Stereotactische bestraling van levermaligniteiten: een niet-invasieve en effectieve behandeling

Transcriptie

1 1 Stereotactische bestraling van levermaligniteiten: een niet-invasieve en effectieve behandeling Stereotactic radiotherapy of liver malignancies: a non-invasive and effective option drs. T.G. Wiersma 1, dr. M. Dahele 2, prof. dr. B.J. Slotman 2 en dr. C.J.A. Haasbeek 2 Samenvatting Veel primaire tumoren, met name colorectale tumoren, metastaseren naar de lever. Bij beperkte metastasering kan met chirurgie een vijfjaarsoverlevingskans tot ongeveer 50% worden bereikt. De meerderheid van de metastasen zijn echter irresectabel, waardoor er goede alternatieven nodig zijn met ook een hoge kans op lokale controle. Een bekende methode is radiofrequente ablatie (RFA). Hierbij wordt een grote variatie in overleving (14-55%) en het recidiefpercentage (4-60%) gerapporteerd. RFA is een invasieve behandeling met nadelen bij tumoren >3 cm en bij laesies nabij de grote bloedvaten en/of galwegen. Stereotactische radiotherapie (SBRT) is een vorm van (non-invasieve) uitwendige bestraling, waarbij een hele hoge dosis met grote precisie in een beperkt aantal bestralingen kan worden gegeven. Deze behandeling is vaak ook toepasbaar als RFA gecontraindiceerd is. Studies tonen een actuariële lokale tweejaarscontrole van 60-90% en overleving van 30-83%. Er zijn geen vergelijkende fase 3-studies tussen de behandelingen, maar in de praktijk kunnen chirurgie, RFA en SBRT een goede aanvulling op elkaar zijn en moet een combinatie van deze behandelingen worden overwogen bij het bepalen van de beste behandeling van de individuele patiënt. (Ned Tijdschr Oncol 2015;12:3-10) Summary Many primary tumors, especially of colorectal origin, metastasize to the liver and, when the metastases are limited, surgery is the local therapy of choice with a five-year overall survival rate of around 50%. However, the majority of patients have unresectable disease and alternative local therapies with a high chance of local control are needed. One well known non-surgical treatment is radiofrequency ablation (RFA) for which a large range in survival (14-55%) and recurrence (4-60%) is reported. RFA is an invasive treatment and is less well suited to treating tumors >3 cm in diameter and lesions near great vessels and/or bile ducts. Stereotactic body radiotherapy (SBRT) is a non-invasive external radiation treatment in which high doses are given with great precision in a limited number of fractions. It is often feasible in situations where RFA is contraindicated. Studies show actuarial 2-year local control and survival rates of 60-90% and 30-83% respectively. There are no comparative phase 3 trials between different local treatments. However, in practice, surgery, RFA and SBRT can complement each other and multidisciplinary teams should consider all options, including combinations of these modalities, when deciding on the best treatment for an individual patient. 1 aios radiotherapie, 2 radiotherapeut, afdeling Radiotherapie, VU medisch centrum. Correspondentie graag richten aan dhr. dr. C.J.A. Haasbeek, radiotherapeut, afdeling Radiotherapie, VU medisch centrum, Postbus 7057, 1007 MB Amsterdam, tel.: , adres: Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: de afdeling Radiotherapie heeft een researchovereenkomst met Varian Medical Systems en BrainLAB. M. Dahele heeft honoraria ontvangen van Varian Medical Systems, BrainLAB en Lilly. B. Slotman heeft honoraria/reiskostenvergoeding ontvangen van Varian Medical Systems en BrainLAB. Trefwoorden: lever, metastasen, RFA, SBRT, stereotactische radiotherapie Keywords: liver, metastases, RFA, SBRT, stereotactic radiotherapy 3

