Nanobodies. inspired by nature

Transcriptie

1 Nanobodies inspired by nature JA ARVERSL AG 2010

2 Inhoud 01 Inleiding Brief aan de Aandeelhouders 05 Hoogtepunten van De Nanobody-product motor Producten in de kliniek 17 Pre-klinische ontwikkeling Partners, operationele realisaties 03 en informatie voor de investeerder Samenwerkingsstrategie 23 Operationele realisaties 24 Kerncijfers 25 Het aandeel in Verklarende woordenlijst Corporate Governance en financiële informatie 27 1 Inhoud Ablynx Jaarverslag 2010

3 01 Inleiding 2 Inleiding Ablynx Jaarverslag 2010

4 Brief aan de Aandeelhouders Beste Aandeelhouders, 2010 was opnieuw een belangrijk jaar voor Ablynx waarin we onze transformatie van een technologie-georiënteerd bedrijf naar een product gerichte onderneming verder hebben aangetoond. Naast het ontwikkelen van onze eigen interne productportefeuille, werd er aanzienlijke vooruitgang geboekt in onze samenwerkingsprogramma s. We sloten een belangrijke nieuwe overeenkomst af met Merck Serono, we bleven investeren in onze Nanobody-technologie en we hebben met succes 50 miljoen opgehaald met een bijkomend openbaar aanbod (Secundair Public Offering/SPO). We hebben een kritische massa opgebouwd op vlak van werknemers, technologie, productkandidaten en ontwikkelingsmogelijkheden om de verdere groei in de komende jaren te garanderen. In 2010 hebben we onze interne productportefeuille verder uitgebreid, o.a. met de selectie van twee klinische ontwikkelingskandidaten, de start van een nieuw Fase II programma en de vooruitgang van de lopende Fase II en Fase I studies. Aan het eind van 2010 hadden we meer dan 25 projecten in de O&O portefeuille, met inbegrip van de samenwerkingsprojecten, en waren er vijf Nanobodies in klinische studies. In het afgelopen jaar hebben we de unieke voordelen van de Nanobody-technologie verder aangetoond met het genereren van functionele Nanobodies tegen ionenkanalen en GPCR s, doelwitklassen die moeilijk te bereiken zijn met conventionele antilichamen. Bovendien hebben we het eerste Nanobody (anti-rsv) dat via de longen zal worden toegediend, in plaats van via injectie, in pre-klinische ontwikkeling gebracht. Gedurende het voorbije jaar werd de Fase II studie, uitgevoerd door Pfizer met een anti-tnfα Nanobody (ATN-103) in RA, net als onze eigen Fase II studie in ACS met een anti-vwf Nanobody (ALX-0081), voortgezet. De Pfizer studie zal in het tweede kwartaal mogelijk proof-of-concept aantonen en onze ALX-0081 studie is op schema om potentiële klinische proof-ofconcept data te genereren in de tweede helft van Ook belangrijk is dat we in september het eerste klinische centrum openden voor onze Fase II studie met een anti-vwf Nanobody in de weesziekte TTP, dat zowel intraveneus als subcutaan (ALX-0081 plus ALX-0681) wordt toegediend. Deze studie zal ongeveer twee jaar duren. Het anti-vwf Nanobody voor de behandeling van TTP heeft de mogelijkheid om het eerste in zijn soort te zijn en zou aanzienlijke voordelen kunnen bieden aan patiënten. De Fase I studie met ons anti-rankl programma (ALX-0141) in gezonde postmenopauzale vrouwen, die eind 2009 van start ging, heeft goede vooruitgang geboekt en positieve tussentijdse gegevens werden in het derde kwartaal van 2010 gepubliceerd. ALX-0141 lijkt een krachtiger effect te hebben dan we verwacht hadden en we zetten de opvolging van de Fase I studie verder, waarvoor de finale resultaten in de eerste helft van 2011 verwacht worden. Pfizer is ook gestart met een Fase I studie met een tweede anti-tnfα Nanobody (PF ) met een verschillende halfleven-technologie dan ATN-103. De start van deze studie resulteerde in een mijlpaalbetaling van $3 miljoen aan Ablynx. 01 Drie pre-klinische ontwikkelingsprogramma s maakten vorderingen in de loop van het jaar. In december dienden we een IMPD-aanvraag in voor een anti-il-6r Nanobody (ALX-0061) en in maart 2011 zijn we begonnen met een Fase I/II studie in patiënten met actieve reumatoïde artritis. De voorbereidingen voor de Fase I studies voor onze anti-rsv (ALX-0171) en anti- CXCR4 programma s (ALX-0651) verliepen goed en beide studies zullen naar verwachting in 2011 aanvatten. Alle drie de programma s zijn een goede illustratie van de brede toepasbaarheid, competitieve differentiatie en de voordelen van Nanobodies in uiteenlopende indicaties zoals ontstekingen, virale infecties en kanker. Edwin Moses 3 Inleiding Ablynx Jaarverslag 2010

5 Brief aan de Aandeelhouders Naast de samenwerking met Pfizer, was de vooruitgang in onze andere samenwerkingen bemoedigend. Als onderdeel van onze strategische alliantie met Boehringer Ingelheim, kregen we het afgelopen jaar alleen al in totaal 11 miljoen aan technische mijlpaalbetalingen voor successen in drie verschillende programma s, waarbij het eerste programma van deze overeenkomst de pre-klinische ontwikkeling aanvatte. In onze samenwerking met Boehringer Ingelheim voor de ziekte van Alzheimer ontvingen we een mijlpaalbetaling van 2 miljoen omdat een Nanobody-kandidaat voor verdere ontwikkeling werd geselecteerd. We gingen een tweede overeenkomst aan met Merck Serono voor één enkel ziektedoelwit met een vooruitbetaling van 10 miljoen. Meer nog, voor het eerst in al onze samenwerkingen, blijven wij verantwoordelijk voor het programma tot de levering van een IMPD/IND pakket. Daarna zal Merck Serono nog eens 15 miljoen betalen indien ze het pakket aanvaarden en de aanvraag voor de start van klinische studies indienen. We hebben dan de mogelijkheid om verantwoordelijk te blijven voor 50% van de ontwikkeling (en 50% van de kosten) in ruil voor 50% van de eventuele winst, of om de overeenkomst om te zetten naar een samenwerking met klassieke mijlpaalbetalingen en royalty s. Dit nieuwe type van overeenkomst is ontworpen om verder te bouwen op de respecievelijke krachten van beide partijen en we zijn zeer enthousiast over de mogelijkheden die dit biedt. We zijn verheugd dat Novartis in de zomer hun rechten uitoefende op de licentie voor de verdere ontwikkeling en commercialisatie van twee Nanobodies tegen complexe ziektedoelwitten. Deze Nanobodies werden door ons ontwikkeld, en maken deel uit van de onderzoeksovereenkomst met Novartis die in 2005 aanvatte. Gedurende het voorbije jaar zijn we agressief blijven investeren in onze productportefeuille en technologie, en hebben we onze organisatie verder uitgebreid door te groeien naar 262 medewerkers. We hebben eveneens onze intrek genomen in een hoogtechnologisch onderzoeksgebouw van m². Dankzij goed financieel beheer, een bijkomend openbaar aanbod waarbij 50 miljoen werd opgehaald en de inkomsten via onze samenwerkingen, hebben we het jaar afgesloten met een zeer gezonde kaspositie van 115,9 miljoen. Deze kaspositie biedt ondersteuning aan onze strategie om meerdere programma s in parallel naar volgende fases te brengen om zo de risico s inherent aan onze sector te beperken, en stelt ons in staat om programma s op hun optimale waardepunt te partneren, of zoals in het geval van ons TTP programma, te overwegen om het product zelf naar de markt te brengen. We geloven dat het Nanobody-technologieplatform een uiterst productieve generator is dat een reeks aan geneesmiddelen zou kunnen produceren die de beste en eerste in hun klasse zijn. In de komende drie jaar verwachten we dat tenminste acht Nanobody-programma s mogelijke klinische proof-ofconcept data zullen genereren. Deze uitzonderlijk voordelige technologische basis maakte Ablynx reeds tot één van de meest leidinggevende biotechnologie bedrijven en het is zeker onze bedoeling om snel verder te blijven werken op de reeds geboekte resultaten. 01 Tot slot wens ik al onze werknemers, investeerders en belangrijke stakeholders te danken voor hun continue toewijding, inzet en enthousiasme. We zijn allemaal trots om deel uit te maken van deze fantastische Nanobody-technologie en willen deze tot het uiterste blijven benutten om onze werknemers tevreden te stellen, om belangrijke waarde te creëren voor aandeelhouders en om de levenskwaliteit van patiënten met verschillende ernstige ziekten te verbeteren. Edwin Moses Chief Executive Officer and Chairman 4 Inleiding Ablynx Jaarverslag 2010

