Bijwerkingen van chemotherapie op het perifere zenuwstelsel

Transcriptie

1 Bijwerkingen van chemotherapie op het perifere zenuwstelsel Auteur Trefwoorden T.J. Postma chemotherapie;. Samenvatting Polyneuropathie is een frequent optredend neveneffect van chemotherapeutica. De bekendste middelen die dit kunnen veroorzaken zijn cisplatine, paclitaxel, docetaxel, vincristine, en thalidomide. Polyneuropathie kan zelfs de dosislimiterende toxiciteit van dergelijke middelen zijn, mede door het gebruik van hematopoietische groeifactoren waardoor beenmergtoxiciteit ten dele kan worden opgevangen. De pathogenese van de chemotherapiegeïnduceerde is nog niet geheel opgehelderd en neuroprotectie is momenteel nog experimenteel. Chemotherapiegeïnduceerde kan ook op de lange termijn nog klinisch manifest zijn en de kwaliteit van leven negatief beïnvloeden. Bij de behandeling van kankerpatienten met potentieel neurotoxische middelen is goed overleg tussen de behandelend oncoloog en neuroloog van groot belang. (Ned Tijdschr Oncol 2004;1(3):89-93) Inleiding Chemotherapeutica kunnen neveneffecten sorteren op het centrale of perifere zenuwstelsel. Zo is centrale neurotoxiciteit een bekende bijwerking van bijvoorbeeld methotrexaat of ifosfamide, terwijl perifere neurotoxiciteit, veelal voorkomend in de vorm van, vaak wordt gezien als neveneffect van bijvoorbeeld cisplatine of vincristine. Dit artikel richt zich alleen op de chemotherapiegeïnduceerde, waarbij klinische kenmerken, electrofysiologische bevindingen, pathogenese, en behandeling zullen worden aangestipt. Ook zal worden ingegaan op de gradering van ernst van deze vaak hinderlijke bijwerking van chemotherapeutica. Welke chemotherapeutica kunnen leiden tot? Er zijn vele in de praktijk gebruikte chemotherapeutica die de oorzaak kunnen zijn van, maar de klinisch belangrijkste zijn de platinumanaloga, de vinca-alkaloïden en de taxanen. In Tabel I, op pagina 90 wordt een aantal met geassocieerde chemotherapeutica genoemd met daarbij het bijbehorende klinische beeld. 1 Het klinische beeld van chemotherapiegeïnduceerde Er zijn veel overeenkomsten in het klinische neurologische beeld dat veroorzaakt wordt door de verschillende chemotherapeutica, maar ook opvallende verschillen. In het algemeen zijn de polyneuropathische klachten en verschijnselen symmetrisch en distaal aan de extremiteiten gelokaliseerd. Zo klagen patiënten met een sensibele neuropathie over tintelingen, prikkelingen (paresthesiëen) en een vreemd gevoel in handen en voeten, waarbij de vingers en tenen het meest zijn aangedaan. In de loop der tijd kan dit gevoel zich naar meer proximaal uitbreiden. Ook kunnen patiënten moeite hebben met het herkennen van voorwerpen in hun handen op de tast (zonder te kijken). Of ze hebben het idee dat het contact met de grond verminderd is, waardoor ze moeite hebben met lopen. Daarbij kan de fijne motoriek van de vingers verminderd zijn door afgenomen gevoelskwaliteit (moeite met schrijven, pen vasthouden, knoopjes vastmaken etcetera). Allerlei activiteiten van het dagelijks leven kunnen zodoende verstoord worden. Motore klachten bestaan uit zwakte van de knijpkracht van de handen en problemen met lopen door verminderde voetheffing (een zogenaamde klapvoet ). Tevens komen mengbeelden voor en een N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E NR

2 Tabel 1. Chemotherapeutica geassocieerd met perifere neurotoxiciteit. chemotherapeuticum cisplatine carboplatine oxaliplatine paclitaxel docetaxel vincristine thalidomide 5-fluorouracil methotrexaat procarbazine cytarabine etoposide ifosfamide suramine purineanaloga klinisch beeld sensibele, autonome neuropathie; hersenzenuwuitval, ototoxiciteit zelden veroorzakend postinfusie door koudegeïnduceerde paresthesiëen; sensibele neuropathie in chronisch stadium voornamelijk sensibele neuropathie; met hoge dosis soms ook motore verschijnselen sensibele neuropathie; proximale zwakte sensorimotore