2 Inleiding Recentelijk gaven Grünhagen en collega s in dit tijdschrift een uiteenzetting over de focale behandeling van leverafwijkingen. 1 Hierin werd stereotactische bestraling kort aangestipt als een mogelijkheid bij irresectabele tumoren in de lever. Met dit artikel willen we u meer inzicht geven in de mogelijkheden van stereotactische radiotherapie als niet-invasieve en effectieve aanvulling bij de behandeling van zowel levermetastasen als het hepatocellulair carcinoom (HCC). De lever is, samen met de botten en longen, een van de organen waarnaar primaire tumoren kunnen metastaseren. Primaire levertumoren (bijvoorbeeld hepatocellulair en cholangiocarcinoom) zijn, in tegenstelling tot in Azië, in Nederland veel zeldzamer. Tot op heden heeft chirurgische resectie van colorectale levermetastasen de voorkeur, gezien de ruime ervaring en bewezen effectiviteit wat betreft lokale controle met een vijfjaarsoverleving tot ongeveer 50%. 2 Slechts 10-20% van de patiënten met nieuw gediagnosticeerde levermetastasen van colorectale origine komt echter voor resectie met curatieve intentie in aanmerking. 3 Derhalve is voor de overgrote meerderheid van de patiënten een alternatieve lokale behandeling aangewezen. Er zijn meerdere lokale behandelmethoden beschikbaar die als monoof als combinatietherapie kunnen worden ingezet, bijvoorbeeld radiofrequente ablatie (RFA), microwave ablatie (MWA), trans-arteriële chemo-embolisatie (TACE), Yttrium-radio-embolisatie, cryotherapie, high-intensity focal ultrasound (HIFU), irreversibele elektroporatie (IRE) en stereotactische radiotherapie. 1,4 Stereotactische radiotherapie is een relatief nieuwe ontwikkeling en in de oude richtlijn Colorectale levermetastasen daterend uit 2006, werd stereotactische radiotherapie nog niet genoemd als onderdeel van de behandeling. 5 In de nieuwe, recent verschenen versie is stereotactische radiotherapie intussen wel opgenomen als behandelmogelijkheid voor inoperabele patiënten waarbij de levermetastase niet voor RFA toegankelijk is. 6 De voorkeur van RFA boven radiotherapie komt voort uit het ontbreken van resultaten van gerandomiseerde fase 3-studies waarbij de verschillende behandelingen zijn vergeleken en omdat er in de afgelopen jaren meer ervaring met RFA is opgedaan. 7,8 In de praktijk kunnen beide behandelingen uitstekend naast elkaar of gecombineerd worden gebruikt, omdat ze elkaar qua mogelijkheden en beperkingen goed aanvullen. Bij een RFA-procedure worden tijdens een open ingreep of onder CT-geleide 1 of meerdere RFA-naalden in een metastase geplaatst. Door verhitting wordt het weefsel rond de tip van de naald vernietigd. Het is een invasieve ingreep met complicatierisico s van ongeveer 10%. 9 Beperkingen zijn tumorgrootte (voorkeur <3 centimeter) en nabijheid van darmen en grote vaten. Daarnaast bestaat er tijdens de procedure onzekerheid over de juiste verdeling van de radiofrequente energie. Bij laesies >3 cm kunnen eventueel aanverwante technieken als MWA worden gebruikt. Zowel de gerapporteerde overleving (14-55%) als het percentage recidieven (4-60%) van RFA bij colorectale levermetastasen na 5 jaar varieert flink tussen studies, afhankelijk van patiëntselectie, en actuariële recidiefpercentages van grote studies ontbreken. 10 Verder is RFA gecontra-indiceerd nabij de leverhilus gezien de ligging van de grote vaten en galwegen. Met name deze patiënten worden op dit moment behandeld met stereotactische radiotherapie. Ook irreversibele elektroporatie (IRE, Nanoknife ) is bij deze patiënten nog een mogelijkheid, alhoewel hiermee nog beperkte ervaring is. 4 IRE is een nieuwe techniek die lijkt op RFA, waarbij meerdere naalden rondom de tumor worden geplaatst en elektrische pulsen met hoog voltage worden gegeven, waardoor de celwand beschadigt en de cellen in apoptose gaan. De gedachte is dat bindweefselstructuren beter intact blijven ten opzichte van RFA, zodat deze techniek veiliger zou kunnen zijn in de nabijheid van bijvoorbeeld galwegen. Aangezien de elektrische pulsen ook op de spieren