6 Hoogtepunten van 2010 Uitbouwen van kritische massa Personeelsbestand nam toe met 14% tot 262 werknemers Verdere ontwikkeling van eigen interne portefeuille Boekte vooruitgang in de patiëntenrecrutering voor de Fase II studie in ACS/PCI met het anti-vwf Nanobody, ALX-0081 Startte een enkel-blinde, gerandomiseerde Fase II studie in TTP patiënten met het anti-vwf Nanobody, ALX-0081/ALX-0681 Rapporteerde postieve interim veiligheidsdata voor de Fase I studie met ALX-0141, een Nanobody gericht tegen RANKL, een belangrijke mediator in botmetabolisme Diende een IMPD in voor het opstarten van een Fase I/II studie om ALX-0061, een Nanobody gericht tegen IL-6R, in RA patiënten te testen Selecteerde het eerste Nanobody tegen een GPCR (anti-cxcr4), ALX-0651, voor pre-klinische ontwikkeling Selecteerde het eerste Nanobody voor toediening via inhalatie i.p.v. via injectie (anti-rsv), ALX-0171, voor pre-klinische ontwikkeling Rapporteerde de succesvolle ontwikkeling van functionele Nanobodies gericht tegen ionenkanalen Gaf nieuwe in vivo data vrij over de systemische toediening van Nanobodies via de longen en over de naaldloze toediening van Nanobodies Verhuisde naar een hoogtechnologisch onderzoeks gebouw van m² in het Technologiepark in Gent, België Had vijf Nanobody-programma s in de kliniek (2 in licentie aan Pfizer) op jaareinde Behield >25 programma s in de O&O portefeuille Bouwde een solide basis met acht Nanobodyprogramma s die mogelijk klinische proof-of-concept kunnen leveren in de komende drie jaren Sterke financiële positie Haalde met succes 50 miljoen op met een bijkomend openbaar aanbod (SPO) Sloot het jaar af met 115,9 miljoen aan liquide middelen, in pand gegeven geldmiddelen en beleggingen op korte termijn Had een netto cash burn van slechts 23,6 miljoen Verhoogde omzet met 6% tot 31,4 miljoen Nieuwe samenwerkingen en vooruitgang in bestaande samenwerkingsprogramma s Pfizer voltooide de patiëntenrecrutering voor de Fase II studie in RA patiënten met haar verst gevorderde anti-tnfα Nanobody, ATN-103 Pfizer startte een langetermijnstudie naar de veiligheid van ATN-103 in RA patiënten, wat een open-label verlenging is van de Fase II klinische studie met ANT-103 Ablynx ontving een mijlpaalbetaling van $3 miljoen van Pfizer bij de aanvang van een Fase I studie met een tweede anti-tnfα Nanobody, PF Boehringer Ingelheim selecteerde een eerste Nanobody-kandidaat voor pre-klinische ontwikkeling binnen haar overeenkomst voor de ziekte van Alzheimer. Dit leverde een mijlpaalbetaling van 2 miljoen op Boehringer Ingelheim betaalde in totaal 11 miljoen in mijlpaalbetalingen als onderdeel van hun strategische alliantie met Ablynx Ablynx sloot een tweede samenwerkingsovereenkomst af met Merck Serono voor één inflammatoir ziektedoelwit, waarbij ze een vooruitbetaling van 10 miljoen ontving met een potentiële 15 miljoen succesbetaling bij de aanvaarding van het IND pakket door Merck Serono Ablynx ontving van Novartis 1 miljoen voor het uitoefenen van hun rechten op de licentie om twee Nanobodies verder te ontwikkelen en te commercialiseren Ontving in totaal 2,6 miljoen aan subsidies van het Vlaams agentschap voor Innovatie door Wetenschap en Technologie (IWT) en van de Portugese overheid 01 5 Inleiding Ablynx Jaarverslag 2010

7 De Nanobody-product motor 02 6 De Nanobody-product motor Ablynx Jaarverslag 2010

8 Producten in de kliniek Ablynx heeft een brede portefeuille van op Nanobodygebaseerde geneesmiddelen die intern en in samenwerking met farmaceutische partners ontwikkeld worden. Om de kansen op algemeen succes te vergroten en om de risico s eigen aan de sector te beperken, heeft Ablynx als doel een uitgebreide productportefeuille te behouden tegen een brede waaier aan therapeutische indicaties, met inbegrip van hematologische- en trombotische aandoeningen, ontsteking, virale infecties, bot- en spierziekten en kanker. Het Nanobody-platform is een heel krachtige producten motor. Tijdens de beursintroductie (IPO) in november 2007, beloofde Ablynx om vijf IND s (of IND-equivalenten) in vijf jaar te leveren. Tegen eind 2011 zal Ablynx naar verwachting deze belofte ruimschoots hebben ingelost en zal ze vijf IND s hebben ingediend in vier jaar tijd. Op 31 december 2010 had Ablynx meer dan 25 programma s in onderzoek en ontwikkeling, met inbegrip van haar gepartnerde programma s, en er waren vijf Nanobodies in klinische studies. Twee Nanobodies zitten op schema om mogelijk proofof-concept te bereiken in NAAM INDICATIE ONTWIKKELINGSFASE ATN (TNFα) ALX-0081 (vwf) ALX-0081/ALX-0681 (vwf) ALX-0141 (RANKL) PF (TNFα) ALX-0061 (IL-6R) ALX-0651 (CXCR4) ALX-0171 (RSV) BI 2 BI 2 Ontsteking Hematologie/ Trombose Hematologie/ Trombose Bot en spier Ontsteking Ontsteking Kanker Luchtwegen Kanker Alzheimer s Verscheidene projecten in meerdere ziektegebieden 3 1 samenwerking met Pfizer 2 samenwerking met Boehringer Ingelheim 3 zowel gepartnerd als eigen projecten ONDERZOEK 02 PRE-KLINISCH FASE I FASE II FASE III REGISTRATIE Start Fase I in 2011 Fase I data in 2011 Mogelijke PoC in De Nanobody-product motor Ablynx Jaarverslag 2010

