EVALUATIE VAN AANBEVELINGEN DOOR EEN MULTIDISCIPLINAIR INFECTIETEAM

Transcriptie

1 UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT FARMACEUTISCHE WETENSCHAPPEN Ziekenhuisapotheek Universitair Ziekenhuis Gent Academiejaar EVALUATIE VAN AANBEVELINGEN DOOR EEN MULTIDISCIPLINAIR INFECTIETEAM Apr. Matthias WALLAERT Interuniversitaire opleiding Master-na-master in de Ziekenhuisfarmacie Promotor Prof. apr. Hugo Robays Begeleider Apr. Franky Buyle

2 AUTEURSRECHT De auteur en de promotor geven de toelating deze masterproef voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van de resultaten uit deze masterproef. 20 augustus 2012 Promotor Prof. apr. Hugo Robays Auteur Apr. Matthias Wallaert

3 Dankwoord Ik bedank in de eerste plaats mijn promotor, prof. apr. Hugo Robays, voor het mogelijk maken van deze masterproef in de apotheek van het Universitair Ziekenhuis te Gent. Ik bedank ook mijn begeleider, apr. Franky Buyle, voor zijn enthousiasme, de inspiratie en de kritische reflecties bij het maken van deze masterproef. Ik bedank alle leden van het multidisciplinair infectieteam voor de mogelijkheid om hun aanbevelingen te registreren en niet in het minst voor het meemaken van de zeer interessante overlegmomenten s avonds. Ik bedank daarnaast prof. dr. Dirk Vogelaers, dr. apr. Annemie Somers, dr. apr. Karen Vermis, apr. Evelien Haegeman en apr. Sabine Deryckere voor hun constructieve en inspirerende opmerkingen na het doornemen van deze masterproef. Ik bedank ook alle supervriendelijke collega s van de ziekenhuisapotheek voor de aangename samenwerking tijdens de stage en in het bijzonder apr. Mieke Van Tomme, apr. Liesbeth Vanderhaegen, apr. Nele Clottens en apr. Ilse Vanlerberghe voor de ontelbare, onvergetelijke, hartelijke en fantastische ZAIO-momenten samen. Jullie hebben voor altijd een plaatsje in mijn hart veroverd! Ten slotte wil ik mijn ouders bedanken voor hun steun, van alle aard, en hun vertrouwen in mij tijdens mijn studies en de soms hectische combinatie van die studies met allerhande nevenactiviteiten. Van harte bedankt!

4 INHOUDSOPGAVE 1 SAMENVATTING INLEIDING ANTIMICROBIAL STEWARDSHIP PROGRAM COÖRDINATIE VAN HET GEBRUIK VAN ANTIMICROBIËLE MIDDELEN IN BELGIË COÖRDINATIE VAN HET GEBRUIK VAN ANTIMICROBIËLE MIDDELEN IN HET UZ GENT HET MULTIDISCIPLINAIR INFECTIETEAM OBJECTIEF METHODE RESULTATEN STUDIEPOPULATIE ALGEMENE IMPLEMENTATIEGRAAD VAN DE AANBEVELINGEN OORSPRONG VAN DE AANBEVELINGEN IMPLEMENTATIEGRAAD VAN DE AANBEVELINGEN PER DIENST INHOUD VAN DE AANBEVELINGEN IMPACT VAN DE IMPLEMENTATIE VAN AANBEVELINGEN OP ANTIMICROBIËLE THERAPIEËN DISCUSSIE ALGEMENE IMPLEMENTATIE VAN AANBEVELINGEN INFECTIEBEELDEN VAN DE STUDIEPOPULATIE OORSPRONG VAN DE AANBEVELINGEN IMPLEMENTATIEGRAAD VAN DE AANBEVELINGEN PER DIENST INHOUD VAN DE AANBEVELINGEN IMPACT VAN DE IMPLEMENTATIE VAN AANBEVELINGEN OP ANTIMICROBIËLE THERAPIEËN BEPERKINGEN EN TOEKOMSTMOGELIJKHEDEN REDENEN TOT WEIGERING VAN IMPLEMENTATIE KLINISCHE EN ECONOMISCHE GEVOLGEN VAN IMPLEMENTATIE UITBREIDING VAN DE BEWAKING VAN ANTIMICROBIËLE THERAPIEËN CONCLUSIE BRONNEN BIJLAGEN VOORSCHRIFT VOOR GERESERVEERDE ANTIMICROBIËLE MIDDELEN FLOWCHART VAN DE DAGELIJKSE WERKING VAN HET MIT REGISTRATIEFORMULIER VAN GEFORMULEERDE AANBEVELINGEN DATABANK WAARIN DE AANBEVELINGEN GEKLASSEERD WORDEN... 39

5 LIJST MET GEBRUIKTE AFKORTINGEN ABG: ASP: BAPCOC: ID: IV: MFC: MIT: PO: SD: UZ: antibiotherapiebeleidsgroep Antimicrobial Stewardship Program Belgian Antibiotic Policy Coordination Committee infectious diseases intraveneus medisch farmaceutisch comité multidisciplinair infectieteam per oraal standaarddeviatie universitair ziekenhuis

6 1 SAMENVATTING Inleiding: Om het ongepast gebruik van antimicrobiële middelen te reduceren, de opkomende antimicrobiële resistentie in te dijken en ongewenste reacties op antimicrobiële middelen te voorkomen, wordt op ziekenhuisniveau een Antimicrobial Stewardship Program (ASP) aanbevolen. In België heerst een optimaal klimaat om antimicrobiële therapieën in ziekenhuizen in goede banen te leiden via het concept van verplichte antibiotherapiebeleidsgroepen (ABG). Het Universitair Ziekenhuis van Gent voegt hier nog de aanwezigheid van een multidisciplinair infectieteam (MIT) aan toe om het gepast gebruik van antimicrobiële middelen te stimuleren en te bewaken. Dit team van infectiologen, klinisch microbiologen en klinisch apothekers communiceert dagelijks aanbevelingen naar de voorschrijvende artsen op aanvraag of op eigen initiatief. Objectief: Het doel van deze studie is de werking van het MIT te evalueren, de geformuleerde aanbevelingen te inventariseren en de implementatiegraad van aanbevelingen te berekenen en te analyseren. Methode: Dit onderzoek is een prospectieve, observationele studie. De klinisch apotheker registreert gedurende 87 dagen iedere aanbeveling en gaat na of deze geïmplementeerd werd. Resultaten: Er werden in 87 dagen 432 aanbevelingen geformuleerd, gemiddeld 5 per dag, met een algemene implementatiegraad van 84%. De meeste aanbevelingen behandelen patiënten met osteomyelitis/spondylodiscitis (8,41%), pneumonieën (8,18%) en postoperatief geïnfecteerde wonden (6,59%). De meeste aanbevelingen werden geformuleerd op aanvraag van artsen (61,11%), gebaseerd op gegevens aangebracht door de klinisch apotheker (17,59%) of geformuleerd als opvolging van een eerdere aanvraag (12,04%). Deze aanbevelingen hebben de hoogste implementatiegraad met respectievelijk 85,61%, 82,89% en 82,69%. Er is geen significant verband tussen de implementatiegraad op medische versus chirurgische diensten (p = 0,4). De volgende categorieën van aanbevelingen worden onderscheiden (met implementatiegraad): bijkomende onderzoeken (73%), dosiswijzigingen (83%), stoppen van antimicrobiële middelen (82%), veranderen van parenterale naar orale toedieningsweg (77%) en de opstart van een nieuw antimicrobieel middel (84%) al dan niet ter vervanging van een ander middel. Conclusie: Het MIT is een nuttige en gerespecteerde structuur dat via multidisciplinaire inspanningen met succes het gepast gebruik van antimicrobiële middelen kan stimuleren. Verder onderzoek is nodig om de klinische en economische impact van het MIT te beoordelen. 1