werken, moet deze behandeling onder volledige narcose en spierverslapping worden gegeven. Patiënten mogen ook geen hartritmestoornissen hebben. TACE is eveneens een invasieve methode, waarbij de arterie die de tumor voedt wordt geëmboliseerd met chemotherapeutica-bevattende bolletjes. TACE heeft als voordeel dat het nauwelijks wordt gelimiteerd door aantal of grootte van de tumoren. TACE wordt echter vooral gebruikt bij het lokaal uitgebreid, irresectabel hepatocellulair carcinoom (HCC). Er zijn aanwijzingen dat de combinatie met radiotherapie een potentiële overlevingswinst biedt ten opzichte van TACE alleen. 11 Stereotactische radiotherapie Historisch gezien had radiotherapie slechts een zeer kleine rol bij de behandeling van leverafwijkingen doordat voorheen niet nauwkeurig genoeg kon worden bestraald en omdat bestraling van een groot deel van de lever tot een hoge dosis kan leiden tot bestralinggeïnduceerde leverziekte ( radiotherapy induced liver disease ; RILD). Stereotactische radiotherapie is een vorm van precisiebestraling die >40 jaar geleden is ontwikkeld voor de behandeling van hersenafwijkingen. Sinds 2003 wordt deze techniek in Nederland ook toegepast 4

3 1 buiten de schedel, in eerste instantie voor de behandeling van kleine primaire longtumoren. De resultaten hiervan lijken vergelijkbaar te zijn met chirurgie, maar met minder bijwerkingen en risico s. Hierdoor kunnen ook steeds meer patiënten in een minder goede algehele conditie toch in opzet curatief worden behandeld. 12 Stereotactische radiotherapie wordt vaak aangeduid als stereotactic body radiotherapy (SBRT) of stereotactic ablative radiotherapy (SABR). Bij SBRT wordt gebruikgemaakt van alle nieuwe technische ontwikkelingen, zowel voor het veel preciezer bepalen van het doelgebied als voor het bestralen zelf. Ook is het beter mogelijk om te compenseren voor beweging van tumoren door de ademhaling. Hierdoor kan met minder bestralingen dan vroeger een veel hogere bestralingsdosis per keer (en uiteindelijk ook in totaal) worden gegeven, met minder bijwerkingen en een veel betere lokale controle. Het is een volledig poliklinische behandeling waarbij geen narcose of opname nodig is. In sommige ziekenhuizen is het de gewoonte om een kleine metalen marker in te brengen in de buurt van de leverafwijking. Verder is de behandeling volledig non-invasief en zijn ook stollingsstoornissen geen probleem. SBRT wordt in de lever toegepast bij zowel primaire levertumoren als levermetastasen. Series over levermetastasen bevatten meestal voor een flink deel colorectale metastasen, maar er zijn geen grote verschillen in behandeling of uitkomsten tussen levermetastasen van verschillende primaire tumoren. Voor SBRT van levermetastasen zijn geen gerandomiseerde fase 3-studies beschikbaar die vergelijken met andere technieken. Recentelijk hebben Hoyer et al. in een overzichtsartikel laten zien dat de lokale controle in prospectieve fase 1/2- en retrospectieve series varieert van % na 1 jaar en 60-90% na 2 jaar, afhankelijk van tumorvolume/grootte, eerdere therapie en bestralingsdosis. 13 De mediane overleving varieert van maanden met een gerapporteerde tweejaarsoverleving van 30-83%. De prospectieve studies zijn door Scorsetti et al. recentelijk uiteengezet (zie Tabel 1, pagina 6). 14 In deze studies betreft het vaak patiënten die reeds vele behandelingen zoals chirurgie, chemotherapie of RFA hebben ondergaan, waardoor vergelijking met andere behandelingen betreffende overleving niet goed mogelijk is. Wel maken deze studies duidelijk dat SBRT ook effectief is bij patiënten met metastasen van niet-colorectale tumoren. Zo hebben Scorsetti et al. recentelijk in een prospectief fase 2-onderzoek 61 patiënten behandeld met irresectabele levermetastasen van verscheidene primaire tumoren. De lokale controle, gedefinieerd als zowel complete respons, partiële respons