neuropathie; mononeuropathie; hersenzenuwuitval; autonome dysfunctie sensibele neuropathie zelden tot neuropathie leidend zeldzaam: lumbosacrale radiculopathie sensibele neuropathie; ataxie; zwakte handmusculatuur sensibele neuropathie; brachiale plexopathie sensibele neuropathie zelden sensibele neuropathie sensorimotore neuropathie; polyradiculoneuropathie motorische en sensibele neuropathie; plexopathie zeer asymmetrische verdeling wordt ook wel gerapporteerd. Autonome verschijnselen zijn bijvoorbeeld wazig zien door accomodatiezwakte, obstipatie, en duizeligheid bij het opstaan door orthostase. Hersenzenuwuitval is ook geen uitzondering, waarbij bijvoorbeeld visusklachten (nervus opticusuitval door paclitaxel), gehoorklachten (ototoxiciteit door cisplatine) of heesheid (nervus laryngeus recurrensuitval door vincristine) kunnen optreden. In het algemeen staan de sensibele verschijnselen op de voorgrond, hoewel sommige chemotherapeutica vooral motore verschijnselen kunnen induceren (vincristine, suramine). Bij klinisch neurologisch onderzoek wordt vooral gelet op uitval van sensibele, motore en hersenzenuwfuncties. Aanvullend onderzoek Aanvullend onderzoek door middel van bijvoorbeeld kwantitatief sensibiliteitsonderzoek (vibratiezin, temperatuurszin, pijnzin) en klinisch neurofysiologisch onderzoek (elektromyografie en zenuwgeleidingsonderzoek) kan additionele informatie geven over de. Met zenuwgeleidingsonderzoek kan onderscheid worden gemaakt tussen een axonale origine (primaire schade aan het axon zelf) of demyeliniserende origine (primaire schade aan het myelineomhulsel) van de. Bij chemotherapiegeïnduceerde is er meestal sprake van een axonale neuropathie. Het kan echter zijn dat de ernst van het klinische beeld niet overeenkomt met de bevindingen bij hulponderzoek. 2 Door sommigen wordt standaard aanvullend klinisch neurofysiologisch onderzoek gepropageerd, door anderen wordt dit gereserveerd voor bepaalde situaties, bijvoorbeeld voor klinische trials met potentieel neurotoxische cytostatica en potentieel neuroprotectieve stoffen. 3 Voor aanvang van behandeling met cisplatinebevattende chemotherapie wordt audiometrie verricht in verband met de kans op ototoxiciteit die later kan ontstaan. Verder is het van belang om na te gaan of er, naast chemotherapie, nog andere factoren een rol kunnen 90 NR N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E

3 hebben gespeeld in het ontstaan van de. Enkele voorbeelden hiervan zijn lokale druk (door afvallen, bedlegerig zijn, met de benen over elkaar zitten), vitaminedeficiënties (vitamine B1, B6), bijkomende ziekten (bijvoorbeeld diabetes mellitus, hypothyreoïdie, nierinsufficiëntie, preëxistente hereditaire : ziekte van Charcot-Marie- Tooth), of additionele exogene noxen (alcohol). 4,5 Aanvullend laboratoriumonderzoek is dan ook nuttig, zeker als er sprake is van een atypische presentatie. Pathogenese, schema-afhankelijkheid en enkele voorbeelden De diverse neurotoxische chemotherapeutica hebben verschillende aangrijpingspunten op het perifere zenuwstelsel. Meerdere hypothesen over de pathogenese zijn gepostuleerd. Cisplatineneurotoxiciteit is waarschijnlijk terug te voeren op de ophoping van deze stof in de ganglia van de spinale achterwortels, alwaar neuronale schade dan secundair tot axonale schade leidt. 6 Vinca-alkaloïden en taxanen werken beide, weliswaar op verschillende manieren, via beïnvloeding van microtubuli. Deze structuren zijn enerzijds van belang voor de celdeling (oncologisch effect), maar zijn ook nodig voor een normaal axoplasmatisch transport (neurotoxisch effect). 7,8 Oxaliplatine kan leiden tot hyperexcitabiliteit van sensibele neuronen door veranderingen in de celmembraan. In een diermodel werd aangetoond dat ook oxaliplatineneurotoxiciteit wellicht te maken heeft met de ophoping van platinum in spinale ganglia. 