9 Producten in de kliniek ATN-103 en PF Anti-TNFα Nanobodies in reumatoïde artritis Ontstoken gewrichten ATN-103 en PF worden door Pfizer ontwikkeld en maken deel uit van hun exclusieve licentie-overeenkomst met Ablynx voor Nanobodies gericht tegen TNFα. ATN-103 is in eerste instantie ontwikkeld om reumatoïde artritis (RA) te behandelen. Als onderdeel van deze samenwerking heeft Ablynx tot op heden $10 miljoen in mijlpaal betalingen ontvangen. Vooruitgang in 2010 ATN rondde de patiëntenrecrutering af met 312 RA patiënten in Fase II - startte een langetermijn-veiligheidsstudie PF de anti-tnfα Nanobody vatte Fase I aan in gezonde vrijwilligers Over TNFα en de werking van het Nanobody Tumor necrosis factor (TNF, cachexin of cachectin en voorheen bekend als de tumor necrose factor-alfa) is een cytokine betrokken bij systemische ontsteking en behoort tot een groep van cytokines die de acute fase van de immuunreactie teweegbrengt. Tumor necrosis factor zet de ontstekingsreactie in gang, die op haar beurt veel van de klinische problemen veroorzaakt die gepaard gaan met auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis, spondylitis ankylopoetica, inflammatoire darmziekte en psoriasis. ATN-103 en PF blokkeren de werking van TNFα en vervolgens ook de ontstekingsreactie. AML SSZ, gold MTX, LEF Regulatie van het immuunsysteem APC T cellen B cellen RF ACPA T REG Nature Reviews Rheumatology GM-CSF TNF IL-1 IL-6 IL-17 Osteoblasten Osteoclasten Ontsteking van het gewrichtsvlies Extracellulaire matrix eiwitten Destructieve veranderingen Systemische ontsteking Temperatuur ( C) Tijd 8 De Nanobody-product motor Ablynx Jaarverslag 2010

10 Producten in de kliniek ATN-103 en PF Over reumatoïde artritis en de medische behoefte RA is een chronische, progressieve ontstekingsziekte van de gewrichten en de omliggende weefsels die gepaard gaat met pijn, onomkeerbare aantasting van de gewrichten en systemische complicaties zoals vermoeidheid en bloedarmoede. Hoewel de oorzaak van reumatoïde artritis nog steeds niet gekend is, is het geweten dat verschillende ontstekingsfactoren een belangrijke rol spelen, waaronder TNFα, interleukin-1 (IL-1) and interleukin-6 (IL-6). Er zijn verschillende RA behandelingen beschikbaar, zoals nietsteroïdale ontstekingsremmende geneesmiddelen (NSAID s) en corticosteroïden. Hoewel deze types geneesmiddelen de symptomen van RA behandelen, genezen ze de ziekte zelf niet. Traditionele kleine-molecule-dmard s (niet-biologische DMARD s) worden zeer vaak voorgeschreven en bieden de mogelijkheid om schade aan gewrichten te beperken of te voorkomen, en de integriteit en de werking van gewrichten te vrijwaren. Het American College of Rheumatology beveelt niet-biologische DMARD s aan voor gebruik bij RA, hetzij als monotherapie, hetzij als combinatietherapie met biologische DMARD s, met in de laatstgenoemde therapie overwegend anti-tnfα geneesmiddelen. RA in de zeven grootste markten Patiëntenpolulatie 1-4,6 miljoen mensen in naar verwachting 5,2 miljoen mensen tegen 2019 Marktomvang 2 totale omzet van $18,4 miljard in 2010 voor de vijf 3 anti-tnfα blockers 1 Datamonitor, 2010 Ondanks het succes van deze anti-tnfα therapieën, bestaat er een duidelijke behoefte aan nieuwe gedifferentiëerde anti- TNFα geneesmiddelen, waaronder producten met een lagere doseringsfrequentie. Voordelen van Nanobodies Dankzij haar specifieke kenmerken kan het Nanobody een buitengewoon krachtig anti-tnfα product worden. Haar kleine omvang en vorm zouden kunnen leiden tot een betere weefselpenetratie; haar farmacokinetische, samen met haar farmacodynamische eigenschappen zouden kunnen leiden tot een lagere doseringsfrequentie en dankzij de stabiliteit zou het product via andere wijzen kunnen worden toegediend dan injectie. Tenslotte hebben Nanobodies nog het voordeel dat ze tegen relatief lage kosten kunnen worden aangemaakt, in vergelijking met conventionele antilichamen. Projectstatus In de zomer van 2009 beëindigde Pfizer de Fase I studie voor ATN-103 met enkelvoudige oplopende dosissen in 144 gezonde vrijwilligers in de VS, de rest van de wereld en Japan. De Fase II studies met ATN-103 in de VS, de rest van de wereld en Japan, werden in september 2009 gestart in patiënten met actieve RA op een stabiele achtergrond van methotrexaat. De Fase II studies omvatten twee gerandomiseerde, dubbelblinde studies met meervoudige dosissen waarbij de patiënten om de vier of om de acht weken een onderhuidse injectie met ATN-103 of placebo toegediend krijgen. Het primaire eindpunt is de klinische respons (ACR20-score) na 16 weken. ACR- 20 is een complex samengesteld eindpunt, waarbij minstens 20% beterschap vereist is voor een aantal parameters, waaronder het aantal pijnlijke en gezwollen gewrichten, en drie 02 van de volgende vijf ACR responsen: algemene ziektescore bepaald door de patiënt, algemene ziektescore bepaald door de onderzoeker, pijn, lichamelijke beperking en het niveau van acute-fase reactant. In september 2010 waren alle 312 patiënten voor de studies gerecruteerd en er wordt verwacht dat mogelijke klinische proof-of-concept data zullen worden vrijgegeven in het tweede kwartaal van In februari 2010, vóór het afsluiten van de patiëntenrecrutering van de Fase II studie, startte Pfizer een langetermijnveiligheidsstudie met ATN-103. Dit is een open-label verlenging van de Fase II studie in reumatoïde artritis en zal de veiligheid onderzoeken van ATN-103 dat om de vier weken, tot 48 weken, onderhuids wordt toegediend. In aanvulling op de vooruitgang met de lead kandidaat ATN- 103, startte Pfizer in oktober 2010 een Fase I studie in gezonde vrijwilligers met enkelvoudige oplopende dosissen met een tweede anti-tnfα Nanobody, PF Deze studie zal naar verwachting veiligheidsdata genereren in de tweede helft van De Nanobody-product motor Ablynx Jaarverslag Bedrijfsgegevens 3 Enbrel, Humira, Cimzia, Simponi, Remicade