en stabiele ziekte van de bestraalde laesies, bedroeg 94% na 1 jaar. 15 De meerderheid van de patiënten ontwikkelde metastasen buiten het bestraalde gebied en wel voornamelijk extra-hepatisch. De mediane overleving bedroeg 19 maanden en de éénjaarsoverleving 84%. De behandeling werd uitstekend verdragen met bij slechts 1 patiënt graad 3-pijn van de thoraxwand als ernstigste vorm van toxiciteit. De toxiciteit van SBRT bij de bestraling van leverafwijkingen is afhankelijk van de grootte en locatie van de laesie, de nabijheid van met name maag, darm en/of slokdarm en de dosis in deze organen. Klachten zijn voorbijgaande vermoeidheid, nausea, gastritis, oesofagitis en enteritis. 16 De meeste patiënten merken echter niets van de bestralingen. Ernstige bijwerkingen ( graad 3), zoals darmperforatie of ribfracturen, zijn zeldzaam en RILD is zeer zeldzaam zolang voldoende gezond leverweefsel kan worden gespaard. 17,18 Het risico op late toxiciteit is echter groter in specifieke patiëntengroepen, zoals die met levercirrose Child-Pugh-klasse B of C, hepatitis B of bij zeer grote tumoren. 19 SBRT lijkt een goed alternatief te zijn voor RFA bij levermetastasen, zeker bij locaties waar RFA minder goed mogelijk is, zoals nabij de leverhilus, grote vaten en/of galwegen. SBRT wordt ook gebruikt bij primaire levertumoren. Aangezien ±90% HCC betreft, zijn hierover de meeste gegevens beschikbaar. Prospectieve en retrospectieve studies tonen een éénjaarsoverleving variërend van 48-93%. 20 De grootste, retrospectieve, serie van 60 patiënten met een HCC tot 6 cm en Child-Pugh-classificatie A of B toonde een tweejaars- locoregionale controle en progressievrije overleving van respectievelijk 90% en 48%, met een mediane tijd tot progressie van 48 maanden. De algehele overleving na 2 jaar bedroeg 67% met geringe toxiciteit (maximaal graad 2). 21 Hoewel er goede resultaten zijn geboekt die minstens vergelijkbaar zijn met RFA, wordt SBRT bij het HCC vanwege het gebrek aan gerandomiseerde studies en onbekendheid bij andere specialismen momenteel slechts toegepast indien andere lokale therapieën niet mogelijk zijn, of als overbrugging tot transplantatie. 22 Binnenkort wordt een gerandomiseerde studie gestart vanuit Rotterdam om de lokale controle te vergelijken tussen TACE/RFA en SBRT bij inoperabele patiënten met HCC. Workflow /behandeltraject SBRT van levermetastasen kan op meerdere manieren worden uitgevoerd, alle met hun voor- en nadelen. In het VU medisch centrum wordt sinds 2007 SBRT van leveraandoeningen toegepast. Alle patiënten met een levermaligniteit worden besproken in een specifiek multidisciplinair overleg waarbij ook een radiotherapeut- 5

4 Tabel 1. Uitkomsten van prospectieve fase 1/2-studies. Auteur Studieopzet Aantal patiënten Histologie Aantal laesies Totale dosis (Gy)/ fracties (frs) Toxiciteit Lokale controle Overleving Herfarth et al. 2004* Fase 1/2 35 Onbekend Onbekend Dosisescalatie, Gy/1 fr Geen relevante toxiciteit gerapporteerd 1 jaar 71%; 18 maanden 67% 1 jaar 72% Hoyer et al. 2006* Fase 2 64 (44 metastasen) CRC (44) Gy/3 frs 1 leverfalen, 2 ernstige late gastro-intestinale toxiciteit 2 jaar 79% (per tumor) en 64% (per patiënt) 1 jaar 67%; 2 jaar 38% Mendez Romero et al. 2010* Fase 1/2 25 (17 metastasen) CRC (14) overig (3) ,5 Gy/3 frs 2 casus graad 3 levertoxiciteit 2 jaar 86% 2 jaar 62% Lee et al. 2009* Fase 1/2 68 CRC (40) overig (28) 143 Individuele dosis, 27,7-60 Gy/6 frs Geen RILD; 10% graad 3-4 acute toxiciteit; geen graad 3-4 late toxiciteit 1 jaar 71% Mediaan 17,6 maanden Rusthoven et al. 2009* Fase 1/2 47 CRC (15) overig (32) 63 Dosisescalatie, Gy/3 frs Geen RILD; <2% graad 3-4 late toxiciteit 1 jaar 95%; 2 jaar 92% Mediaan 20,5 maanden Ambrosino et al. 2009* Prospectief cohort 27 CRC (11) overig (16) Onbekend Gy/3 frs Geen ernstige toxiciteit Grofweg 74% Niet gerapporteerd Goodman et al. 2010* Fase 1 29 (19 metastasen) CRC (6) overig (13) 40 Dosisescalatie, Gy/1 fr 4 casus graad 2 late toxiciteit (2 GI, 2 weke delen/rib) 1 jaar 77% 2 jaar 49% (voor metastasen) Scorsetti et al. 2013* Fase 2 61 CRC (29) overig (32) Gy/3 frs Geen RILD; 1 casus graad 3 late toxiciteit (thoraxwandpijn) 1 jaar 94% 1 jaar 83,5% Tabel aangepast overgenomen met toestemming van auteur. *Voor verwijzingen zie Scorsetti et al. (2014). 