7 2 INLEIDING 2.1 ANTIMICROBIAL STEWARDSHIP PROGRAM Bij een infectie met micro-organismen die resistent zijn aan bepaalde antimicrobiële middelen, komt het tijdig instellen van een effectieve behandeling in gevaar. Dit heeft klinische gevolgen en leidt tot een verhoogde morbiditeit en mortaliteit, een verlengde hospitalisatieduur, een hogere financiële last voor het ziekenhuis en hogere gezondheidszorgkosten 1-3. Het European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net) waarschuwt dat antimicrobiële resistentie een toenemend belangrijk gevaar betekent voor de gezondheidszorg in Europa. Multi-drug resistentie, zoals gevonden bij sommige Gram-negatieve bacteriën (E. coli, K. pneumoniae en P. aeruginosa), zet deze dreiging kracht bij. Internationale samenwerking en multidisciplinaire inspanningen zijn noodzakelijk om de verspreiding van antimicrobiële resistentie in te dijken en te voorkomen 4. Op ziekenhuisniveau wordt de aanwezigheid van een programma voor antimicrobieel beheer of Antimicrobial Stewardship Program (ASP) sterk aanbevolen. Dit heeft als hoofddoel het ongepast gebruik van antimicrobiële middelen te reduceren, de opkomende antimicrobiële resistentie in te dijken en ongewenste reacties op antimicrobiële middelen te voorkomen. Een ASP kan er ook in slagen om de kosten van het ziekenhuisverblijf te verminderen 5-8. De samenwerking met een dienst verantwoordelijk voor infectiecontrole is essentieel om de opkomst en overdracht van antimicrobieel resistente micro-organismen te limiteren 9,10. Het stimuleren van verantwoord voorschrijven van antimicrobiële middelen gebeurt aan de hand van overtuigende en restrictieve interventies, waarbij deze laatste een grotere onmiddellijke impact hebben In tabel 1 worden enkele aanbevelingen opgesomd met hun respectievelijke evidentiegraad, die een ASP kan aanwenden 10. Hiertoe behoren onder andere het onderrichten over het belang van het correct gebruik van antimicrobiële middelen, het ontwikkelen van richtlijnen en klinische paden, specifieke voorschriften voor antimicrobiële middelen, dosisoptimalisatie en conversie van parenterale naar orale therapie bij antimicrobiële middelen met een goede biologische beschikbaarheid 9,10. De-escalatie van antimicrobiële therapie kan hier een belangrijke plaats innemen 14. De effectiviteit van deze gecombineerde maatregelen op het gebruik van antimicrobiële middelen wordt door een aantal recente studies bevestigd 5, Naast de vaak gelegde focus op antibiotica in deze studies is het belangrijk om binnen de groep van antimicrobiële middelen ook voldoende aandacht te besteden aan het hospitaalgebruik van antimycotica 22. 2

8 Om het voorschrijfgedrag te beïnvloeden, wordt best gekozen voor een multidisciplinaire aanpak, waarbij beleidsmakers en diensthoofden betrokken worden. De leiding wordt bij voorkeur genomen door een arts of apotheker gespecialiseerd in infectieziekten 10,23. In dit opzicht heeft ook de actieve medewerking van ziekenhuisapothekers een positief effect op het verbeteren van het voorschrijven van antimicrobiële middelen 24,25. De taak van een ASP wordt ten slotte gefaciliteerd door de beschikking over specifieke informatica die de beslissingen omtrent het opstarten of aanpassen van antimicrobiële therapieën ondersteunt 9,10,26,27. Aanbevolen elementen voor een omvattend, op evidentie gebaseerd programma voor antimicrobieel beheer, met als basis het lokaal gebruiksprofiel van antimicrobiële middelen, de lokale resistentieproblematiek en de beschikbare middelen 10 : 1. Educatie (A-III) in combinatie met actieve interventies (B-II). 2. Multidisciplinair ontworpen en evidence-based richtlijnen en klinische paden (A-I), gefaciliteerd door educatie en feedback (A-III). 3. Antimicrobiële bestelformulieren (B-II). 4. Combinatietherapie in het kader van empirische therapie en spectrumverbreding (A-II). 5. Geargumenteerd stroomlijnen van empirische therapie en stoppen van overbodige combinatietherapie (A-II) 6. Geargumenteerde dosisoptimalisatie (A-II) 7. Conversie van parenterale naar orale toedieningsvormen indien toepasbaar (A-I) op basis van klinische criteria en richtlijnen op institutioneel niveau (A-III). Elementen met onvoldoende data over het preventief effect op resistentieontwikkeling: 1. Antimicrobiële cycling (C-II). 2. Combinatietherapie (C-II) (tenzij empirisch of specifiek spectrum verbredend) Tabel 1. Aanbevolen elementen voor een Antimicrobial Stewardship Program. 2.2 COÖRDINATIE VAN HET GEBRUIK VAN ANTIMICROBIËLE MIDDELEN IN BELGIË In België wordt op nationaal niveau met succes initiatief genomen om de resistentieproblematiek aan te pakken. In 1999 werd vanuit de Belgische federale overheid het Belgian Antibiotic Policy Coordination Committee (BAPCOC) opgericht. Dit heeft als primair doel het stimuleren van het verantwoord antibioticagebruik, met bijzondere aandacht voor de reductie van de excessieve antibioticaconsumptie. Het BAPCOC verzamelt en verspreidt gegevens over antibioticaresistentie en antibioticagebruik, sensibiliseert en draagt aanbevelingen uit 28. In 2002 introduceerde het BAPCOC in enkele ziekenhuizen federale subsidiëring van antibioticamanagers in multidisciplinaire antibiotherapiebeleidsgroepen (ABG). Dit stimuleerde een snelle implementatie en 3

9 verbetering van lokale kwaliteitsinterventies in verband met de anti-infectieuze therapieën in alle deelnemende ziekenhuizen 29. Bij uitbreiding in 2006 leidde dit nationaal tot goed ontwikkelde ABG in de Belgische ziekenhuizen 30,31. Uiteindelijk werd bij Koninklijk Besluit een federale financiële compensatie voorzien voor een antibioticamanager in ieder ziekenhuis voor acute of chronische zorg en werd de aanwezigheid van een ABG een verplicht onderdeel van het Medisch Farmaceutisch Comité (MFC) In België werd dus een kader gecreëerd om de antimicrobiële therapieën in ziekenhuizen via een ABG in goede banen te leiden. 2.3 COÖRDINATIE VAN HET GEBRUIK VAN ANTIMICROBIËLE MIDDELEN IN HET UZ GENT In het Universitair Ziekenhuis van Gent (UZ Gent) werd in 2002 vanuit het MFC een ABG opgericht als onderdeel van het pilootproject van het BAPCOC. Voordien werd het antibioticabeleid gecoördineerd vanuit een nauw samenwerkingsverband tussen de dienst microbiologie, de dienst infectieziekten en de apotheek. De ABG is samengesteld uit de hoofdarts, infectiologen, pediaters, microbiologen, ziekenhuishygiënisten, intensivisten, orthopedisten, hematologen, pneumologen, artsen abdominale heelkunde en ziekenhuisapothekers. Deze ABG komt maandelijks samen. De taken van de ABG omvatten: het bespreken, evalueren en verspreiden van de verbruikscijfers van antimicrobiële middelen het uitvaardigen en actualiseren van lokale richtlijnen het beheer van het antimicrobieel formularium het voorzien van opleidingen omtrent het correct gebruik van antimicrobiële middelen de controle van resistentiepatronen in het ziekenhuis. De artsen in het UZ Gent hebben de beschikking over lokale, antimicrobiële richtlijnen die vanuit de ABG opgemaakt werden en op het intranet terug te vinden zijn. Waar mogelijk worden deze richtlijnen ook geïncorporeerd in medicatieorder sets in de elektronische voorschrijfmodule. Daarnaast krijgen de artsen vanuit de ABG de meest recente Belgisch-Luxemburgse editie van The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy (ISBN ) aangeboden. Dit is een leidraad tot kwaliteitsvol voorschrijven van antimicrobiële middelen, gebaseerd op internationale richtlijnen en geënt op de lokale epidemiologie. Er wordt een jaarrapport opgesteld voor het BAPCOC, dat op die manier de activiteit van de ABG kan beoordelen. Vanuit het BAPCOC is er ook de jaarlijkse verplichting om verbruiksgegevens van antimicrobiële middelen door te sturen naar het Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid. 4

