Citation for published version (APA): Samarska, I. (2011). Vascular reactivity in cardiopulmonary bypass Groningen: s.n.

Transcriptie

1 University of Groningen Vascular reactivity in cardiopulmonary bypass Samarska, Iryna IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below. Document Version Publisher's PDF, also known as Version of record Publication date: 2011 Link to publication in University of Groningen/UMCG research database Citation for published version (APA): Samarska, I. (2011). Vascular reactivity in cardiopulmonary bypass Groningen: s.n. Copyright Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Take-down policy If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim. Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum. Download date:

2 Samenvatting in het Nederlands Cardiopulmonaire bypass (CPB) is een techniek waarbij een hart-longmachine de functie van het hart als circulatiepomp overneemt, waardoor openhartchirurgie mogelijk wordt gemaakt. CPB is daarmee van grote waarde voor de thoraxchirurgie gebleken. Het is echter ook een techniek waarbij er sprake is van een verhoogd optreden van postoperatieve klinische complicaties, zowel tijdens verblijf in het ziekenhuis als op midden en lange termijn daarna. CPB gaat gepaard met activering van ontstekingsprocessen en een meer of mindere mate van (tijdelijke) achteruitgang in de werking van verschillende organen. Het goed functioneren van organen is mede afhankelijk van het gedrag van bloedvaten (vaatfunctie) in deze organen en daarbuiten. Dit proefschrift richt zich op het beschrijven van het verloop van veranderingen in vaatfunctie na CPB in relatie tot de ontstekingsprocessen die hierbij optreden. Daarbij werd onderzocht of beïnvloeding van de vaatfunctie een mogelijk aangrijpingspunt van farmacotherapeutische interventie is (behandeling met geneesmiddelen). In hoofdstuk 1 worden de huidige opvattingen besproken over de pathofysiologische veranderingen en de klinische gevolgen van CPB. Het is bekend dat het chirurgisch trauma, het contact van bloed met kunstmatige oppervlakken van de hart-long machine, en de afwijkende doorbloeding van organen tijdens CPB en het herstel van de normale doorbloeding na CPB (=ischemie/reperfusie) allen cellulaire en humorale afweermechanismen activeren. Deze processen spelen zowel op lokaal niveau in de organen als in de systemische circulatie. Ontstekingsprocessen en ischemie-reperfusie schade leidt tot de ontwikkeling van vaatdisfunctie. Hierbij speelt verhoogde productie van zuurstof radicalen (oxidatieve stress) - zoals bij ischemiereperfusie - een belangrijke rol. Oxidatieve stress draagt bij aan het ontstaan van endotheeldisfunctie, d.w.z. het niet goed meer functioneren van de cellaag die de binnenbekleding van de vaatwand vormt en normaliter belangrijke processen reguleert t.b.v. van een gezonde structuur en functie van bloedvaten. Als gevolg van bovengenoemde veranderingen treden afwijkingen op van de bloedsomloop in grote en kleine bloedvaten, die samen met weefseloedeem en secundaire hypoperfusie - aan de basis liggen van het zogenaamde meervoudige orgaan disfunctie syndroom in CPB. Vervolgens is in hoofdstukken 2 en 3 eerst de veranderde reactiviteit van bloedvaten na CPB het onderwerp van onderzoek. Deze werd bestudeerd in een experimenteel model van CPB in de rat waarbij drie verschillende type bloedvaten (kleine coronair en mesenteriaal arteriën, en de aorta) werden bemeten op verschillende tijdstippen na CPB gedurende een klinische relevante periode van 5 dagen. Tijdens deze periode na CPB trad er een verandering in vaatreactiviteit op die kan worden omschreven als een algehele verschuiving naar minder contractie/meer (endotheel-) relaxatie, met daarbij een opvallend verschil in het tijdsverloop voor verschillende bloedvaten. De patronen in figuur 1A suggereren dat veranderingen in vaatfunctie in kleine bloedvaten op korte termijn na CPB (1-2 dagen) optreden en tijdelijk van aard zijn, terwijl veranderingen in grote bloedvaten pas later opkomen (5