14 CRC=colorectaal carcinoom, RILD=radiotherapie-geïnduceerde leverziekte. oncoloog aanwezig is. Als wordt besloten tot behandeling met SBRT, worden aanvullende beeldvormende onderzoeken gedaan voor precieze lokalisatie van de tumor en voor het maken van het bestralingsplan. Deze kunnen bestaan uit bijvoorbeeld een 4-fasen-CT, een MRI en/of een 4D-PET/CT met en zonder contrast in bestralingshouding. In het VUmc wordt geen gebruik gemaakt van markers. Een typische stereotactische behandeling bestaat uit 3 tot 12 fracties tot een totaaldosis van Gray (Gy) in ongeveer 2-3 weken, afhankelijk van de locatie en grootte van de tumor. De biologische dosis (>100 Gy) is vergelijkbaar (of hoger) met die in andere studies. Een van de uitdagingen bij het bestralen is de beweging van de lever, en dus de leverlaesie, met de ademhaling. Met een 4D-PET/CT worden beelden gemaakt tijdens meerdere momenten van de ademhaling en wordt op die manier de beweeglijkheid van de tumor of lever ten opzichte van de overige organen gevisualiseerd. Tijdens de bestraling wordt geregistreerd of een patiënt op dezelfde manier ademhaalt als tijdens de voorbereiding. Zo wordt een zo reproduceerbaar mogelijke situatie gecreëerd met als doel de tumor en nabijgelegen organen gerichter te kunnen bestralen, respectievelijk sparen. Om verschillende redenen kunnen patiënten ook worden behandeld in een specifieke fase van de ademhaling ( gated radiotherapie) of met een breath-hold -techniek. 23 Dit houdt in dat er alleen wordt bestraald tijdens specifieke ademhalingsfasen of terwijl de adem wordt vastgehouden. Het doel hiervan is overlap tussen de 6

5 1 bestralingsvelden en de kritieke organen zoals darmen, maag en/of slokdarm zo veel mogelijk te vermijden, om bijwerkingen zo veel mogelijk te voorkomen en/of te proberen de dosis in gezond leverweefsel te verminderen (bijvoorbeeld bij zeer beweeglijke tumoren). Voordat de bestraling start, wordt eerst een CT-scan gemaakt met het bestralingstoestel die wordt vergeleken met de plannings-ct. Zo wordt er nauwkeurig gepositioneerd op de tumor en de eventuele kritieke organen in de buurt, waarna de bestraling kan plaatsvinden. Het bestralingstoestel draait in 2 bogen om de patiënt heen waarbij de straling continu wordt gevormd naar het doelgebied en de voorgeschreven dosis ter plaatse wordt afgeleverd. Een gemiddelde behandeling duurt per fractie in totaal ongeveer 30 minuten, waarvan de meeste tijd wordt besteed aan de positionering van de patiënt. Het bestralen zelf duurt enkele minuten. Follow-up is driemaandelijks, waarbij met name PET/ CT als beeldvormend instrument wordt gebruikt. Voordelen/beperkingen Zoals hierboven beschreven kent SBRT voor- en nadelen ten opzichte van zowel chirurgie als RFA. Het grote voordeel is dat SBRT een non-invasieve behandeling is met een hoge kans op lokale controle, ook bij grote laesies. Zo hebben Scorsetti et al. zeer recentelijk in een fase 2-studie naar SBRT bij colorectale levermetastasen laten zien dat, in vergelijking met laesies <3 cm, ook bij laesies tot 6 cm eenzelfde lokale controle te verkrijgen is indien de dosis maar hoog genoeg is. 24 Met een mediane follow-up van 24 maanden zagen zij bij 18/42 patiënten met laesie(s) nabij de grote vaten, galwegen of gastro-intestinale organen geen graad 3-toxiciteit en dus zijn laesies op locaties die niet toegankelijk zijn voor RFA wel voor SBRT toegankelijk. Omgekeerd kunnen ook niet alle locaties in de lever veilig met de hoogste dosis worden bestraald. Met name indien er structuren zoals darmen, maag en/of slokdarm binnen een paar millimeter van de tumor liggen, is er een kans op een ulceratie (met bloeding) of zelfs perforatie. 