10 Deze gegevens laten een onmiddellijke feedback toe van de evolutie van de verbruikscijfers per ziekenhuis en van de positie van het eigen ziekenhuis ten opzichte van het nationaal gemiddelde. De resultaten van het klinisch laboratorium met betrekking tot microbiële kweken, identificatie en gevoeligheidsgegevens van micro-organismen, zijn consulteerbaar vanuit het elektronisch patiëntendossier. De meeste afdelingen zijn daarnaast ook uitgerust met een elektronische voorschrijfmodule waar huidige en eerder ingestelde antibiotherapieën terug te vinden zijn. Vanuit de ABG worden artsen op diensten zonder elektronische voorschrijfmodule verplicht om gereserveerde antimicrobiële middelen via een specifiek voorschrift aan te vragen (bijlage 1). Artsen kunnen, bij twijfel over een gepaste antimicrobiële therapie, elektronisch een consult infectieziekten voor een specifieke patiënt aanvragen, waarna een infectioloog bij deze patiënt langsgaat en adviezen formuleert aan de behandelende arts. 2.4 HET MULTIDISCIPLINAIR INFECTIETEAM Vanuit de ABG van het UZ Gent werd in januari 2011 een multidisciplinair infectieteam (MIT) opgericht dat iedere weekdag om 17u samenkomt. Bijlage 2 bevat een schematische voorstelling van de werking van dit team. Dit MIT wordt voorgezeten door infectiologen en bestaat verder uit klinisch microbiologen en klinisch apothekers. De klinisch microbiologen zijn verbonden aan het klinisch laboratorium en de dienst ziekenhuishygiëne en infectiecontrole. Vanuit hun expertise bespreken de verschillende leden dagelijks de elektronische aanvragen voor een consult infectieziekten, de positieve bloedkweken en resistente microbiële culturen, alsook nieuw opgestarte therapieën met gereserveerde antimycotica. Eenmaal per week worden de lopende antimycoticabehandelingen samen met een hematoloog overlegd. Daarnaast gebeurt wekelijks op vaste dagen de evaluatie van de langlopende behandelingen met meropenem, piperacilline/tazobactam, linezolid, tigecycline en vancomycine, van de serumconcentratie van te monitoren antimicrobiële middelen en van de mogelijke switch van antimicrobiële middelen met een hoge biologische beschikbaarheid van een parenterale naar een orale vorm (fluorochinolones, linezolid, clindamycine, fluconazole, metronidazole en voriconazole). Deze wekelijkse onderwerpen en de gereserveerde antimicrobiële middelen die recent opgestart werden, worden door klinisch apothekers aangebracht met gegevens vanuit de elektronische voorschriften. Bijgevolg kunnen enkel patiënten besproken worden van afdelingen waar de geneesmiddelen elektronisch worden voorgeschreven. Ongeveer twee derden van alle hospitalisatieafdelingen zijn al uitgerust met deze elektronische voorschrijfmodule. Het opvolgen van de specifieke voorschriften voor gereserveerde antimicrobiële middelen, die verplicht 5

11 zijn voor diensten zonder elektronisch voorschrift, laat echter ook een beperkte controle toe op deze andere diensten. Het MIT focust zijn interventies enkel op volwassen patiënten op niet-kritieke diensten. Artsen op kritieke diensten (diensten voor intensieve zorgen) hebben wekelijks een apart overleg met infectiologen en microbiologen en de pediatrische diensten hebben hun eigen infectioloog. Deze specifieke patiëntenpopulatie wordt daarom niet op het MIT besproken. De besprekingen leiden uiteindelijk tot aanbevelingen voor de voorschrijvende artsen. Deze aanbevelingen worden dezelfde dag nog gecommuniceerd via een elektronisch antwoord op het aangevraagde consult, via telefonisch contact met de voorschrijvende arts, via een persoonlijke consultatie door een infectioloog of via een notitie in een specifieke ABG-folder in het elektronisch patiëntendossier. De aanbevelingen worden steeds voorzien van een verantwoording, zodat deze ook een educatief effect hebben. Dit MIT kan beschouwd worden als de lokale variant van het ASP-concept dat via een dagelijkse werking het gebruik van antimicrobiële middelen tracht te bewaken, met oog voor het bevorderen van de kwaliteit van voorschrijven 35. 6

12 3 OBJECTIEF Deze studie kadert binnen de opdracht van het MFC en de ABG om de werking van het MIT te evalueren. Het doel van deze studie is een inventarisatie te maken van de gecommuniceerde aanbevelingen. De graad waarin artsen de aanbevelingen van het MIT implementeren wordt berekend en geanalyseerd. Er wordt gezocht of er een verband bestaat tussen de oorsprong van de aanbevelingen en de implementatiegraad van de aanbevelingen en tussen de inhoud van de aanbevelingen en de implementatiegraad van de aanbevelingen. 7

13 4 METHODE Dit onderzoek is een prospectieve, observationele studie in een derdelijns, universitair ziekenhuis met meer dan 1000 bedden. De studie werd goedgekeurd door het Ethisch Comité van het Universitair Ziekenhuis Gent. Voor deze studie werd in samenspraak met de leden van het MIT een registratieformulier opgesteld (bijlage 3). De apotheker in het infectieteam registreerde gedurende 87 dagen (niet consecutief) over een periode van 8 maanden (oktober 2011 tot en met mei 2012) per gecommuniceerde aanbeveling de volgende gegevens: de datum en de oorsprong van de aanbeveling het geslacht, de leeftijd en het uniek identificatienummer van de patiënt de dienst waar de patiënt opgenomen is het aanwezige infectiebeeld en de huidige antimicrobiële therapie. Als een patiënt meerdere geïsoleerde infectiebeelden had, werd enkel de infectie geregistreerd die verband hield met de geformuleerde aanbeveling. Wanneer een patiënt koorts had of een hoog serumgehalte aan C-reactief proteïne, waarbij de voorschrijvende arts een infectie vermoedde, werd dit als een onduidelijk infectieus beeld zonder focus geklasseerd. De aanbevelingen kunnen op 6 manieren hun oorsprong vinden: 1. de voorschrijvende arts vraagt elektronisch een consult infectiologie aan 2. de patiënt van dit consult wordt op initiatief van het MIT verder opgevolgd 3. de microbioloog brengt kweekresultaten aan die specifieke aandacht vereisen 4. de hematoloog die wekelijks het team bijwoont brengt patiënten aan vanuit de eigen dienst 5. de internist-infectioloog brengt patiënten aan vanuit de eigen dienst 6. de klinisch apotheker brengt therapieën aan vanuit zijn specifiek opzoekwerk. De aanbevelingen werden gecategoriseerd en de redenen tot het formuleren van de aanbevelingen werden geregistreerd. De volgende categorieën van aanbevelingen werden beschouwd: het behouden van de huidige antimicrobiële therapie het aanbevelen van bijkomende onderzoeken het aanpassen van de dosering (verhoging, reductie of dezelfde dagdosis in een andere frequentie): o op basis van serumconcentratie van het antimicrobieel middel o omwille van een gecompromitteerde nierfunctie o gebaseerd op evidence-based richtlijnen het aanpassen van de toedieningsweg het stoppen van bepaalde geneesmiddelen van de huidige therapie: 8

14 o wegens onvoldoende geïndiceerd o vanwege een te lange duur de opstart van een nieuw antimicrobieel middel: o een toevoeging aan de huidige therapie: om de effectiviteit te verhogen om het spectrum te verbreden o een heropstart van een te vroeg gestopt antimicrobieel middel o om een huidige, onbehandelde indicatie te behandelen o een alternatief ter vervanging van één of meerdere antimicrobiële middelen van de therapie: om de effectiviteit te verhogen wegens een grotere veiligheid om het spectrum te verbreden of versmallen een oraal alternatief van een huidige molecule die enkel parenteraal kan toegediend worden. Met de effectiviteit van een gecombineerd of alternatief antimicrobieel middel wordt in deze context bedoeld dat het een bewezen betere werking heeft bij het relevante infectiebeeld of het geïdentificeerde pathogeen. De antimicrobiële middelen waarvoor aanbevelingen geformuleerd werden, werden geregistreerd. Vervolgens werd nagegaan of de artsen de aanbeveling implementeerden en wanneer dit gebeurde. Als dit langer dan 3 dagen duurde, werd de aanbeveling als niet geïmplementeerd beschouwd. Deze cut-off werd gekozen om rekening te houden met de mogelijkheid dat de aanbeveling de behandelende arts pas na een weekend bereikt. Alle aanbevelingen werden met behulp van Microsoft Acces 2010 in een databank bijgehouden (bijlage 4). De resultaten werden vervolgens met Microsoft Excel 2010 uit de gefilterde gegevens geanalyseerd. Waar nodig werd de chi-kwadraatwaarde berekend via VassarStats (vassarstats.net). Een verband werd als significant beschouwd als p < 0,05. De enige impact op de kostprijs van de antimicrobiële therapieën kon geschat worden uit de gegevens van geïmplementeerde aanbevelingen tot verandering van een parenterale naar een orale therapie van dezelfde molecule. Hierbij werd het verschil berekend tussen de kostprijs voor één dag parenterale en één dag orale therapie per geïmplementeerde verandering. De kostprijs is gebaseerd op de kostprijs van de farmaceutische specialiteiten die in het huidige ziekenhuisformularium opgenomen zijn. 9