3 158 Nederlandse Samenvatting dagen na CPB) en mogelijk een meer blijvend karakter hebben. Deze veranderingen in vaatfunctie zijn grotendeels toe te schrijven aan chirurgische procedures bij CPB, zoals anesthesie en cannulaties. Het overnemen van de bloedsomloop door de hartlongmachine (extracorporele circulatie [ECC]) lijkt hieraan nog specifiek een eigen effect toe te voegen m.b.t. de endotheelfunctie. Zo bleek de toename in endotheel-afhankelijke relaxatie in kleine mesenteriaal arteriën 2 dagen na CPB teniet te zijn gedaan door ECC. Dit effect viel samen met een verhoogd niveau van nitrotyrosine in dit vasculaire bed, wat aangeeft dat de oxidatieve stress verhoogd was bij ECC. Verder is opmerkelijk dat het effect van ECC op endotheelfunctie selectief aanwezig was bij kleine maar niet bij grote arteriën, hetgeen verder onderstreept hoe verschillende vaatbedden op eigen verschillende wijze reageren op CPB. Om veranderde vaatfunctie verder te onderzoeken in relatie tot ontstekingsreacties in CPB werd in hoofdstuk 3 de expressie van markers en mediatoren van ontsteking en endotheelcel-activatie in de aorta vaatwand bepaald. Het patroon in figuur 1B suggereert dat CPB gepaard gaat met acute ontstekingsreacties in de aorta die daarna echter ook snel weer normaliseren. Dit in tegenstelling tot de veranderingen in reactiviteit in de aorta, die zoals eerder besproken pas op latere tijdstippen (5 dagen) na CPB optraden. Het lijkt er dus mogelijk op dat tijdelijke ontsteking van de vaatwand acuut na CPB bepaalde processen in gang zet die zich pas op langere termijn vertalen naar functionele verandering in reactiviteit. Of dit ook het geval is in kleine bloedvaten, of dat hier ontstekingsreacties en veranderde vaatfunctie hand in hand gaan (en gelijktijdig optreden) zou nog verder onderzocht moeten worden. In de hoofdstukken 4 en 5 van dit proefschrift werd vervolgens getracht de pathofysiologie van CPB-gerelateerde ontstekingsprocessen verder te karakteriseren. Hiertoe werd in het zelfde model als boven de expressie van ontstekingsmediatoren in longen en de nieren bepaald m.b.v. PCR, Western blot en micro-array analyse technieken. De expressiepatronen die daarbij naar voren komen van verschillende proen anti-inflammatoire cytokines, en van markers van endotheelcel- en neutrofielactivatie, suggereren dat CPB een acute ontstekingsreactie opwekt in beide organen. Micro-array analyse van nierweefsel liet zien dat CPB hier de expressie beïnvloedde van 421 genen die voornamelijk betrokken zijn bij de regulatie van de afweermechanismen. Daar waar acute en heftige ontstekingsreacties in nier en aorta van voorbijgaande aard waren en volledig normaliseerden op langere termijn na CPB, bleef de expressie van de markers van oxidatieve stress, endotheelcel- en neutrofielactivatie, en van pro- en anti-inflammatoire markers in longweefsel substantieel verhoogd gedurende veel langere tijd. De verlengde verhoging in longweefsel van markers, zoals IL-1$, TGF-$1 en SOD-1 tot wel 5 dagen van herstel na CPB, suggereert een doorlopende ontstekingreactie in longweefsel, welke bij zou kunnen dragen aan longcomplicaties zoals waargenomen na hartchirurgie. CPB is ook een situatie waarin (tijdelijke) hypotensieve condities kunnen ontstaan, waarbij er op dat moment een lagere bloeddruk heerst dan eigenlijk wenselijk als het