17 Om deze reden wordt de dosis dan verlaagd ter plaatse van het overlappende gebied, waardoor de kans op lokale controle lager wordt. Veel patiënten met levermetastasen hebben meerdere laesies en bij bestralen kan de bestralingsdosis op het gezonde leverweefsel te hoog worden en bestaat het risico op RILD. RFA kan hierbij SBRT aanvullen. Anderzijds, indien er een recidief ontstaat na RFA kan SBRT een goede salvage -behandeling zijn en ook bij een recidief na SBRT is herbestraling soms mogelijk. Hier zijn momenteel geen gepubliceerde gegevens over, maar in onze ervaring kan dit veilig, zolang de omliggende gezonde weefsels genoeg kunnen worden gespaard. Om deze reden is een goede samenwerking tussen verschillende specialismen en bewustzijn van andere behandelingsmogelijkheden obligaat. Responsmeting met PET/CT na SBRT wordt bemoeilijkt door het feit dat het bestraalde gebied nog lange tijd FDG-avide kan zijn. 25 Ook is er op de eerste CT-scans 2-3 maanden na behandeling vaak een hypodens gebied zichtbaar dat grofweg correspondeert met het gebied waar 30 Gy is gekomen. Dit gebied is meestal minder hypodens dan de metastase zelf, maar wordt soms verward met progressie. 26 Er zijn CT-veranderingen die beter corresponderen met respons, zoals verkleining van de metastase, veranderd aankleuringspatroon en verplaatsing van vaatstructuren. 27 Het bovenstaande wordt geïllustreerd door de volgende casus. Een 67-jarige patiënt werd naar onze polikliniek Chirurgie doorverwezen ter beoordeling van resectie van een vijftal levermetastasen. Twee jaar daarvoor heeft hij een sigmoïdresectie ondergaan voor een T3N0M0- sigmoïdcarcinoom. Peroperatief bleken 3 metastasen resectabel, 1 niet voor resectie maar wel voor RFA toegankelijk en 1 lag te centraal voor beide behandelingen, waarna in overleg met de radiotherapeut een clip werd achtergelaten ten behoeve van de lokalisatie voor SBRT (niet noodzakelijk, maar wel praktisch). Figuur 1, pagina 8: preoperatieve situatie met de centrale laesie. Figuur 2-3, pagina 8: postoperatieve situatie met het bestralingsplan met respectievelijk de voorgeschreven dosis en het isodosepatroon (dit is een patroon met verschillende dosisniveaus). Figuur 4-5, pagina 8: FDG-avide rest 3 maanden postradiotherapie die na 6 maanden is genormaliseerd. Twee jaar na de gecombineerde behandeling is hij nog ziektevrij. Tandembehandeling Er zijn dus vele behandelmogelijkheden met hun eigen effectiviteit, voor- en nadelen. Om het beste uit alle mogelijkheden te halen bij grote laesies is een zogenoemde tandembehandeling mogelijk; het combineren van meerdere behandelingen vlak na elkaar. Zoals eerder beschreven heeft het combineren van radiotherapie en TACE bij het irresectabel HCC overlevingswinst getoond ten opzichte van TACE alleen. 11 Ook bij andere tumoren worden combinaties van behandelingen geprobeerd. Cantore et al. zien in hun observationele studie bij lokaal gevorderd pancreascarcinoom een significante overlevingswinst wanneer RFA van de pancreaslaesie wordt gevolgd door een andere therapie, zoals radiochemotherapie ten opzichte van RFA alleen (mediaan 15 respectievelijk 26 maanden). 28 In een gerandomiseerde fase 7