11 Producten in de kliniek ALX-0081 en ALX-0681 Anti-vWF Nanobodies in hematologische- en trombotische aandoeningen 1 2 1) Onderhuidse bloed laesies 2) Sliertachtige bloedklonters gevormd door UL-vWF in plasma van TTP patiënten Structuur van ALX-0081 ALX-0081 en ALX-0681 zijn hetzelfde Nanobody gericht tegen von Willebrand factor (vwf), dat respectievelijk intraveneus en onderhuids wordt toegediend. Het anti-vwf Nanobody is ontwikkeld in twee indicaties: de behandeling van hoog-risicopatiënten met ACS die een percutane coronaire interventie (PCI) ondergaan, en trombotische trombocytopenische purpura (TTP), een zelzame bloedziekte. Vooruitgang in 2010 ALX-0081 boekte vooruitgang met de Fase II studie in hoge-risico patiënten met ACS die een PCI procedure ondergaan ALX-0081/ALX-0681 startte een Fase II studie in patiënten met TTP Over vwf en de werking van het Nanobody von Willebrand factor (vwf) is een stollingseiwit dat betrokken is bij de hemostase. Als een bloedvat beschadigd raakt, komt een proces op gang dat hemostase wordt genoemd. vwf speelt een cruciale rol in de binding met andere bloedeiwitten, en het bevordert de adhesie van bloedplaatjes aan het beschadigde deel van de vaatwand (endotheel) in de slagader (ader met hoge afschuiving). Het werkt in een vroeg stadium van de bloedstollingscascade door de plaatjesadhesie en -aggregatie aan het endotheel te controleren. Wat belangrijk is, is dat vwf niet betrokken is bij het mechanisme van trombusvorming in de veneuze aders, waar de bloedplaatjes zich door de tragere bloeddoorstroming (lage afschuiving) direct aan het endotheel kunnen binden. Ablynx anti-vwf Nanobody blokkeert heel selectief de interactie van vwf met de GPIb receptoren op de bloedplaatjes in de slagaders (snelle bloeddoorstroming, hoge afschuiving) en inhibeert aldus de trombusvorming in de slagaders. Op die manier vertegenwoordigt het anti-vwf Nanobody een mogelijk nieuw anti-trombotisch middel tegen hematologische- en trombotische aandoeningen. vwf is ook betrokken bij trombotische trombocytopenische purpura (TTP), een zeldzame bloedziekte waarbij voorlopers van vwf (ultra lange vwf multimeren: UL-vWF) aanwezig zijn in het bloed van patiënten, wat leidt tot de vorming van bloedstolsels doorheen het lichaam en mogelijke levensbedreigende pathologieën. Bij normale hemostase wordt UL-vWF snel omgezet naar kleinere multimeren via enzymatisch knippen door het enzyme ADAMTS13. Bij patiënten met TTP wordt de omzetting van UL-vWF naar kleinere multimeren gehinderd door een gebrek aan functioneel ADAMTS13. UL-vWF kan bloedplaatjes binden zonder de aanwezigheid van endotheel, 02 wat leidt tot de vorming van de kenmerkende sliertachtige bloedklonters die in deze patiëntenpolulatie worden aangetroffen. Het anti-vwf Nanobody remt de binding van bloedplaatjes aan UL-vWF af en biedt bijgevolg de mogelijkheid om de vorming van sliertachtige klonters in kleine bloedvaten te voorkomen. ACS en de Nanobody interactie Hoge afschuiving Endotheel Sub-endotheel ULvWF multimeren Endotheel vwf adhesie van bloedplaatjes TTP en de Nanobody interactie vorming van sliertachtige bloedklonters Beschadigde vaatwand adhesie verhinderd door het Nanobody vorming van sliertachtige bloedklonters verhinderd door Nanobody 10 De Nanobody-product motor Ablynx Jaarverslag 2010

12 Producten in de kliniek ALX-0081 en ALX-0681 Over acuut coronair syndroom en de medische nood Arteriële trombose is de vorming van een bloedklonter in een slagader en treft meestal patiënten die aderverkalking vertonen. In die patiënten verdikt de wand van de slagader door de opbouw van plaques, wat uiteindelijk kan leiden tot stolselvorming in het lumen van de slagader. In het ergste geval kan dit verstopping van het bloedvat veroorzaken, waardoor de bloedtoevoer naar de weefsels en organen onvoldoende wordt. Het vernauwen van het bloedvat in de kransslagaders kan aanleiding geven tot een verzameling van tekenen en symptomen, zoals onstabiele angina en hartinfarct. Deze worden samen acuut coronair syndroom (ACS) genoemd. In de Westerse wereld is percutane coronaire interventie (PCI) de standaardprocedure voor de behandeling van ACS. Deze procedure bestaat uit het chirurgisch verwijden van de slagaders door gebruik te maken van ofwel een klein ballonetje ofwel een roestvrij stalen buisje (stent). Momenteel worden GPIIb/IIIa inhibitoren zoals ReoPro vaak toegevoegd aan de standaard anti-trombotische behandeling 1 om arteriële trombose beter te voorkomen in hoog-risico ACS patiënten die een PCI procedure ondergaan. Gepubliceerde rapporten melden echter dat het toevoegen van ReoPro leidt tot een twee tot drie maal hoger risico op klinisch significante bloedingen 2. Daarom blijft er een grote medische nood bestaan aan veiligere anti-trombotische middelen voor hoog-risico ACS patiënten die een PCI procedure ondergaan. Een product gebaseerd op Nanobodies, dat gericht is tegen vwf en selectief de vwf-gemedieerde plaatjesadhesie en aggregatie in slagaders verhindert, zou een zeer krachtig anti-trombotisch geneesmiddel kunnen zijn. Het gunstige veiligheidsprofiel zou significant kunnen bijdragen tot de profylactische en therapeutische behandeling van patiënten met (risico voor) arteriële trombose. Echter, vanuit een commercieel en klinisch ontwikkelingsstandpunt is deze ziekte zeer complex. Ablynx blijft daarom haar opties voor de verdere ontwikkeling evolueren. Over trombotische trombocytopenische purpura en de medische nood Trombotische trombocytopenische purpura is een zeldzame aandoening van het bloedstollingssysteem en veroorzaakt uitgebreide microscopische tromboses in kleine bloedvaten doorheen het ganse lichaam. Het is een levensbedreigende ziekte die gekenmerkt wordt door trombocytopenie, hemolytische anemie en microvasculaire trombose (het meest frequent in het hart of de hersenen), die verschillende gradaties van verminderde bloedtoevoer naar de weefsels en infarcten veroorzaakt. Er bestaan twee vormen van TTP: een aangeboren en verworven vorm, waarbij de laatste voorkomt in > 90% van de patiënten. ACS in de zeven grootste markten Patiëntenpopulatie met ACS 3-3,1 miljoen patiënten in vermoedelijk 3,5 patiënten tegen 2014 PCI procedures 3-2 miljoen in naar verwachting 3 miljoen tegen Tot op heden zijn er geen geneesmiddelen goedgekeurd die specifiek gericht zijn tegen TTP. De voornaamste behandeling bestaat uit meerdere plasmavervangingen voor de verworven vorm van TTP, en plasmatransfusies voor de aangeboren vorm ervan. Deze procedures vereisen echter lange ziekenhuisopnames en gaan vaak gepaard met klinische complicaties. Daarenboven blijft, ondanks deze behandelingen, het sterftecijfer hoog, op 8-30% 4. Ablynx anti-vwf Nanobody zou het allereerste goedgekeurde geneesmiddel kunnen worden, specifiek voor de behandeling van de verworven vorm van TTP. In mei 2009 ontving het de status van weesgeneesmiddel van zowel de EMA (EU) als de FDA (VS). TTP in de zeven grootste markten Patiëntenpopulatie met verworven TTP 5 jaarlijks ongeveer acute gevallen Behandelingskost 5 huidige kost van plasmavervanging en ziekenhuisopname ligt naar schatting tussen 18K en 50K (afhankelijk van de complicaties) 11 De Nanobody-product motor Ablynx Jaarverslag Plavix, heparine, aspirine 2 Thomson Pharma 3 SDG Life Sciences (Afdeling van IMS) april Allford et al Infusion Pharma Consulting februari 2010