4 Nederlandse Samenvatting 159 gaat om adequate orgaandoorbloeding. Immers, te weinig bloeddruk leidt tot te weinig bloeddoorstroming en daarmee tot orgaan-ischemie, -schade en functieverlies (net als extreem het geval is in hemodynamische shock). De boven beschreven bevindingen in dit proefschrift over veranderde vaatfunctie in CPB met een shift naar minder contractie/meer (endotheel-) relaxatie passen bij dit beeld en geven een functionele verklaring. Omdat anesthesie als onderdeel van chirurgische procedures bij CPB - zelf ook van invloed kan zijn op de vaattonus is in hoofdstuk 6 een klein uitstapje gemaakt naar het effect van verschillende vormen van anesthesie op reactiviteit van bloedvaten in een muis model van extreme hypotensie (hemorragische shock). De resultaten bevestigen in eerste instantie dat een gangbaar anestheticum zoals isofluraan, ingrijpende effecten heeft op reactiviteit van bloedvaten (- en daarmee orgaanfunctie). Tevens blijkt dat een geselecteerde combinatie met andere anesthetica (in dit geval distikstofoxide, N 2 O ofwel lachgas) deze beïnvloeding dramatisch kan beperken. Het fundamentele punt wat deze studie naar voren brengt is dat postoperatieve vaatreactiviteit kan worden beïnvloed/gestuurd door rationeel gebruik van intra-operatieve anesthesie, en daarmee wellicht ook de klinische gevolgen na een chirurgische ingreep. Tot slot wordt in dit proefschrift de aandacht gericht op mogelijke therapeutische interventies (=ontwikkeling van geneesmiddelen) voor de preventie en/of behandeling van de complicaties die gerelateerd zijn aan CPB. De strategie die hierbij werd getest was om systemische immuunreacties die veranderde vaatreactiviteit zouden kunnen opwekken te onderdrukken en tegelijkertijd om vaatreactiviteit direct te beïnvloeden d.m.v. modulatie van de zogenaamde S1Preceptor, die bij beide processen betrokken is. In hoofdstuk 7 werden ratten kort voorafgaand aan CPB behandeld met FTY720, een niet-selectieve agonist (=stimulerende stof) die aangrijpt op verschillende subtypes S1P-receptoren, of met SEW2871, een selectieve agonist van de S1P1-subtype-receptor. In figuur 2 is een patroon te zien waarin beide stoffen eenzelfde effect hadden op vaatreactiveit maar een verschillend effect op de systemische immuunrespons. D.w.z. beide stoffen versterkten contractiele en relaxerende reactiviteit na CPB (figuur 2B en 2C), maar alleen FTY720 beïnvloede het aantal lymfocyten in het bloed (figuur 2A). Deze resultaten suggereren dat beide S1P-receptor agonisten de vaatreactiviteit na CPB direct versterkten door modulatie van de S1P1-receptoren op de endotheelcellen en gladde spiercellen in de vaatwand. Samengevat, het onderzoek in dit proefschrift onderstreept dat zowel de chirurgische procedures als het overnemen van lichaamsfuncties door de hart-long machine bij CPB verschillende fysiologische processen sterk verandert. Het optreden van ontstekingsreacties en vaatfunctie zijn hiervan belangrijke uitingen. Verder blijkt dat belangrijke componenten zelfs tijdens een langere herstelperiode niet volledig normaliseren, hetgeen suggereert dat sommige processen langdurig verstoord zijn. Deze langdurige verstoring vormt wellicht een belangrijk onderdeel van de klinische complicaties die zowel op korte als langere termijn na CPB zijn beschreven. Om dit te vermijden is directe beïnvloeding van vaatreactiviteit m.b.v. S1P1 receptor agonisten voorafgaand aan CPB een potentieel interessante optie.

5 160 Nederlandse Samenvatting Figure 1. Schematic representation of the changes in vascular reactivity and inflammatory processes following cardiopulmonary bypass (CPB). (A) CPB evoked a differential pattern of temporal changes early post-cpb (i.e h) in small (mesenteric and coronary) arteries vs. long-term changes in large conductance artery (aorta); (B) Rapid systemic inflammation and aorta endothelial cell activation after extracorporeal circulation (ECC) were not paralleled by acute changes in aorta endothelial relaxation function, but rather by changes at the longterm ; (C) Up-regulated inflammatory markers in kidney and aorta normalised in due course after ECC, but were maintained elevated in the lung for at least 5 days after CPB.

6 Nederlandse Samenvatting 161 Figure 2. Effect of S1P-receptor agonism on circulating lymphocytes and vascular reactivity following CPB. (A) The amount of circulating lymphocytes was reduced after pre-treatment with the non-selective S1P-receptor agonist FTY720, but not with the selective S1P1-receptor agonist SEW2871. In contrast, both compounds similarly enhanced vascular (B) contractility and (C) endothelial relaxation function. This suggests that the enhanced vascular reactivity following pretreatment was mediated via modulation vascular S1P1-receptors, independently from lymphopenia. * P<0.05, vs untreated group, one way ANOVA with Bonferroni test. # P<0.05, vs untreated group, t-test

7 162 Nederlandse Samenvatting