6 Figuur 1. Preoperatieve situatie met onder andere de centrale laesie. Figuur 2. Bestralingsplan: voorgeschreven dosis (60 Gy). Zichtbaar zijn ook de postoperatieve en post-rfa-situatie. Figuur 3. Bestralingsplan: isodoselijnen met lagere dosisniveaus (o.a. lichtgroen 60 Gy, oranje 15 Gy, lichtblauw 7,5 Gy). Figuur 4. FDG-avide rest 3 maanden postradiotherapie. 2-studie tonen Rues et al. dat de toevoeging van RFA aan systemische therapie bij irresectabele colorectale levermetastasen een verlenging van de mediane progressievrije overleving geeft van 7 maanden. 29 Wellicht zullen studies met tandembehandeling in de toekomst meer effectiviteit laten zien dan de behandelingen afzonderlijk. Op het moment lopen er meerdere prospectieve studies waarin patiënten kunnen worden geïncludeerd (zie bijvoorbeeld en zoek op liver and stereotactic ) en sinds kort is er een Nederlands (leverradiotherapie) platform dat mogelijke studies in kaart gaat brengen. Conclusie Mede door de jarenlange ervaring en de verbeterde chirurgische technieken blijft chirurgie de eerste keuze bij primaire levertumoren en bij levermetastasen. Echter, ook bij irresectabele afwijkingen of medisch inoperabele patiënten zijn er tegenwoordig goede behandelingen in Figuur 5. Normalisatie FDG-avide rest 6 maanden postradiotherapie zonder aanwijzingen voor recidief. de vorm van RFA en stereotactische radiotherapie waarmee ook een hoge lokale controle kan worden bereikt. Stereotactische radiotherapie is een poliklinische, nietinvasieve behandeling waarmee in het afgelopen decen- 8

7 1 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Stereotactische radiotherapie (SBRT) kan bij patiënten met irresectabele levermetastasen als goede, veilige en niet-invasieve behandeling alleen of in combinatie met andere ablatieve technieken zoals radiofrequente ablatie (RFA) worden toegepast. 2. Bij recidieven na RFA is SBRT een mogelijke vervolgbehandeling met hoge lokale controle. Ook herbestraling van recidieven kan worden overwogen. 3. SBRT wordt niet beperkt door de grote vaten of galwegen, maar wel door nabijheid van darm, oesofagus en/of maag. 4. In het multidisciplinair overleg zal de juiste behandeling voor de individuele patiënt moeten worden gezocht, waarbij ook SBRT dient te worden overwogen. nium steeds meer ervaring is opgedaan bij behandeling van leverafwijkingen, zowel bij het HCC als bij levermetastasen, met een hoge kans op lokale controle en met een vergelijkbare overleving als na RFA. Er lijkt een rol weggelegd voor de combinatie van behandelingen en verdere onderzoeken zullen moeten aantonen of dit voor patiënten winst oplevert. Op korte termijn is een richtlijn voor de keuze van een focale behandeling wenselijk. Verder is het de taak aan het multidisciplinaire team om met de juiste overwegingen de individuele patiënt de beste behandeling te bieden, waarbij ook de tandembehandeling (met o.a. SBRT) een goede mogelijkheid kan zijn indien er van de behandelingen afzonderlijk onvoldoende effectiviteit kan worden verwacht. Referenties 1. Grunhagen DJ, IJzermans JN, Verhoef C. Focale behandeling van colorectale levermetastasen en andere leverafwijkingen. Ned Tijdschr Oncol 2012;9: House MG, Ito H, Gönen M, et al. Survival after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: trends in outcomes for 1,600 patients during two decades at a single institution. J Am Coll Surg 2010;210(5):744-52, Tanis E, Nordlinger B, Mauer M, et al. Local recurrence rates after radiofrequency ablation or resection of colorectal liver metastases. Analysis of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer #40004 and # Eur J Cancer 2014;50(5): Scheffer HJ, Nielsen K, De Jong MC, et al. Irreversible electroporation for nonthermal tumor ablation in the clinical setting: a systematic review of safety and efficacy. J Vasc Interv Radiol 2014;25(7): LWGT. Colorectale levermetastasen NVRO. Richtlijn colorectaal carcinoom Te raadplegen via www. oncoline.nl/colorectaal-carcinoom. 