15 5 RESULTATEN Op 87 dagen werden er door het MIT in totaal 432 aanbevelingen geformuleerd of gemiddeld 5,0 (SD 2,70) aanbevelingen per dag (tabel 2). Aantal (SD) Aanbevelingen 432 Studiedagen 87 Aanbevelingen per dag 5,0 (2,70) Tabel 2. Het totaal aantal aanbevelingen, het aantal studiedagen en het aantal aanbevelingen per dag. SD = standaarddeviatie 5.1 STUDIEPOPULATIE Er werden aanbevelingen geformuleerd over de therapieën van 293 patiënten (tabel 3). De gemiddelde leeftijd van de patiënten bedraagt 57 (SD 17) jaar (range 16 tot 91 jaar). Er werden minimum 1 en maximum 6 aanbevelingen per patiënt geformuleerd. Het gemiddelde aantal aanbevelingen per patiënt bedraagt 1,5 (SD 1,02). Aantal (SD) Patiënten 293 Gemiddelde leeftijd (jaar) 57,1 (17,11) Aanbevelingen per patiënt 1,5 (1,02) Percentage mannen 58% Tabel 3. De karakteristieken van de patiëntenpopulatie. SD = standaarddeviatie De meeste aanbevelingen betreffen patiënten met een infectie van de huid of weke delen (14,32%), patiënten met een infectie van de longen of de lage luchtwegen (12,95%), patiënten met een onduidelijk infectieus beeld zonder focus (11,36%), patiënten met een abdominale infectie (11,14%) of patiënten met een botinfectie (8,41%). Tabel 4 toont een gedetailleerde weergave van de infectiebeelden waarover de aanbevelingen handelen, ingedeeld per orgaanstelsel. Osteomyelitis en spondylodiscitis (8,41%), pneumonieën (8,18%) en postoperatief geïnfecteerde wonden (6,59%) zijn hierbij de grootste vertegenwoordigers. 10

16 Infectiebeeld per orgaanstelsel Aantal aanbevelingen Infectiebeeld per orgaanstelsel Aantal aanbevelingen ABDOMEN 49 (11,14%) LONG, LAGE LUCHTWEGEN 57 (12,95%) Abces 11 (2,50%) Abces 1 (0,23%) Cholangitis 7 (1,59%) Aspergillose 7 (1,59%) Diverticulitis 1 (0,23%) Aspiratiepneumonie 6 (1,36%) Gastro-duodenale perforatie 5 (1,14%) Bronchitis 1 (0,23%) Geïnfecteerd netje 1 (0,23%) Empyeem 2 (0,45%) Peritonitis 3 (0,68%) Mucormycose 1 (0,23%) Ongespecificeerde abdominale infectie 21 (4,77%) Pneumonie 36 (8,18%) BOT 37 (8,41%) Tuberculose 3 (0,68%) Osteomyelitis, spondylodiscitis 37 (8,41%) NIER, URINEWEG 29 (6,59%) BORST 1 (0,23%) Geïnfecteerde lithiase 2 (0,45%) Geïnfecteerde weefselexpander 1 (0,23%) Prostatitis 2 (0,45%) CENTRAAL ZENUWSTELSEL 9 (2,05%) Pyelonefritis 4 (0,91%) Geïnfecteerd botluik en VP-shunt 1 (0,23%) Urethritis 1 (0,23%) Hersenabces 1 (0,23%) Ongespecificeerde urineweginfectie 20 (4,55%) Meningitis 7 (1,59%) SINUSSEN 2 (0,45%) FARYNX 1 (0,23%) Sinusitis 2 (0,45%) Faryngitis 1 (0,23%) SYSTEMISCHE KOORTSSYNDROMEN 25 (5,68%) GASTRO-INTESTINAAL STELSEL 2 (0,45%) Cytomegalovirus 4 (0,91%) Enteritis, enterocolitis 2 (0,45%) Malaria 1 (0,23%) GENITAAL STELSEL 1 (0,23%) Sepsis, bloedstroominfectie 19 (4,32%) Geïnfecteerde erectieprothese 1 (0,23%) Toxoplasmose 1 (0,23%) GEWRICHT 29 (6,59%) THORAX 5 (1,14%) Abces 1 (0,23%) Sternitis 4 (0,91%) Artritis 3 (0,68%) Mediastinitis 1 (0,23%) Bursitis 1 (0,23%) VASCULAIR 25 (6,68%) Geïnfecteerde gewrichtsprothese 23 (6,59%) Hematoom 3 (0,68%) Tenosynovitis 1 (0,23%) IV katheter gerelateerde sepsis 10 (2,27%) HART 12 (2,73%) Thromboflebitis 2 (0,45%) Endocarditis 12 (2,73%) Vasculaire prothese infectie 10 (2,27%) HUID, WEKE DELEN 63 (14,32%) VOET 4 (0,91%) Cellulitis 4 (0,91%) Diabetische voet infectie 4 (0,91%) Decubitus ulcer 9 (2,05%) Erysipelas 8 (1,82%) Onduidelijk infectieus beeld zonder focus 50 (11,36%) Erythema 1 (0,23%) Geïnfecteerde brandwonde 1 (0,23%) Profylaxe 12 (2,73%) Geïnfecteerde wonde 9 (2,05%) Geïnfecteerde wonde postoperatief 29 (6,59%) Onbekend/ongedefinieerd beeld 27 (6,14%) Nodulair huidletsel 2 (0,45%) Tabel 4. De infectiebeelden waarop de aanbevelingen betrekking hebben en het aantal aanbevelingen per orgaanstelsel en infectiebeeld. n = 440 (enkele aanbevelingen hebben betrekking op twee of meerdere infectiebeelden) 5.2 ALGEMENE IMPLEMENTATIEGRAAD VAN DE AANBEVELINGEN De aanbevelingen worden in 4 klassen ingedeeld (tabel 5). Van de aanbevelingen tot beleidsaanpassing (zowel qua antimicrobiële therapie als qua bijkomende onderzoeken) werden er 277 (64,12%) volledig geïmplementeerd. Vierentachtig (19,44%) aanbevelingen stellen een verderzetting van de huidige antimicrobiële therapie voor, zonder toevoeging van antimicrobiële middelen of onderzoeken. Deze aanbevelingen zijn een bevestiging van de huidige therapie en worden in dit onderzoek ook als geïmplementeerd beschouwd. Van 14 (3,24%) aanbevelingen kan de implementatie niet nagegaan worden, omdat de aanbeveling naar de huisarts of een arts in een ander ziekenhuis gericht werd of omdat er geen relevante documentatie terug te vinden is in het 11

17 elektronisch dossier. Ten slotte werden 57 (13,19%) aanbevelingen niet geïmplementeerd. De totale implementatiegraad van de aanbevelingen bedraagt uiteindelijk 83,56%. Aantal aanbevelingen Implementatiegraad Beleidsaanpassing geïmplementeerd 277 (64,12%) Verderzetting huidige therapie 84 (19,44%) 83,56% Implementatie niet gedocumenteerd 14 (3,24%) Niet geïmplementeerd 57 (13,19%) Totaal 432 Tabel 5. Het aantal beleidsaanpassingen die al dan niet geïmplementeerd werden, waarvan de implementatie niet gedocumenteerd is of waarbij een verderzetting van de huidige therapie, zonder bijkomende onderzoeken aanbevolen werd. 5.3 OORSPRONG VAN DE AANBEVELINGEN De aanbevelingen vinden voornamelijk hun oorsprong bij de door artsen elektronisch aangevraagde consulten (61,11%). Deze aanbevelingen worden ook het vaakst geïmplementeerd (85,61%) (tabel 6). Van de aanbevelingen is 17,59% gebaseerd op therapieën van patiënten die aangebracht worden door klinisch apothekers. Deze aanbevelingen worden voor 82,89% geïmplementeerd. De aanbevelingen als aanvullingen bij elektronisch aangevraagde consulten die al eerder een aanbeveling kregen en waarbij het MIT de evolutie van de patiënt mee opvolgt, vertegenwoordigen 12,04 % van alle aanbevelingen. De implementatiegraad van deze aanbevelingen bedraagt 82,69%. De aanbevelingen naar aanleiding van kweekresultaten aangebracht door microbiologen, vertegenwoordigen 3,94% van de aanbevelingen en worden voor 82,35% geïmplementeerd. De aanbevelingen met betrekking tot therapieën van patiënten aangebracht door internisten/infectiologen en hematologen zijn respectievelijk 3,24% en 2,08% van het totaal aantal aanbevelingen, met een implementatiegraad van respectievelijk 64,29% en 66,67%. Aantal Geïmplementeerd Implementatie niet Niet Oorsprong aanbevelingen Beleidsaanpassing Verderzetting gedocumenteerd geïmplementeerd Implementatiegraad Consultaanvraag 264 (61,11%) 167 (63,26%) 59 (22,35%) 8 (3,03%) 30 (11,36%) 85,61% Apotheker 76 (17,59%) 59 (77,63%) 4 (5,26%) 1 (1,32%) 12 (15,79%) 82,89% Opvolging consult 52 (12,04%) 28 (53,85%) 15 (28,85%) 3 (5,77%) 6 (11,54%) 82,69% Microbioloog 17 (3,94%) 9 (52,94%) 5 (29,41%) 1 (5,88%) 2 (11,76%) 82,35% Internist/infectioloog 14 (3,24%) 8 (57,14%) 1 (7,14%) 1 (7,14%) 4 (28,57%) 64,29% Hematoloog 9 (2,08%) 6 (66,67%) 0 (0,00%) 0 (0,00%) 3 (33,33%) 66,67% Tabel 6. De implementatiegraad van de aanbevelingen volgens oorsprong. De meeste elektronische aanvragen voor een consult infectieziekten komen van artsen die patiënten behandelen op de diensten gastro-enterologie en gastro-intestinale heelkunde, met telkens 9,09% van de aanvragen (tabel 7). Verder gebeuren de aanvragen vooral vanuit de diensten thoracovasculaire heelkunde (7,95%), orthopedie (7,20%) en algemene, hepatobiliaire en 12