13 Producten in de kliniek ALX-0081 en ALX-0681 Voordelen van Nanobodies Het bivalente Nanobody bezit een opmerkelijk verhoogde werking in vergelijking met het monovalente Nanobody. Het anti-vwf Nanobody is hoogselectief, heeft een snelle werking en verdwijnt snel uit het lichaam. Bovendien kunnen de farmacologische eigenschappen goed voorspeld worden d.m.v. pre-klinische diermodellen. Het is verkrijgbaar in twee toedieningsvormen: onderhuids en intraveneus (ALX-0681 en ALX-0081). ACS projectstatus ALX-0081 zit momenteel in Fase II klinische ontwikkeling. De studie startte in september 2009 en is een gerandomiseerde, open-label studie in hoog-risico ACS patiënten die een PCI procedure ondergaan. Deze patiënten ontvangen standaard een anti-trombotische behandeling en krijgen daarnaast willekeurig ofwel een intraveneuze bolusinjectie met ALX-0081 om de zes uren, gedurende 24 uren, ofwel een intraveneuze bolusinjectie met ReoPro gevolgd door een continue ReoPro infusie gedurende 12 uur. Het primaire eindpunt is het aantal bloedingsincidenten en het doel is een significant lager aantal (40%) van deze incidenten aan te tonen voor ALX-0081 ten opzichte van ReoPro. De publicatie van Fase II data is voorzien voor de tweede helft van TTP projectstatus De eerste klinische centra voor de Fase II studie met ALX-0081/ALX-0681 in patiënten met verworven TTP werden in september 2010 geopend. Tijdens deze studie ontvangen de patiënten bovenop de standaard plasmavervangingsbehandeling ofwel placebo, ofwel een intraveneuze bolusinjectie met ALX-0081, gevolgd door dagelijkse onderhuidse injecties met ALX-0681 voor de duur van de plasmavervanging en tot 30 dagen daarna. Het primaire eindpunt is de duur tot de normalisering van het aantal bloedplaatjes en het doel is om een aanzienlijke daling te bekomen in de tijd nodig om tot normalisatie te komen. Finale Fase II resultaten worden verwacht tijdens de eerste helft van De Nanobody-product motor Ablynx Jaarverslag 2010

14 Producten in de kliniek ALX-0141 Anti-RANKL Nanobodies in aandoeningen die gepaard gaan met ongewenst botverlies Normaal bot Osteoporose Structuur van ALX-0141 ALX-0141 is een bivalent bi-specifiek construct, bestaande uit twee Nanobodies, gericht tegen het Ligand voor de Receptor Activator van de Nucleaire Factor kappa B (RANKL), gelinkt aan een Nanobody dat aan menselijk serumalbumine bindt, en zich daardoor ook specifiek kan richten op weefsels die aangetast zijn door ontsteking en kanker. ALX-0141 is momenteel in een Fase I klinische studie in gezonde postmenopauzale vrouwen. Vooruitgang in 2010 ALX kondigde positieve interim Fase I data aan - boekte vooruitgang met de Fase I studie in 42 gezonde postmenopauzale vrouwen Over RANKL en de werking van het Nanobody RANKL speelt een belangrijke rol in botresorptie (botafbraak) en is een essentiële regulator in het ontwikkelen en activeren van osteoclasten, een type cellen dat verantwoordelijk is voor botafbraak. Botvernieuwing is een uiterst gecoördineerd levenslang proces. Het opnieuw vullen van afbraakholten gebeurt bij bepaalde aandoeningen onvolledig, wat bij elke vernieuwingscyclus leidt tot een netto verlies aan botmassa. Bij postmenopauzale osteoporose, kanker-gerelateerde botafbraak en andere aandoeningen is het botmetabolisme uit balans, wat leidt tot sneller botverlies en een hoger risico op breuken. ALX-0141 onderdrukt de botresorptie door zich te richten op, en te binden met RANKL, waardoor de binding van RANKL aan de receptoren op het oppervlak van osteoclasten verhinderd wordt. Het Nanobody biedt de mogelijkheid om aandoeningen te behandelen die gepaard gaan met ongewenst botverlies, zoals osteoporose, chronische ontstekingen en kanker- of behandelingsgerelateerd botverlies. CFU-M 2 Hormonen Groeifactoren Cytokines 1 osteoprotegerine 2 celvorming Osteoclasten Botvorming Preosteoclasten 02 De rol van RANKL in botresorptie RANKL RANK OPG 1 Blokkering van osteoclastvorming, functie en overleving Blokkage van botresorptie 13 De Nanobody-product motor Ablynx Jaarverslag 2010