9,10 Vaak is er sprake van een correlatie tussen het gehanteerde chemotherapeutische regime en het ontstaan van chemotherapiegeïnduceerde neuropathie, met als algemeen principe dat hogere dosisintensiteit en een hogere cumulatieve dosis tot meer neurotoxiciteit leiden. De incidentie van chemotherapiegeïnduceerde kan zelfs oplopen tot 100%, afhankelijk van de dosisintensiteit en/of cumulatieve dosis. Dit geldt zeker voor cisplatine en paclitaxel. Er zijn echter wel verschillen in verschijningsvorm. Zo onstaan neuropathische klachten en verschijnselen door cisplatine meestal pas bij een cumulatieve dosis van 300 tot 400 mg/m 2. Hierbij is opvallend dat deze neuropathie vooral in de eerste maanden na het staken van de cisplatine het dieptepunt bereikt, alvorens daarna weer (vaak partieel) te herstellen. 11,12 Het is daarom van belang om bij cisplatinebevattende chemotherapie het beloop van de neurotoxiciteit ook in de fase na het staken van de therapie te evalueren. Op die manier kan ook de off-therapy worsening in kaart worden gebracht en verschillen tussen combinatiechemotherapie met bijvoorbeeld cisplatine/ paclitaxel en carboplatine/paclitaxel in de fase na de actuele behandeling worden geëvalueerd. Ook op veel langere termijn (jaren) zijn er vaak nog cisplatinegeïnduceerde polyneuropathische klachten en verschijnselen te vinden. 13 Voor paclitaxel geldt niet zozeer een drempelwaarde voor het ontstaan van. 14 Er lijkt meer sprake te zijn van een effect van dosisintensiteit en infusieduur. Hoe hoger de dosis per keer hoe meer neurotoxiciteit er valt te verwachten (bij zeer hoge doses ook centraal neurotoxische effecten). Hierbij lijkt een kortere infusieduur ook niet bevorderlijk, mogelijk mede in relatie met de farmacokinetiek van Cremophor, de stof waarin paclitaxel wordt opgelost. 15,16 Ook voor vincristine geldt dat er meer neurotoxiciteit optreedt bij een hogere dosisintensiteit. In tegenstelling tot cisplatineneurotoxiciteit treedt de neurotoxiciteit door vincristine en paclitaxel al relatief vroeg tijdens de behandeling op, waarna dit na de behandeling meestal wel (soms partieel) hersteld. Dit herstel kan echter vele maanden vergen. 17,18 Tevens is het per individueel geval niet te voorspellen hoe het klinische beeld zal verlopen: er blijft sprake van individuele susceptibiliteit. Gradering van ernst van chemotherapiegeïnduceerde In de oncologische literatuur worden meerdere toxiciteitsgraderingssystemen gehanteerd, zoals Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-criteria, National Cancer Institute of Canada-Common Toxicity Criteria (NCIC-CTC) en de World Health Organisation (WHO)-criteria. De verschillende omschrijvingen van deze graderingssystemen vergemakkelijken de interpretatie en vergelijking van gepubliceerde (neuro)toxiciteitsdata zeker niet. Er wordt vaak alleen gesproken over de incidentie van dosislimiterende neurotoxiciteit van een bepaald chemotherapeutisch regime, zonder verdere omschrijving van de symptomatologie. Ook in de neurologische literatuur worden wisselende criteria voor gradering van ernst van chemotherapiegeïnduceerde neurotoxiciteit gehanteerd, soms wel en soms niet inclusief neurofysiologische parameters. 4 Vaak wordt voornamelijk de aard en ernst van de symptomatologie vermeld, maar is het weer moeilijk om die gegevens te vertalen naar ernst volgens de oncologische standaardcriteria. Tevens is er sprake van substantiële interobservervariabiliteit in de algemeen gehanteerde perifere N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E NR