18 pediatrische heelkunde (6,44%). Wanneer de diensten gegroepeerd worden in medische of chirurgische diensten, naargelang op deze diensten hoofdzakelijk patiënten behandelen met een medisch of chirurgisch beleid, zijn er 134 (50,76%) aanvragen vanuit medische diensten en 130 (49,24%) aanvragen vanuit chirurgische diensten. Discipline Aantal aanvragen Gastro-enterologie 24 (9,09%) Gastro-intestinale heelkunde 24 (9,09%) Thoracovasculaire heelkunde 21 (7,95%) Orthopedie 19 (7,20%) Algemene, hepatobiliaire en pediatrische heelkunde 17 (6,44%) Revalidatie 15 (5,68%) Locomotorische en neurologische revalidatie 15 (5,68%) Algemene en plastische heelkunde 15 (5,68%) Nefrologie 14 (5,30%) Neurologie 13 (4,92%) Cardiologie 9 (3,41%) Dermatologie 8 (3,03%) Urologie 8 (3,03%) Gynaecologie 8 (3,03%) Hartchirurgie 8 (3,03%) Endocrinologie 7 (2,65%) Geriatrie 6 (2,27%) Reumatologie 5 (1,89%) Hematologie 4 (1,52%) Medische oncologie 4 (1,52%) Neurochirurgie 4 (1,52%) Neus-, keel- en oorheelkunde 3 (1,14%) Pneumologie 3 (1,14%) Hoofd- & halschirurgie 2 (0,76%) Palliatieve zorgen 2 (0,76%) Radiotherapie 2 (0,76%) Algemene en digestieve heelkunde 1 (0,38%) Psychomedische eenheid 1 (0,38%) Psychiatrie 1 (0,38%) Materniteit 1 (0,38%) Tabel 7. Aantal elektronische aanvragen door artsen voor een consult infectieziekten, gesorteerd per dienst. n = IMPLEMENTATIEGRAAD VAN DE AANBEVELINGEN PER DIENST Wanneer enkel de diensten beschouwd worden waarvoor meer dan 3% van de aanbevelingen geformuleerd worden, dan is de hoogste implementatiegraad bij de diensten gastroenterologie (95%), revalidatie (94,12%), locomotorische en neurologische revalidatie (92%), gastrointestinale heelkunde (91,67%) en nefrologie (88,89%) terug te vinden. De diensten thoracovasculaire heelkunde (88,24%), algemene, hepatobiliaire en pediatrische heelkunde (87,88%), neurologie (87,50%) en plastische heelkunde (85,71%) scoren ook hoger dan de gemiddelde 13

19 implementatiegraad. De diensten orthopedie, hematologie en urologie hebben een relatief lage implementatiegraad met respectievelijk 63,64%, 66,67% en 64,71% (tabel 8). In tabel 9 worden de diensten gegroepeerd in medische of chirurgische diensten. De kans op implementatie van een aanbeveling gecommuniceerd naar een medische dienst is 85,15% en de kans op de implementatie van een aanbeveling naar een chirurgische dienst is 81,68%. Er is geen statistisch significant verband tussen de implementatiegraad van medische versus chirurgische diensten (Yates chi-kwadraat = 0,7; p = 0,4). Aantal Geïmplementeerd Implementatie niet Niet Discipline aanbevelingen Beleidsaanpassing Verderzetting gedocumenteerd Geïmplementeerd Implementatiegraad Gastro-enterologie 40 (9,26%) 29 (72,50%) 9 (22,50%) 0 (0,00%) 2 (5,00%) 95,00% Gastro-intestinale heelkunde 36 (8,33%) 31 (86,11%) 2 (5,56%) 0 (0,00%) 3 (8,33%) 91,67% Thoracovasculaire heelkunde 34 (7,87%) 19 (55,88%) 11 (32,35%) 0 (0,00%) 4 (11,76%) 88,24% Algemene, hepatobiliaire en pediatrische heelkunde 33 (7,64%) 23 (69,70%) 6 (18,18%) 0 (0,00%) 4 (12,12%) 87,88% Locomotorische en neurologische revalidatie 25 (5,79%) 15 (60,00%) 7 (28,00%) 0 (0,00%) 2 (8,00%) 92,00% Orthopedie 22 (5,09%) 11 (50,00%) 3 (13,64%) 1 (4,55%) 7 (31,82%) 63,64% Plastische heelkunde 21 (4,46%) 13 (61,90%) 5 (23,81%) 0 (0,00%) 3 (14,29%) 85,71% Nefrologie 18 (4,17%) 14 (77,78%) 2 (11,11%) 0 (0,00%) 2 (11,11%) 88,89% Hematologie 18 (4,17%) 11 (61,11%) 1 (5,56%) 1 (5,56%) 5 (27,78%) 66,67% Algemene interne ziekten 17 (3,94%) 13 (76,47%) 0 (0,00%) 2 (11,76%) 2 (11,76%) 76,47% Revalidatie 17 (3,94%) 15 (88,24%) 1 (5,88%) 0 (0,00%) 1 (5,88%) 94,12% Urologie 17 (3,94%) 7 (41,18%) 4 (23,53%) 1 (5,88%) 5 (29,41%) 64,71% Neurologie 16 (3,70%) 11 (68,75%) 3 (18,75%) 0 (0,00%) 2 (12,50%) 87,50% Geriatrie 15 (3,47%) 8 (53,33%) 3 (20,00%) 0 (0,00%) 4 (26,67%) 73,33% Gynaecologie 12 (2,78%) 7 (58,33%) 5 (41,67%) 0 (0,00%) 0 (0,00%) 100,00% Hartchirurgie 12 (2,78%) 4 (33,33%) 3 (25,00%) 5 (41,67%) 0 (0,00%) 58,33% Cardiologie 10 (2,31%) 6 (60,00%) 2 (20,00%) 0 (0,00%) 2 (20,00%) 80,00% Reumatologie 10 (2,31%) 6 (60,00%) 2 (20,00%) 0 (0,00%) 2 (20,00%) 80,00% Dermatologie 9 (2,08%) 4 (44,44%) 4 (44,44%) 0 (0,00%) 1 (11,11%) 88,89% Endocrinologie 8 (1,85%) 6 (75,00%) 1 (12,50%) 0 (0,00%) 1 (12,50%) 87,50% Neurochirurgie 7 (1,62%) 4 (57,14%) 1 (14,29%) 1 (14,29%) 1 (14,29%) 71,43% Medische oncologie 6 (1,39%) 4 (66,67%) 0 (0,00%) 1 (16,67%) 1 (16,67%) 66,67% Pneumologie 6 (1,39%) 4 (66,67%) 0 (0,00%) 1 (16,67) 1 (16,67%) 66,67% Hoofd- & halschirurgie 4 (0,93%) 2 (50,00%) 1 (25,00%) 0 (0,00%) 1 (25,00%) 75,00% Palliatieve zorgen 4 (0,93%) 3 (75,00%) 1 (25,00%) 0 (0,00%) 0 (0,00%) 100,00% Neus-, keel- en oorheelkunde 3 (0,69%) 0 (0,00%) 2 (66,67%) 1 (33,33%) 0 (0,00%) 66,67% Radiotherapie 3 (0,69%) 1 (33,33%) 2 (66,67%) 0 (0,00%) 0 (0,00%) 100,00% Psychiatrie 1 (0,23%) 1 (100,00%) 0 (0,00%) 0 (0,00%) 0 (0,00%) 100,00% Psychomedische eenheid 1 (0,23%) 1 (100,00%) 0 (0,00%) 0 (0,00%) 0 (0,00%) 100,00% Medisch intensieve zorgen 1 (0,23%) 1 (100,00%) 0 (0,00%) 0 (0,00%) 0 (0,00%) 100,00% Materniteit 1 (0,23%) 0 (0,00%) 1 (100,00%) 0 (0,00%) 0 (0,00%) 100,00% Vasculaire en interventionele radiologie 1 (0,23%) 1 (100,00%) 0 (0,00%) 0 (0,00%) 0 (0,00%) 100,00% Hartbewaking 1 (0,23%) 0 (0,00%) 1 (100,00%) 0 (0,00%) 0 (0,00%) 100,00% Algemene digestieve heelkunde 1 (0,23%) 1 (100,00%) 0 (0,00%) 0 (0,00%) 0 (0,00%) 100,00% Interne ziekten intensieve zorgen 1 (0,23%) 1 (100,00%) 0 (0,00%) 0 (0,00%) 0 (0,00%) 100,00% Geen discipline van toepassing 1 (0,23%) 0 (0,00%) 1 (100,00%) 0 (0,00%) 0 (0,00%) 100,00% Tabel 8. De implementatiegraad van de aanbevelingen per dienst. n = 432 Aantal Geïmplementeerd Implementatie niet Niet Discipline aanbevelingen Beleidsaanpassing Verderzetting gedocumenteerd Geïmplementeerd Implementatiegraad Chi² p Medisch 229 (53,13%) 155 (67,69%) 40 (17,47%) 5 (2,18%) 29 (12,66%) 85,15% 0,7 0,4 Chirurgisch 202 (46,87%) 122 (60,40%) 43 (21,29%) 9 (4,46%) 28 (13,86%) 81,68% Tabel 9. De implementatiegraad van de aanbevelingen opgesplitst voor medische en chirurgische diensten. n = 431 (van de 432 aanbevelingen is er één aanbeveling die niet met een dienst kon verbonden worden) 14