15 Producten in de kliniek ALX-0141 Over botverlies en de medische behoefte Osteoporose is het gevolg van afgenomen botmassa en verstoring van de botmatrix wat leidt tot minder sterke botten en een verhoogd risico op botbreuken. Osteoporose heeft een grote persoonlijke en economische impact op patiënten. De geleidelijke afname van de botsterkte in vrouwen wordt versneld na de menopauze, wat type 1 of postmenopauzale osteoporose wordt genoemd. Type 2 of seniele osteoporose komt voor in personen die ouder zijn dan 75 jaar, en dit in een vrouw:man verhouding van 2:1. Maar osteoporose komt ook voor onafhankelijk van de leeftijd. Bijvoorbeeld in patiënten die een hormoonbehandeling krijgen voor hun kanker (m.n. prostaat- en borstkanker). In deze patiënten is de botafbraak versneld wat resulteert in ernstige tekenen van behandeling-geïnduceerde osteoporose. Dit gaat tevens gepaard met een verhoogd risico op botbreuken. Botverlies komt eveneens voor in kankerpatiënten bij wie de tumor uitgezaaid is naar het bot (botmetastase). Ook personen met reumatoïde artritis hebben vaak een afgenomen botmassa. Botverlies is één van de eigenschappen in een geavanceerd stadium van reumatoïde artritis en heeft een negatieve impact op de levenskwaliteit van reumapatiënten. Osteoporose in de zeven voornaamste markten Patiëntenpopulatie miljoen in naar schatting 188 miljoen tegen 2020 Marktomvang 1 - $7 miljard in $9 miljard in 2020 Om botverlies tegen te gaan, kunnen er verschillende soorten geneesmiddelen gebruikt worden. Bisfosfonaten en oestrogeen-receptor modulators gaan de botafbraak tegen, terwijl parathyroïde hormonen en -analogen de botopbouw stimuleren. Orale bisfosfonaten zijn de meest gebruikte geneesmiddelen, maar gaan gepaard met ongemakkelijke neveneffecten en ze vereisen een complex doseringsschema. Denosumab is een nieuwe therapie met een nieuw werkingsmechanisme. Het is het eerste monoklonaal antilichaam tegen RANKL dat op de markt is gebracht. Het is goedgekeurd voor de behandeling en preventie van osteoporose in postmenopauzale vrouwen, en patiënten die hormoonbehandeling krijgen voor borst- of prostaatkanker. Denosumab is recent goedgekeurd in de VS voor de preventie van botgerelateerde problemen in patiënten met botmetastase veroorzaakt door solide tumoren. Voordelen van het Nanobody De bivalente structuur van ALX-0141, samen met zijn relatief kleine formaat en verlengd halfleven door middel van de serum albumine binding, zou een aantal voordelen kunnen bieden, waaronder een krachtigere werking, een verbeterde distributie in de weefsels, en selectief gerichte werking in de ontstoken weefsels en kankercellen. Botmetastase in de zeven voornaamste markten Patiëntenpopulatie 2 - ongeveer patiënten in naar schatting patiënten tegen 2018 Marktomvang 2 - $1,4 miljard in $2,1 miljard in Meer nog, het Nanobody is zeer stabiel en kan geformuleerd worden in hoge concentraties voor onderhuidse injectie (tot 140mg/ml werd reeds behaald) zonder het risico op aggregaatvorming. Met zijn 41kD is het Nanobody slechts één derde van de grootte van een conventioneel monoklonaal antilichaam en kan er op molaire basis drie keer meer Nanobody worden toegediend per dosis. Dit zou kunnen resulteren in een voordelig en gemakkelijk doseringsschema voor ALX in alle relevante indicaties. ALX-0141 wordt geproduceerd in hoge titers in een microbiologisch systeem, wat kan resulteren in een relatief lage productiekost in vergelijking met de productiekost van monoklonale antilichamen. Projectstatus ALX-0141 is in een Fase I klinische studie in 42 gezonde postmenopauzale vrouwen. De Fase I studie test de veiligheid, het farmacologisch profiel en de biologisch effectieve dosis van het product. In deze studie werd ALX-0141 toegediend in zes verschillende dosissen, gaande van mg/kg tot 1 mg/kg. De tussentijdse studiegegevens toonden aan dat ALX-0141 goed verdraagbaar was en dat er geen ernstige neveneffecten optraden tijdens de eerste 120 dagen volgend op de toediening van het Nanobody. In de personen die één enkele dosis van 0.1 mg/kg tot 1 mg/kg toegediend kregen, kon er een statistische significante onderdrukking van de bot biomerker CTX-1 worden vastgesteld, en dit zelfs na negen maanden opvolging voor de hoogste dosis. Deze gegevens zijn vergelijkbaar met de data over denosumab waar na negen maanden een significante onderdrukking van de bot biomerker, serum NTX, kon worden vastgesteld in de personen die de hoogste dosis van 3mg/kg toegediend kregen. 14 De Nanobody-product motor Ablynx Jaarverslag Datamonitor, juli Datamonitor, maart 2008

16 Producten in de kliniek ALX-0061 Anti-IL-6R Nanobodies in reumatoïde artritis Ontstoken gewrichten Structuur van ALX-0061 ALX-0061 is een monovalent Nanobody met een verlengd halfleven, gericht tegen interleukin-6 receptor (IL-6R), dat de pro-inflammatoire activiteit in de IL-6 pathway neutraliseert. Het Nanobody heeft een verlengd halfleven waarbij een anti-humaan serumalbumine Nanobody gebruikt wordt dat zich tevens specifiek kan richten op ontstoken weefsel. Vooruitgang in 2010 ALX genereerde bemoedigende pre-klinische data - diende in december een IMPD in Over IL-6R en de werking van het Nanobody Interleukine-6 (IL-6) is een cytokine die betrokken is bij tal van biologische activiteiten. De ontregeling van de productie van IL-6 komt voor in de pathogenese van verschillende ziekten, waaronder RA, multipel myeloom, auto-imuunziekten en prostaatkanker. Hoge concentraties van het ligand en de receptor werden aangetoond in het serum en synovium (gewrichtsvlies) in RA patiënten, en men gelooft dat deze overproductie een belangrijke rol speelt bij ontsteking, opzwelling, gewrichtsschade en vernietiging van kraakbeen. ALX-0061 verhindert de interactie van de IL-6 receptor en haar ligand, waarbij de pro-inflammatoire activiteit van de IL-6 pathway geneutraliseerd wordt. De IL-6 pathway is ook een belangrijke mediator in bloedarmoede en vermoeidheid, alsook in hartfalen en sterfte, dewelke systemische implicaties zijn van RA. De blokkering van de IL-6 pathway resulteert dus niet enkel in een verminderde lokale inflammatoire respons, maar zou dus ook kunnen leiden tot een verbeterde algemene gezondheidstoestand en levenskwaliteit van patiënten met RA. productie plasma cellen 02 Biologische activiteiten van interleukine-6 mesangiale cellen plasmacytoma cellen differentiatie productie B-cellen cycotoxische T-cellen differentiatie T-cellen productie IL-6 hoorncellen PC12-cellen stamcellen groeiremming borstkankercellen levercellen groeiremming melanoomcellen APP expressie regeneratie bloedcel vorming 15 De Nanobody-product motor Ablynx Jaarverslag 2010