4 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Chemotherapiegeïnduceerde is een veelvoorkomend fenomeen en soms dosislimiterend van karakter. De klachten zijn veelal sensibel van aard. 2. De gradering van de ernst van deze neurotoxiciteit is moeilijk. Goed overleg tussen de behandelend oncoloog en neuroloog is hierbij wenselijk. 3. De therapie is voornamelijk symptomatisch van aard. In geval van zich ontwikkelende tijdens chemotherapie dient medicatieaanpassing te worden overwogen. 4. Bij patiënten met preëxistente dient men in het algemeen voorzichtig te zijn met neurotoxische chemotherapie. neurotoxiciteitscriteria, wat mede wordt veroorzaakt door een verschillende interpretatie van de inhoud van de schalen. 19 Zo kan men twisten over het mild versus moderate -criterium, en de interpretatie van het fenomeen interfering with function, but not interfering with activities of daily living. Een belangrijk punt bij de gradatie van de ernst is natuurlijk ook wat de patiënt er zelf van vindt. Het is tenslotte de patiënt die het beste onder woorden kan brengen welke handicap hij/zij ondervindt van chemotherapiegeïnduceerde (neuro)toxiciteit. Een kwaliteitvan-levenvragenlijst is voor deze beoordeling essentieel. Deze evaluatie zal, naast follow-up door standaard neurologisch onderzoek, een vollediger beeld geven van de ernst van de chemotherapiegeïnduceerde. 20 Inmiddels zijn er meerdere vragenlijsten voorhanden (volgens het Amerikaanse FACT- en het Europese EORTC-model). Behandeling van chemotherapiegeïnduceerde Helaas is er tot dusver weinig vooruitgang geboekt in de ontwikkeling van klinisch relevante neuroprotectieve agentia. Initiële optimistische bevindingen in kleinere fase-ii- en pilotonderzoeken konden later in groter fase-iii-studieverband vaak niet worden gereproduceerd (bijvoorbeeld Org-2766, amifostine). 21 Wel zijn er enkele veelbelovende resultaten gezien in twee kleine placebogecontroleerde trials met glutathion, cisplatine en oxaliplatine. 22,23 Recent werd tevens een positief effect gemeld van vitamine E bij cisplatinegebruik in een kleine pilotstudy. 24 Ook hiervoor geldt dat grotere studies nodig zijn om het een en ander te bevestigen. Symptomatische therapie (carbamazepine, amitriptyline, gabapentine) valt te overwegen bij pijnlijke paresthesiëen, hoewel succes niet altijd verzekerd is. 25 Verder is voorkomen natuurlijk altijd beter dan genezen. Bij patiënten met preëxistente bestaat er in het algemeen een grotere kans op manifeste additionele chemotherapiegeïnduceerde perifere neurotoxiciteit. 4 In die gevallen is multidisciplinair overleg belangrijk (waaronder oncoloog en neuroloog), en is het raadzaam om indien mogelijk voor een niet-neurotoxisch chemotherapieregime te kiezen. Ook in het geval van zich ontwikkelende tijdens chemotherapie, bij patiënten zonder preëxistente, is overleg belangrijk. Verandering van het chemotherapeutische regime is dan te overwegen, afhankelijk van de inschatting van de ernst van de neurotoxiciteit. Conclusie Polyneuropathie is een veel voorkomend neveneffect van vele chemotherapeutica. Kennis hieromtrent is belangrijk voor de dagelijkse praktijk. In het geval van dosislimiterende neurotoxiciteit, maar ook bij minder ernstige zich ontwikkelende tijdens chemotherapie, dienen voor- en nadelen goed tegen elkaar te worden afgewogen. Overleg tussen de behandelend oncoloog en neuroloog is hierbij van belang. Referenties 1. Verstappen CCP, Heimans JJ, Hoekman K, Postma TJ. Neurotoxic complications of chemotherapy in patients with cancer. Clinical signs and optimal management. Drugs 2003;63: Forsyth PA, Balmaceda C, Peterson K, Seidman AD, Brasher P, DeAngelis LM. Prospective study of paclitaxel-induced peripheral neuropathy with quantitative sensory testing. J Neurooncol 1997;35: Hensley ML, Schuchter LM, Lindley C, Meropol NJ, Cohen GI, 92 NR N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E