20 5.5 INHOUD VAN DE AANBEVELINGEN De inhoud van de aanbevelingen werd gecategoriseerd en de details worden weergegeven in tabel 10. In 137 (27,40%) aanbevelingen werd gesuggereerd om één of meerdere bijkomende onderzoeken uit te voeren. Van deze aanbevelingen werd 72,99% geïmplementeerd. Naast een grote groep niet gecategoriseerde onderzoeken (een verzameling van 80 aanbevelingen), werden vooral bijkomende staalnamen met microbiële kweken voorgesteld. In 42 (8,40%) aanbevelingen werd een dosiswijziging voorgesteld. Van deze aanbevelingen werd 83,33% geïmplementeerd. De meeste dosiswijzigingen werden aanbevolen omwille van een verkeerde serumconcentratie van het antimicrobieel middel of omwille van een doseringsschema dat afweek van de huidige richtlijnen. De implementatiegraad bedraagt hierbij telkens 80%. Alle aanbevelingen tot een dosiswijziging omwille van een gecompromitteerde nierfunctie bij de patiënt werden geïmplementeerd. De aanbevelingen tot een reductie van de dosis werden meer geïmplementeerd (100%) dan de aanbevelingen tot een verhoging van de dosis (72,73%) of tot dezelfde dagdosis in een ander schema (88,89%). In 104 (20,80%) aanbevelingen werd het stoppen van antimicrobiële middelen voorgesteld. De totale implementatiegraad bedraagt hier 81,73%. De aanbeveling tot het stoppen omwille van een te lange therapieduur werd het best opgevolgd (88%). Bij deze antimicrobiële middelen bleek de therapieduur al te lang voor het oorspronkelijk geïndiceerde infectiebeeld, gebaseerd op internationale richtlijnen en de huidige status van de patiënt. Van de antimicrobiële middelen, die als onvoldoende geïndiceerd beschouwd werden bij het huidige infectiebeeld, werd 81,43% gestopt. De laagste implementatiegraad (66,67%) wordt waargenomen bij de aanbevelingen om een antimicrobieel middel tentatief te stoppen, waarbij werd voorgesteld om een afwachtende houding aan te nemen en de evolutie van de patiënt te observeren. Er werden 39 (7,80%) aanbevelingen geformuleerd tot het veranderen van parenterale naar orale toedieningsvormen van antimicrobiële middelen met een voldoende hoge biologische beschikbaarheid. Hiervan werd 76,92% geïmplementeerd. In 178 (35,60%) aanbevelingen werd voorgesteld om nieuwe antimicrobiële middelen op te starten. Dit had een implementatiegraad van 84,27%. Er werd meestal een vervanging van één of meerdere antimicrobiële middelen in de huidige therapie voorgesteld (63,48%), waarbij een alternatief opgestart werd. Deze vervanging werd in 83,19% van de gevallen geïmplementeerd. Meestal ging dit om een middel met een smaller spectrum (33,63%) of een hogere bewezen effectiviteit bij het relevante infectiebeeld (26,55%). De aanbeveling tot de toevoeging van een 15

21 antimicrobieel middel aan de therapie heeft een hoge graad van implementatie (88,46%). Deze toevoegingen gingen in evenveel aanbevelingen over een spectrum verbredend of over een effectiever antimicrobieel middel, waarbij dit laatste het meest geïmplementeerd werd (92,31%), met slechts een verschil van 1 aanbeveling. De aanbevelingen tot de opstart van een antimicrobieel middel voor een vermoedelijk onbehandelde indicatie werden in 85,71% geïmplementeerd. Een klein aantal aanbevelingen stelde een heropstart voor van een middel dat te vroeg gestopt werd. Categorie aanbeveling Aantal aanbevelingen Geïmplementeerd Implementatie niet gedocumenteerd Niet geïmplementeerd Bijkomend onderzoek 137 (27,40%) 100 (72,99%) 5 (3,65%) 32 (2,36%) Specificatie Ander onderzoek* 80 (58,39%) 62 (77,50%) 2 (2,50%) 16 (20,00%) onderzoek Staalname/kweek 43 (31,39%) 32 (74,42%) 0 (0,00%) 11 (25,58%) CT-scan 20 (14,60%) 14 (70,00%) 1 (5,00%) 5 (25,00%) Standaard RX-scan 13 (9,49%) 10 (76,92%) 0 (0,00%) 3 (23,08%) Therapeutic drug monitoring 11 (8,03%) 9 (81,82%) 0 (0,00%) 2 (18,18%) Standaard echografie 9 (6,57%) 6 (66,67%) 0 (0,00%) 3 (33,33%) Transoesofagale echografie 9 (6,57%) 7 (77,78%) 2 (22,22%) 0 (0,00%) Consultatie infectiologie 8 (5,84%) 5 (62,50%) 0 (0,00%) 3 (37,50%) Transthoracale echografie 1 (0,73%) 1 (100,00%) 0 (0,00%) 0 (0,00%) Dosiswijziging 42 (8,40%) 35 (83,33%) 3 (7,14%) 4 (9,52%) Reden wijziging Verkeerde serumconcentratie 15 (35,71%) 12 (80,00%) 0 (0,00%) 3 (20,00%) Evidence-based richtlijnen 15 (35,71%) 12 (80,00%) 2 (13,33%) 1 (6,67%) Andere reden** 8 (19,05%) 7 (87,50%) 1 (12,50%) 0 (0,00%) Gecompromitteerde nierfunctie 4 (9,52%) 4 (100,00%) 0 (0,00%) 0 (0,00%) Verandering Verhoging 22 (52,38%) 16 (72,73%) 2 (9,09%) 4 (18,18%) Reductie 11 (26,19%) 11 (100,00%) 0 (0,00%) 0 (0,00%) Ander schema/gelijke dagdosis 9 (21,43%) 8 (88,89%) 1 (11,11%) 0 (0,00%) Stoppen antimicrobieel middel 104 (20,80%) 85 (81,73%) 4 (3,85%) 15 (14,42%) Reden Onvoldoende geïndiceerd 70 (67,31%) 57 (81,43%) 4 (5,71%) 9 (12,86%) stoppen Te lange duur 25 (24,04%) 22 (88,00%) 0 (0,00%) 3 (12,00%) Tentatief 9 (8,65%) 6 (66,67%) 0 (0,00%) 3 (33,33%) Switch parenteraal-oraal 39 (7,80%) 30 (76,92%) 1 (2,56%) 8 (20,51%) Opstart nieuw antimicrobieel middel 178 (35,60%) 150 (84,27%) 11 (6,18%) 17 (9,55%) Reden opstart Reden toevoeging Reden vervanging Vervanging 113 (63,48%) 94 (83,19%) 7 (6,19%) 12 (10,62%) Onbehandelde indicatie 35 (19,66%) 30 (85,71%) 3 (8,57%) 4 (11,43%) Toevoeging 26 (14,61%) 23 (88,46%) 1 (3,85%) 2 (7,69%) Heropstart 2 (1,12%) 1 (50,00%) 0 (0,00%) 1 (50,00%) Onbekende reden 2 (1,12%) 2 (100,00%) 0 (0,00%) 0 (0,00%) Effectiever 13 (50,00%) 12 (92,31%) 0 (0,00%) 1 (7,69%) Spectrum verbredend 13 (50,00%) 11 (84,62%) 1 (7,69%) 1 (7,69%) Spectrum versmallend 38 (33,63%) 32 (84,21%) 1 (2,63%) 5 (13,16%) Effectiever 30 (26,55%) 26 (86,67%) 2 (6,67%) 2 (6,67%) Spectrum verbredend 20 (17,70%) 15 (75,00%) 1 (5,00%) 4 (20,00%) Peroraal alternatief 19 (16,81%) 17 (89,47%) 1 (5,26%) 1 (5,26%) Minder nevenwerkingen 13 (11,50%) 10 (76,92%) 1 (7,69%) 2 (15,38%) Tabel 10. Het aantal aanbevelingen per categorie met gedetailleerde onderverdeling en implementatiegraad. n = 500 (per aanbeveling die gecommuniceerd werd naar de behandelende arts, konden er één of meerdere categorieën vertegenwoordigd zijn) * onder andere: procalcitonine bepaling (12 aanbevelingen); nucleaire magnetische resonantiescan (6); bronchoscopische, alveolaire lavage (4); polymerase chain reaction onderzoek (4); positron emissie tomografie (3) ** andere inlooptijd, verhoging dosis om het sternum te bereiken, verhoging dosis wegens intermediaire gevoeligheid, verhoging dosis wegens infectie vaatprothese, ander doseringsschema wegens parenterale thuistherapie, verhogen dosis wegens hoog gewicht, tentatief. 16