17 Producten in de kliniek ALX-0061 Over reumatoïde artritis en de medische nood Er zijn verschillende cytokines betrokken bij het ontstekingsproces, waaronder TNFα, IL-1 en IL-6. Momenteel zijn TNFα inhibitoren de biologische geneesmiddelen (DMARD s) bij voorkeur voor de behandeling van reuma. Er wordt verwacht dat deze klasse van biologische geneesmiddelen in RA in de toekomst nog meer zal worden voorgeschreven als eerstelijns behandeling, dankzij de belangrijke positieve klinische ervaring met deze medicijnen. Reumatologen blijven echter zoeken naar geneesmiddelen met alternatieve werkingsmechanismen aangezien bijna 30% 1 van de RA patiënten hun TNFα behandeling niet verdraagt of onvoldoende reageert op de behandeling. Zelfs patiënten die goed reageren op de behandeling kunnen resistent worden na verloop van tijd, waarbij een andere TNFα blokker of een biologische DMARD met een verschillend werkingsmechanisme dient te worden voorgeschreven. RA in de zeven grootste markten Patiëntenpopulatie 1-4,6 miljoen patiënten in naar verwachting 5,2 miljoen patiënten tegen 2019 Marktomvang 1 verhoogd gebruik van niet-tnfα blokkers bij patiënten, van 14% in 2010 tot 36% in Datamonitor, 2010 Volgens Datamonitor wordt verwacht dat meer TNFα blokkers zullen worden voorgeschreven in de zeven grootste markten. TNFα inhibitoren zullen waarschijnlijk de dominante biologische geneesmiddelenklasse blijven, maar er is ruimte voor andere producten met alternatieve werkingsmechanismen, zoals Actemra (het enige IL-6R geneesmiddel op de markt), om zo toegang te krijgen tot patiënten die nog niet met biologische geneesmiddelen werden behandeld. Voordelen van Nanobodies ALX-0061 is krachtig in het neutraliseren van de pro-inflammatoire activiteit in de IL-6 pathway. In vergelijking met conventionele antilichamen die zich richten tegen IL-6R, zou het Nanobody een verbeterd veiligheidsprofiel kunnen bieden door haar binding (geen kans tot ongewenst cross-linken van receptoren) en door de afwezigheid van een Fc functie. Belangrijk is dat ALX-0061 ook bindt met albumine voor de verlenging van haar halfleven waardoor het Nanobody zich doelgericht op de ontstoken weefsels richt. Danzij haar kleine afmetingen, kan het Nanobody dieper doordringen in het weefsel. ALX-0061 wordt vrij goedkoop geproduceerd in microbiële systemen. Projectstatus De pre-klinische studies met ALX-0061 toonden aan dat het Nanobody selectief en krachtig de binding met zowel de membraangebonden als de oplosbare vorm van IL-6R afremt, en dat het een gunstig PD, PK en veiligheidsprofiel vertoont. Gebaseerd op de veelbelovende pre-klinische data, heeft Ablynx in maart 2011 een Fase I/II rechtstreeks in patiënten met actieve RA opgestart. Deze studie zal de veiligheid, PK, PD en de werkzaamheid van enkelvoudige en meervoudige intraveneuze toedieningen met ALX-0061 onderzoeken in 72 patiënten in verschillende centra in Europa De Nanobody-product motor Ablynx Jaarverslag 2010

18 Pre-klinische ontwikkeling Naast het snel ontwikkelen van haar klinische pijplijn, blijft Ablynx investeren, zowel alleen als met haar partners, in verschillende onderzoeks- en preklinische programma s, voor een brede waaier aan therapeutische indicaties. De eerstvolgende programma s die in 2011 Fase I studies zullen aanvatten zijn een anti-cxcr4 Nanobody (ALX-0651) voor toepassing in stemcelmobilisatie, en een anti-rsv Nanobody (ALX-0171) voor de behandeling van respiratoire syncytiale virus (RSV) infecties. ALX-0651 zal het eerste Nanobody zijn die gericht is tegen een GPCR dat naar de kliniek gaat, en ALX-0171 zal het eerste Nanobody in klinische studies zijn dat via de longen wordt toegediend. In totaal heeft Ablynx meer dan 25 programma s in haar O&O portefeuille waarvan de meeste programma s volledig eigendom zijn van Ablynx. Hematologie/ Trombose Immunologie/ Infectieziekten/ Ontstekingsziekten Bot- en spierziekten Neurologie Ademhalingsziekten Kanker Diverse ALX-0081 (vwf) ALX-0681/0081 (vwf) ATN-103 (TNFα) PF (TNFα) ALX-0061 (IL-6R) ALX-0141 (RANKL) ALX-0171 (RSV) ALX-0651 (CXCR4) TARGET SELECTIE LEAD IDENTIFICATIE LEAD OPTIMISATIE 02 PRE-KLINISCH FASE I FASE II FASE III REGISTRATIE Intern programma Samenwerkingsprogramma De drie Merck Serono programma s zijn in gezamenlijk onderzoek en ontwikkeling met Ablynx 17 De Nanobody-product motor Ablynx Jaarverslag 2010

19 Pre-klinische ontwikkeling ALX-0651 Anti-CXCR4 Nanobodies in stamcelmobilisatie Hematopoietische stamcellen Structuur van ALX-0651 ALX-0651 zal naar verwachting het eerste Nanobody zijn gericht tegen een GPCR (CXCR4) dat de fase van het klinisch onderzoek zal bereiken. ALX-0651 is een biparatopische Nanobody gericht tegen twee verschillende epitopen op hetzelfde eiwit. GPCR s omvatten een ziektedoelwitgroep die zeer moeilijk te benaderen zijn met gewone antilichamen. De unieke fysische kenmerken van Nanobodies hebben Ablynx echter al in staat gesteld om functionele blokkers te genereren voor een aantal verschillende GPCR s vooruitgang ALX start van de pre-klinische ontwikkeling - voorbereiding van Fase I studie Over CXCR4/CXCL12 en stamcelmobilisatie CXCR4 is een chemokine receptor specifiek voor het ligand CXCL12 (SDF-1), een krachtige chemo-attractant. Constitutieve expressie van CXCL12 door stromale beenmergcellen is essentieel voor de recrutering en retentie van hematopoietische stamcellen in het beenmerg. De belangrijkste rol van CXCR4 in stamcelmobilisatie werd klinisch aangetoond door de kleine-molecule antagonist plerixafor (Mozobil ). Mozobil werd goedgekeurd in de VS in december 2008 waar het wordt gebruikt in combinatie met G-CSF (granulocyt-koloniestimulerende factor) om hematopoietische stamcellen te mobiliseren in de bloedbaan met het oog op extractie en daaropvolgende autologe transplantatie in patiënten met niet- Hodgkins lymfoom en multipel myeloom. Mozobil werd goedgekeurd in Europa in juli 2009 als een combinatiebehandeling met G-CSF voor hematopoietische stamcelmobilisatie en vervolgens autologe transplantatie in patiënten met lymfoom en multipel myeloom, die niet voldoende cellen kunnen mobiliseren. Inhibitie van CXCR4 licht de 'blokkade' op en geeft stamcellen vrij Cellen worden 'geblokkeerd' in het beenmerg door stromale cellen en extracellulaire matrix eiwitten Erytrocyten (Rode bloedcellen) Myeloïde progenitor cellen Multipotente stamcel 02 Rol van CXCR4 in stemcelmobilisatie In de patiënt Hematopoietische stamcellen (HSC) Beenmerg G-CSF + Mozobil (HSC) (HSC) Leukemie patiënt Pluripotente stamcel Transplantatie in de patiënt. mobilisatie. engraftment Beenmerg ALX-0651 (HSC) (HSC) 18 De Nanobody-product motor Ablynx Jaarverslag 2010