5 Broder G, et al. American society of clinical oncology clinical practice guidelines for the use of chemotherapy and radiotherapy protectants. J Clin Oncol 1999;17: Chaudhry V, Chaudhry M, Crawford TO, Simmons-O Brien E, Griffin JW. Toxic neuropathy in patients with pre-existing neuropathy. Neurology 2003;60: Naumann R, Mohm J, Reuner U, Kroschinsky F, Rautenstrauss B, Ehninger G. Early recognition of hereditary motor and sensory neuropathy type I can avoid life-threatening vincristine neurotoxicity. Br J Haematol 2001;115: Gregg RW, Molepo JM, Monpetit VJA, Mikael NZ, Redmond D, Gadia M, et al. Cisplatin neurotoxicity: the relationship between dosage, time, and platinum concentration in neurological tissues, and morphologic evidence of toxicity. J Clin Oncol 1992;10: Green LS, Donoso JA, Heller-Bettinger IE, Samson FE. Axonal transport disturbances in vincristine-induced peripheral neuropathy. Ann Neurol 1977;1: Röyttä M, Raine CS. Taxol-induced neuropathy: further ultrastructural studies of nerve fiber changes in situ. J Neurocytol 1985;14: Wilson RH, Lehky T, Thomas RR, Quinn MG, Floeter MK, Grem JL. Acute oxaliplatin-induced peripheral nerve hyperexcitability. J Clin Oncol 2002;20: Holmes J, Stanko J, Varchenko M, Ding H, Madden VJ, Bagnell CR, et al. Comparative neurotoxicity of oxaliplatin, cisplatin, and ormaplatin in a Wistar rat model. Toxicol Sci 1998;46: Boogerd W, Ten Bokkel Huinink WW, Dalesio O, Hoppenbrouwers WJJF, Van der Sande JJ. Cisplatin induced neuropathy: central, peripheral and autonomic nerve involvement. J Neurooncol 1990;9: Siegal T, Haim N. Cisplatin-induced peripheral neuropathy. Frequent off-therapy deterioration, demyelinating syndromes, and muscle cramps. Cancer 1990;66: Strumberg D, Brugge S, Korn MW, Koeppen S, Ranft J, Scheiber G, et al. Evaluation of long-term toxicity in patients after cisplatin-based chemotherapy for non-seminomatous testicular cancer. Ann Oncol 2002;13: Van Gerven JM, Moll JW, Van den Bent MJ, Bontenbal M, Van der Burg ME, Verweij J, et al. Paclitaxel (Taxol) induces cumulative mild neurotoxicity. Eur J Cancer 1994;30A: Schiller JH, Storer B, Tutsch K, Arzoomanian R, Alberti D, Feierabend C, et al. Phase I trial of 3-hour infusion of paclitaxel with or without granulocyte colony-stimulating factor in patients with advanced cancer. J Clin Oncol 1994;12: Gelderblom H, Mross K, Ten Tije AJ, Behringer D, Mielke S, Van Zomeren DM, et al. Comparative pharmacokinetics of unbound paclitaxel during 1- and 3-hour infusions. J Clin Oncol 2002;20: Postma TJ, Benard BA, Huijgens PC, Ossenkoppele GJ, Heimans JJ. Long term effects of vincristine on the peripheral nervous system. J Neurooncol 1993;15: Kaplan JG, Einzig AI, Schaumberg HH. Taxol causes permanent large fiber peripheral nerve dysfunction: a lesson for preventative strategies. J Neurooncol 1993;16: Postma TJ, Heimans JJ, Muller MJ, Ossenkoppele GJ, Vermorken JB, Aaronson NK. Pitfalls in grading severity of chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Ann Oncol 1998; 9: Postma TJ, Heimans JJ. Grading of chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Ann Oncol 2000;11: Gelmon K, Eisenhauer E, Bryce C, Tolcher A, Mayer L, Tomlinson E, et al. Randomized phase III study of high-dose paclitaxel with or without amifostine in patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1999;17: Cascinu S, Cordella L, Del Ferro E, Fronzoni M, Catalano G. Neuroprotective effect of reduced glutathione on cisplatinbased chemotherapy in advanced gastric cancer: a randomized double-blind placebo-controlled trial. J Clin Oncol 1995;13: Cascinu S, Catalano V, Cordella L, Labianca R, Giordani P, Baldelli AM, et al. Neuroprotective effect of reduced glutathione on oxaliplatin-based chemotherapy in advanced colorectal cancer: a randomized, double-blind, placebocontrolled trial. J Clin Oncol 2002;20: Pace A, Savarese A, Picardo M, Maresca V, Pacetti U, Del Monte G, et al. Neuroprotective effect of vitamin E supplementation in patients treated with cisplatin chemotherapy. J Clin Oncol 2003;21: Hammack JE, Michalak JC, Loprinzi CL, Sloan JA, Novotny PJ, Soori GS, et al. Phase III evaluation of nortriptyline for alleviation of symptoms of cis-platinum-induced peripheral neuropathy. Pain 2002;98: Ontvangen 24 oktober 2003, geaccepteerd 10 februari Correspondentieadres Dr. T.J. Postma, neuroloog VU medisch centrum Afdeling Neurologie Postbus MB Amsterdam Tel.: Fax: tj.postma@vumc.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E NR