22 5.6 IMPACT VAN DE IMPLEMENTATIE VAN AANBEVELINGEN OP ANTIMICROBIËLE THERAPIEËN De antimicrobiële middelen die opgestart of gestopt werden door de implementatie van aanbevelingen, worden weergegeven in tabel 11. Uit het verschil tussen het aantal opgestarte en gestopte moleculen, kunnen we afleiden dat vancomycine, piperacilline/tazobactam en meropenem in verhouding het meest gestopt werden en dat vooral cotrimoxazole, teicoplanine en amoxicilline/clavulaanzuur hoofdzakelijk opgestart werden. In totaal werden er 152 antimicrobiële middelen opgestart en 184 antimicrobiële middelen gestopt op aanbeveling van het MIT. Hierbij werden vooral intraveneuze therapieën gestopt (148 opgestart tov 97 gestopt) en orale therapieën opgestart (54 opgestart tov 36 gestopt). Molecule Geïmplementeerd Geïmplementeerd Opstart Stop Verschil Molecule Opstart Stop Verschil Vancomycine IV Amfotericine B aërosol Pip/Tazo IV Amfotericine B IV Meropenem IV Amoxicilline PO Anidulafungine IV Ampicilline IV Ceftazidime IV Ato/Proguanil PO Colistimethaat IV Azithromycine PO Voriconazole PO Caspofungine IV Flucloxacilline IV Cefotaxime IV Fluconazole PO Clindamycine PO Levofloxacine PO Fluconazole IV Amox/Clav IV Foscarnet IV Artesunate IV Imi/Cila IV Benzylpenicilline IV Metronidazole IV Cefuroxime PO Pyrimethamine PO Ciprofloxacine IV Tobramycine IV Cotrimoxazole IV Valganciclovir PO Ganciclovir IV Ciprofloxacine PO Levofloxacine IV Ethambutol PO Linezolid IV Isoniazide PO Moxifloxacine IV Pyrazinamide PO Moxifloxacine PO Rifampicine PO Nitrofurantoïne PO Tigecycline IV Posaconazole PO Fosfomycine PO Rifampicine IV Cotrimoxazole PO Aciclovir IV Teicoplanine IV Amikacine IV Amox/Clav PO Ceftriaxone IV Clindamycine IV Totaal IV Gentamycine IV Totaal PO Linezolid PO Temocilline IV Totaal Tabel 11. Het aantal geïmplementeerde aanbevelingen met een opstart of het stoppen van een antimicrobieel middel per molecule en het verschil tussen beide aantallen. Een negatieve waarde betekent een groter aantal therapieën met de betreffende molecule die gestopt werden. IV = intraveneus; PO = per oraal; pip/tazo = piperacilline/tazobactam; amox/clav = amoxicilline/clavulaanzuur; ato/proguanil = atovaquon/proguanil; imi/cila = imipenem/cilastatine 17

23 Fluconazole is het antimicrobieel middel dat het meest van parenteraal naar oraal kon geswitcht worden (9 keer), gevolgd door clindamycine (7 keer) en de fluorochinolones levofloxacine (6 keer), moxifloxacine (3 keer) en ciprofloxacine (3 keer). De winst die hieruit bekomen wordt, kan geschat worden op minimum 548,48 op 87 registratiedagen of bij lineaire extrapolatie op 1576,09 voor 1 jaar (250 werkdagen) (tabel 12). Molecule Geïmplementeerd Kost intraveneuze therapie* ( ) Kost orale therapie* ( ) Verschil ( ) Fluconazole 9 140,03 48,53 91,49 Clindamycine 7 103,80 16,60 87,21 Levofloxacine 6 118,72 10,39 108,33 Ciprofloxacine 3 86,64 3,34 83,30 Moxifloxacine 3 98,87 10,17 88,71 Rifampicine 1 4,50 1,42 3,08 Voriconazole 1 375, ,38 86,36 Totaal 548,48 Tabel 12. Het aantal geïmplementeerde aanbevelingen voor een switch van parenteraal naar oraal per molecule. n = 30; *de kostprijs voor 1 dag therapie voor het totaal aantal geïmplementeerde therapieën per betreffende molecule. 18

24 6 DISCUSSIE 6.1 ALGEMENE IMPLEMENTATIE VAN AANBEVELINGEN De ABG en de dagelijkse werking van het MIT in het UZ Gent bieden de mogelijkheid om op een adequate manier het correct voorschrijven van antimicrobiële middelen te stimuleren. De samenstelling en organisatie van het MIT zou een garantie moeten zijn voor een hoge implementatiegraad. Er wordt specialistisch advies gegeven op initiatief van de voorschrijvende arts of uit eigen initiatief, met aandacht voor onder andere de de-escalatie van antibiotherapie. Gespecialiseerde artsen leiden het team en zijn daarnaast betrokken bij het uitstippelen van het beleid binnen de ABG. In het MIT zetelen ook microbiologen die vertegenwoordigers zijn van de dienst ziekenhuishygiëne en infectiecontrole. Er zijn lokale en internationale richtlijnen ter beschikking. Al deze elementen helpen om de implementatiebarrières te overwinnen 36. De houding van bepaalde artsen tegenover de betrokkenheid van klinisch apothekers kan soms negatief zijn 37,38, ondanks de sterke aanbeveling tot de aanwezigheid van een apotheker in het concept van een ASP 10. Dit kan te maken hebben met resident-artsen die nog niet goed vertrouwd zijn met het concept van klinische farmacie 37, aangezien dit nog maar recent een opmars kent in België. Indien er ondertussen voldoende contact tussen artsen en apothekers is, zoals in het UZ Gent, zou dit geen noemenswaardige barrière voor implementatie mogen zijn 37. Enkele studies rapporteren de implementatiegraad van aanbevelingen door een ASP. Er wordt een implementatiegraad van 64,1% bekomen bij aanbevelingen door een ASP, bestaande uit een infectioloog en een klinisch apotheker, in een cardiologisch ziekenhuis 25. Twee andere studies in een groot, derdelijns ziekenhuis met een ASP bestaande uit een infectioloog, een klinisch microbioloog en meerdere klinisch apothekers, rapporteren een acceptatiegraad van 70,2% in de eerste fase van hun ASP project 20 en bij uitbreiding een acceptatiegraad 77,8% 21. De bepaling van de acceptatiegraad gebeurde hier respectievelijk op 596 en 1256 interventies. Een klein, stedelijk ziekenhuis voor langdurig acute zorg zonder een elektronisch patiëntendossier en met een beperkte beschikbaarheid van een ASP, vond een implementatiegraad van 80% bij 251 aanbevelingen 8. De implementatiegraad van een ASP dat 284 interventies deed, gebaseerd op waarschuwingen vanuit een softwareprogramma, bedroeg 88% 26. In een grote studie in een kinderhospitaal werden gedurende 30 maanden 2378 aanbevelingen geformuleerd voor 1703 patiënten. Voor 90,2% van de patiënten werden de aanbevelingen geaccepteerd 39. Deze percentages zijn net als de lokale invulling van het ASP-concept sterk variabel, wat onderling vergelijken moeilijk maakt. De algemene implementatiegraad van de aanbevelingen die het MIT in het UZ Gent communiceert, bedraagt 83,56%. Dit kan beschouwd worden als een relatief goede 19

