bij kinderen die korte tijd borstvoeding krijgen (<6 maanden) en bij kinderen die lange tijd borstvoeding krijgen ( 6 maanden). Herpublicatie van dit figuur gebeurt met toestemming van European Respiratory Journal. Uit de resultaten kan geconcludeerd worden dat langdurige borstvoeding een beschermend effect heeft op de ontwikkeling van atopische ziekten, vooral hooikoorts, bij kinderen zonder een atopische predispositie. Dit kan niet gezegd worden van kinderen met een atopische predispositie, wat op een sterkere invloed van genetische factoren op de ontwikkeling van atopische ziekten wijst. Conclusie De resultaten van de studies die in dit proefschrift beschreven worden, suggereren dat een infectie met M. tuberculosis, onder bepaalde omstandigheden, in hoog tuberculose-endemische gebieden, een beschermend effect kan hebben op de ontwikkeling van atopische ziekten. Daarnaast identificeren de resultaten de immuunrespons tegen A. lumbricoides als een risicofactor voor atopie bij kinderen en een infectie met M. tuberculosis als een bescherming voor dit risico. Als laatste blijkt langdurige borstvoeding omgekeerd gecorreleerd te zijn met de prevalentie van atopische ziekteverschijnselen. Referenties 1. The International Study on Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Steering Committee. Worldwide variations in the prevalence of asthma symptoms: the International Study 166

6 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Een infectie door Mycobacterium tuberculosis kan, onder bepaalde omstandigheden, zoals een chronische infectiedruk, een beschermend effect hebben op de ontwikkeling van atopische ziekten. 2. Het effect van Ascaris lumbricoides op de ontwikkeling van atopie bij kinderen is afhankelijk van de prevalentie van deze wormen in de populatie. 3. Langdurige borstvoeding lijkt te beschermen tegen atopische verschijnselen bij kinderen zonder een atopische predispositie, maar niet bij kinderen met een atopische predispositie. In deze laatste groep lijkt de genetische invloed op de ontwikkeling van atopie sterker dan het effect van moedermelk. duction. Clin Exp Immunol 1999;116: Obihara CC, Bollen CW, Beyers N, Kimpen JL. Does mycobacterial infection prevent the development of atopy in childhood. A systematic review. Submitted. 11. Lynch NR, Palenque M, Hagel I, DiPrisco M. Clinical improvement of asthma after anthelminthic treatment in a tropical situation. Am J Respir Crit Care Med 1997;156: Saarinen UM, Kajosaari M, Backman A, Siimes MA. Prolonged breastfeeding as prophylaxis for atopic disease. Lancet 1979;2: Saarinen UM, Kajosaari M. Breastfeeding as prophylaxis against atopic diseases: prospective follow-up until 17 years old. Lancet 1995;346: Wright AL, Holberg CJ, Taussig LM, Martinez FD. Relationship of infant feeding to recurrent wheezing at age 6 years. Arch Pediatr Adolesc Med 1995;149: Hoppu U, Kalliomäki M, Laiho K, Isolauri E. Breast milk immunomodulatory signals against allergic diseases. Allergy 1;56(Suppl 67):23-6. Ontvangen 19 juli 6, geaccepteerd 29 augustus 6. Correspondentieadres Dr. C.C. Obihara, kinderarts St. Elisabeth Ziekenhuis Afdeling Kindergeneeskunde Postbus LC Tilburg Tel.: adres: c.obihara@elisabeth.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. 167