7. Weng M, Zhang Y, Zhou D, et al. Radiofrequency ablation versus resection for colorectal cancer liver metastases: a meta-analysis. PLoS One 2012;7(9):e Cirocchi R, Trastulli S, Boselli C, et al. Radiofrequency ablation in the treatment of liver metastases from colorectal cancer. Cochrane Database Syst Rev 2012;6:CD Mulier S, Mulier P, Ni Y, et al. Complications of radiofrequency coagulation of liver tumours. Br J Surg 2002;89(10): Wong SL, Mangu PB, Choti MA, et al. American Society of Clinical Oncology 2009 clinical evidence review on radiofrequency ablation of hepatic metastases from colorectal cancer. J Clin Oncol 2010;28(3): Meng M-B, Cui Y-L, Lu Y, et al. Transcatheter arterial chemoembolization in combination with radiotherapy for unresectable hepatocellular carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Radiother Oncol 2009;92(2): Haasbeek CJ, Palma D, Visser O, et al. Early-stage lung cancer in elderly patients: a population-based study of changes in treatment patterns and survival in the Netherlands. Ann Oncol 2012;23(10): Høyer M, Swaminath A, Bydder S, et al. Radiotherapy for liver metastases: a review of evidence. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;82(3): Scorsetti M, Clerici E, Comito T. Stereotactic body radiation therapy for liver metastases. J Gastrointest Oncol 2014;5(3): Scorsetti M, Arcangeli S, Tozzi A, et al. Is stereotactic body radiation therapy an attractive option for unresectable liver metastases? A preliminary report from a phase 2 trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013;86(39): Lee MT, Kim JJ, Dinniwell R, et al. Phase I study of individualized stereotactic body radiotherapy of liver metastases. J Clin Oncol 2009;27(10): Hoyer M, Roed H, Traberg Hansen A, et al. Phase II study on stereotactic body radiotherapy of colorectal metastases. Acta Oncol 2006;45(7): Pan CC, Kavanagh BD, Dawson LA, et al. Radiation-associated liver injury. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;76(3 Suppl):S Dawson LA, Hashem S, Bujold A. Stereotactic body radiation therapy for hepatocellular carcinoma. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2012: Klein J, Dawson LA. Hepatocellular carcinoma radiation therapy: 9

8 review of evidence and future opportunities. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013;87(1): Andolino DL, Johnson CS, Maluccio M, et al. Stereotactic body radiotherapy for primary hepatocellular carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;81(4):e Connor JKO, Trotter J, Davis GL, et al. Long-term outcomes of stereotactic body radiation therapy in the treatment of hepatocellular cancer as a bridge to transplantation. Liver Transpl 2012: Dawson LA, Eccles C, Bissonnette J-P, et al. Accuracy of daily image guidance for hypofractionated liver radiotherapy with active breathing control. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;62(4): Scorsetti M, Comito T, Tozzi A, et al. Final results of a phase II trial for stereotactic body radiation therapy for patients with inoperable liver metastases from colorectal cancer. J Cancer Res Clin Oncol 2014, Sep 23 [Epub ahead of print]. 25. Stinauer MA, Diot Q, Westerly DC, et al. Fluorodeoxyglucose positron emission tomography response and normal tissue regeneration after stereotactic body radiotherapy to liver metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;83(5):e Herfarth KK, Hof H, Bahner ML, et al. Assessment of focal liver reaction by multiphasic CT after stereotactic single-dose radiotherapy of liver tumors. Int J Radiat Oncol 2003;57(2): Lo SS, Teh BS, Wang JZ, et al. Imaging changes after stereotactic body radiation therapy for lung and liver tumors. Expert Rev Anticancer Ther 2011;11(4): Cantore M, Girelli R, Mambrini A, et al. Combined modality treatment for patients with locally advanced pancreatic adenocarcinoma. Br J Surg 2012: Ruers T, Punt C, Van Coevorden F, et al. Radiofrequency ablation combined with systemic treatment versus systemic treatment alone in patients with non-resectable colorectal liver metastases: a randomized EORTC Intergroup phase II study (EORTC 40004). Ann Oncol 2012;23(10): Ontvangen 15 oktober 2014, geaccepteerd 5 december