20 Pre-klinische ontwikkeling ALX-0651 Medische behoefte in stamcelmobilisatie en transplantatie Een succesvolle beenmergtransplantatie vereist een infusie van een voldoende aantal hematopoietische stamcellen die naar de mergholte vervoerd kunnen worden en daar aanleiding kunnen geven tot het tijdig genereren van voldoende hematopoietische cellijnen. Deze stamcellen kunnen voortkomen uit de patiënt (autoloog), een donor (allogeen) of navelstrengbloed. Hematopoietische groeifactoren, zoals G-CSF of chemotherapeutische middelen, worden vandaag vaak gebruikt om stamcelmobilisatie te stimuleren in het perifere bloed met het oog op een vlotte extractie (in vergelijking met extractie uit het beenmerg). De patiënten dienen echter verschillende mobilisatieprocedures te ondergaan om het beoogde aantal cellen (met name de vereiste respons) te behalen, wat gepaard gaat met lange hospitalisatieperiodes en de daaraan verbonden kosten. Nieuwe therapieën met verbeterde farmaco-economische eigenschappen zijn dan ook noodzakelijk. Zij dienen het potentieel te hebben om kortere doseringsperiodes, een kleiner aantal aferesis-procedures en een verbeterde transplantatie-engraftment mogelijk te maken, wat zou kunnen resulteren in een goedkopere behandeling en kortere hospitalisatie periodes. ALX-0651 wordt vandaag ontwikkeld om aan deze behoeften te kunnen voldoen. Bijkomende potentiële therapeutische indicaties CXCR4 is een chemokine receptor aanwezig in kankercellen en werd reeds omschreven in meer dan 23 verschillende types tumoren. De rol van CXCR4 in de uitzaaiing van tumoren naar afgelegen organen zoals de lever, de longen, de lymfeknopen en het beenmerg met constitutieve expressie van CXCL12, werd aangetoond in verschillende in vivo-modellen voor kanker, zoals borst-, long-, eierstok- en prostaatkanker en melanoom. Er zijn bewijzen dat CXCR4 zou betrokken zijn bij celproliferatie in tumoren en overleving van de tumor, alsook bij het ondersteunen van resistentie voor cytotoxische geneesmiddelen. Bovendien werd ook aangetoond dat de CXCL12:CXCR4/CXCR7-as angiogenese (de vorming van nieuwe bloedvaten in een tumor) stimuleert, wat essentieel is voor tumorgroei en -invasie. Het targeten van de CXCL12: CXCR4/CXCR7-as is aldus een aantrekkelijke therapeutische toepassing binnen oncologie. Voordelen van Nanobodies Door het construeren van een biparatopische molecule, was Ablynx in staat om het werkingspotentieel aanzienlijk te verhogen in vergelijking met een monovalent Nanobody. Van ALX-0651 werd aangetoond dat deze zeer selectief is voor CXCR4, wat een positief effect heeft op de veiligheid. Het relatief korte halfleven van dit Nanobody zou er moeten voor zorgen dat het de uitgelezen kenmerken bezit van snelle, tijdelijke en controleerbare migratie van stamcellen terwijl neveneffecten, zoals een langdurige stijging in het aantal leukocyten, beperkt blijven. 02 Projectstatus Ablynx heeft in vivo proof-of-concept bereikt in een hematopoietisch stamcelmodel, waar één enkele, intraveneuse toediening van ALX-0651 resulteerde in een snelle stamcelmobilisatie. Ablynx verwacht om een IMPD in te dienen tijdens de eerste helft van 2011 voor de start van een Fase I klinische studie in gezonde vrijwilligers. De studie zal de veiligheid en de biologische doeltreffendheid van het product beoordelen en omvat een studie van één enkele toenemende dosering en van verschillende doseringen die zowel onderhuids als intraveneus worden toegediend. 19 De Nanobody-product motor Ablynx Jaarverslag 2010

21 Pre-klinische ontwikkeling ALX-0171 Anti-RSV Nanobodies in respiratoire virale infecties RSV viraal partikel en infectie in de longen Structuur van ALX-0171 ALX-0171 is een trivalent Nanobody dat specifiek bindt met het respiratoire syncytiale virus (RSV) en het virus neutraliseert. Dit zal naar verwachting het eerste via de longen toegediende Nanobody zijn dat de fase van het klinisch onderzoek bereikt. ALX-0171 wordt ontwikkeld als een potentieel therapeutisch middel om RSV-infecties te behandelen. Vooruitgang in 2010 ALX start van pre-klinische ontwikkeling - voorbereiding van Fase I studie Respiratoir syncytiaal virus RSV is een respiratoir virus dat infecties veroorzaakt in de longen en de luchtwegen. De meeste gezonde mensen herstellen van een RSV-infectie binnen één of twee weken, maar de infectie kan veel erger zijn bij individuen met immuniteitsproblemen, ouderen, jonge kinderen met hart- en longaandoeningen en vroeggeboren baby s. RSV is de meest voorkomende oorzaak van bronchiolitis (ontsteking van de bronchiolen, de kleinste buisjes in de longen) en longontsteking bij kinderen jonger dan één jaar, en wordt steeds vaker erkend als een belangrijke oorzaak van ademhalingsziekten bij ouderen. Medische behoefte Vandaag is er nog geen doeltreffend antiviraal middel voorhanden om RSV te behandelen. Patiënten worden enkel symptomatisch behandeld, wat vaak gepaard gaat met hospitalisatie. Jonge kinderen met een hoog risico op infectie, kunnen behandeld worden met Synagis, een humaan antilichaam. Synagis is een profylactisch geneesmiddel ter preventie van ernstige ziekten in de lagere luchtwegen veroorzaakt door RSV bij kinderen met hoog risicio, zoals kinderen met chronische longziekten, congenitale hartziekten of die prematuur geboren zijn. Synagis wordt via een intramusculaire injectie toegediend en dit één maal per maand gedurende een periode van vijf maanden. Het middel behaalde verkoopcijfers van $1, miljard in Ondanks het succes van de profylactische aanpak in RSV gelooft Ablynx dat er een grotere opportuniteit is om zich ook op andere patiëntengroepen te richten en dat er dus een nog grotere markt is wat de therapeutische behandeling betreft. 02 Voordelen van Nanobodies en de opportuniteit om een grotere markt voor RSV-behandeling te veroveren ALX-0171 is zeer stabiel en is daarom geschikt voor verstuiving en gemakkelijke toediening aan de patiënt via inhalatie (ten opzichte van intramusculaire injectie) zonder belangrijke desintegratie of verlies aan effectiviteit. Om een doeltreffende werking te verkrijgen, is het dan ook noodzakelijk om hoge concentraties van het actieve Nanobody in de geïnfecteerde delen in de longen te brengen. Projectstatus ALX-0171 heeft in vivo proof-of-concept bereikt in een preklinisch Cotton rat-proefmodel. Ablynx is op schema om een IMPD in te dienen in de tweede helft van 2011 voor de start van een Fase I klinische studie in gezonde vrijwilligers met als doel de veiligheid en tolerantie te beoordelen. 20 De Nanobody-product motor Ablynx Jaarverslag Bedrijfsgegevens