25 implementatiegraad. Met gemiddeld 5 aanbevelingen per dag, betekent dit dat ongeveer 4 van deze aanbevelingen geïmplementeerd worden. Dit bewijst dat het MIT een gerespecteerde adviesfunctie heeft. De ervaring leert ook dat de aanbevelingen positief ontvangen worden bij telefonisch of persoonlijk contact met de behandelende artsen. Dit kan verklaard worden door de overtuigende, niet-restrictieve aanpak. De voorschrijver wordt hierbij niet bedreigd in zijn autonomie. Verschillende methoden waarmee artsen hun patiënten beïnvloeden om hun therapie trouw te blijven 40, kunnen ook gereflecteerd worden op de implementatie door artsen van aanbevelingen door het MIT: het MIT formuleert aanbevelingen die een bevestiging zijn van de huidige therapie. Deze positieve boodschap ten opzichte van de beslissingen die een arts genomen heeft om voor deze therapie te kiezen, kan ervoor zorgen dat hij in het vervolg ook positief reageert wanneer er een beleidsaanpassing aanbevolen wordt. ( consistency 40 ) doordat het systeem van elektronische consultaanvragen ziekenhuisbreed gekend is en door heel wat diensten gebruikt wordt, kan dit kleinere gebruikers stimuleren om sneller een aanvraag te doen bij een gecompliceerde infectie. ( endorsement 40 ) de aanbevelingen worden rechtstreeks vanuit het MIT naar de voorschrijvende arts gecommuniceerd. Door de aanwezigheid van gerespecteerde infectiologen in het MIT zullen voorschrijvende artsen, die vaak residenten of artsen in opleiding zijn, voldoende belang hechten aan deze communicatie. ( authority 40 ) het op maat gemaakte advies is een exclusief gegeven, waar automatisch meer aandacht aan besteed zal worden dan bijvoorbeeld aan algemene richtlijnen. ( scarcity 40 ) 6.2 INFECTIEBEELDEN VAN DE STUDIEPOPULATIE Wanneer we de infectiebeelden beschouwen, hebben artsen de meeste problemen met het vinden van een gepaste antimicrobiële behandeling bij gecompliceerde gevallen van osteomyelitis en spondylodiscitis, pneumonieën en postoperatieve wondinfecties. In deze en andere gevallen is de mogelijkheid om aanbevelingen uit te sturen vanuit een gespecialiseerd multidisciplinair team zeer nuttig. De patiënten met een onduidelijk infectieus beeld zonder focus zorgen logischerwijs ook voor veel onzekerheid bij artsen. Heel wat onderzoeken kunnen in dit geval een hulp zijn bij de vorming van een aanbeveling door het MIT. Een veelgebruikte parameter is de serumconcentratie van het C- reactief proteïne, naast de verdeling van de aantallen witte bloedcellen. Een recente parameter die steeds meer ingang vindt om een actieve infectie uit te sluiten is de procalcitonine serumconcentratie 41,42. Tijdens deze studie werd in het UZ Gent een onderzoek opgestart om de klinische gevolgen in te schatten van het stoppen van een antimicrobiële behandeling op basis van 20

26 een lage procalcitonine serumconcentratie. 12 aanbevelingen tot bijkomend onderzoek stelden een procalcitoninebepaling voor, in het kader van deze studie. Deze studie is nog aan de gang en de resultaten zijn nog niet beschikbaar. 6.3 OORSPRONG VAN DE AANBEVELINGEN De meeste aanbevelingen worden door de behandelende artsen elektronisch aangevraagd. Het is niet verwonderlijk dat hier de hoogste implementatiegraad gevonden wordt. Een arts die een consult aanvraagt, is onzeker over de huidige behandeling van zijn patiënt, omdat hij niet vertrouwd is met het optredend infectiebeeld of omdat het gewenste klinische resultaat uitblijft. Het lijkt logisch dat deze arts veel belang hecht aan de aanbeveling, die op eigen initiatief aangevraagd werd. Het kan aangeraden worden om op de diensten met de meeste consultaanvragen, zoals gastroenterologie en gastro-intestinale heelkunde, opleidingen te voorzien waarin de frequentste problemen aan bod komen. Er is ook blijvend aandacht nodig voor de kwaliteit van het gebruik van antimicrobiële middelen op diensten met weinig consultaanvragen. Een laag aantal consultaanvragen is geen garantie voor een goede kwaliteit van de anti-infectieuze therapie op deze diensten. Er kan besloten worden dat er een grote kennis is van de mogelijkheden van het MIT op de diensten met een groot aantal aanvragen. De implementatie van aanbevelingen op initiatief van de apotheker ligt rond de gemiddelde implementatiegraad. Dit benadrukt het belang van de inspanningen van de klinisch apotheker om ongepaste antimicrobiële therapieën te ontdekken en hier de aandacht op te vestigen. De verdere opvolging vanuit het MIT van de aangevraagde consulten is ook een bron van goed geïmplementeerde aanbevelingen. Het MIT houdt op die manier rekening met de klinische evolutie van de patiënten met gecompliceerde infecties en tracht zo de behandelende arts optimaal bij te staan. De aanbevelingen op initiatief van de klinisch microbiologen hebben een hoge implementatiegraad. Er worden echter weinig van deze aanbevelingen geformuleerd tijdens het samenkomen van het MIT. Dit heeft te maken met de dagelijkse werking van het microbiologisch laboratorium. Iedere positieve kweek doorheen de dag leidt tot een telefonische melding met aanbevelingen aan de behandelende arts door een klinisch microbioloog. Op dit niveau wordt vaak ook al een infectioloog op de hoogte gebracht. Deze inspanningen door klinisch microbiologen om samen met de behandelende arts op zoek te gaan naar een gepaste antimicrobiële therapie worden niet in het onderzoek opgenomen, aangezien de registraties enkel plaatsvonden wanneer het MIT effectief samenkomt. Enkel de positieve kweken die uitzonderlijke aandacht vereisen (multiresistente kweken of zeldzame stammen), worden s avonds besproken. Om een indruk te 21

27 krijgen van de aanvaardingsgraad van de aanbevelingen door klinisch microbiologen, wordt daarom best een apart onderzoek uitgevoerd. Het aantal geregistreerde aanbevelingen over therapieën aangebracht door infectiologen en hematologen is laag en onvoldoende representatief om een uitspraak te doen over hun implementatiegraad. Hun hoofdtaak ligt bij het formuleren van aanbevelingen en minder bij het aanbrengen van informatie over ingestelde, vermoedelijk ongepaste antimicrobiële therapieën. Dit laatste is meer een taak is van de klinisch apotheker. 6.4 IMPLEMENTATIEGRAAD VAN DE AANBEVELINGEN PER DIENST Globaal gezien hebben de diensten waarnaar de meeste aanbevelingen gericht zijn ook een hoge implementatiegraad. De diensten orthopedie, hematologie en urologie implementeren opvallend minder aanbevelingen. Er is nood aan overleg tussen hun artsen en het MIT om de redenen hiervoor te achterhalen, met als doel een betere samenwerking en een adequatere antimicrobiële therapie. Er kan in dat opzicht ook onderzocht worden wat dan weer de positieve ervaringen zijn van de diensten met een hoge implementatiegraad. Er is geen significant verband tussen de implementatiegraad in medische versus chirurgische diensten. 6.5 INHOUD VAN DE AANBEVELINGEN De implementatiegraad van de aanbevelingen tot bijkomende onderzoeken is lager dan wanneer in een aanbeveling een wijziging aan de antimicrobiële therapie voorgesteld wordt. Een reden hiervoor zou kunnen zijn dat artsen een aanbeveling over de antimicrobiële therapie verwachten en niet direct een aanbeveling die een kritische reflectie is op hun eigen diagnostisch pad. De aanbevelingen tot een dosiswijziging worden goed geïmplementeerd. Artsen zijn minder geneigd om een aanbeveling tot verhoging van de dosis te aanvaarden, dan de aanbeveling tot het veranderen van de frequentie waarbij de dagdosis behouden wordt. De weigering tot verhoging van de dosis op basis van de verkeerde serumconcentratie kan deels verklaard worden doordat de serumconcentratie terug correct kan zijn wanneer de aanbeveling de arts bereikt. Het aantal geweigerde aanbevelingen is echter te klein om dit te veralgemenen. Alle aanbevelingen tot een reductie van de dosis werden volledig geïmplementeerd. Een verklaring voor dit patroon zou kunnen zijn dat de artsen nog onvoldoende vertrouwd zijn met een sterke individualisering van het 22

28 doseringsschema. Artsen hebben reeds de gewoonte om dosissen te verlagen omwille van nevenwerkingen of een verlaagde nierfunctie. Bij de individualisering van het doseringsschema hoort echter evengoed een dosisverhoging. Binnen de aanbevelingen tot het stoppen van een antimicrobieel middel is de opvolging het grootst wanneer dit aanbevolen wordt omwille van een te lange therapieduur. De implementatie van aanbevelingen tot het tentatief stoppen van een antimicrobieel middel is relatief laag. De grotere onzekerheid over de evolutie van de patiënt na het implementeren van deze aanbeveling, speelt hier zeker een rol in. Het is vaak de gewoonte om patiënten te blijven behandelen, omdat artsen vrezen voor een slechtere klinische evolutie die ze achteraf moeilijk kunnen verantwoorden tegenover gelijken of supervisors 38. De implementatie van aanbevelingen tot een switch van parenterale naar orale toedieningsvormen voor dezelfde molecule is relatief laag. De patiënt kan tijdelijk lijden aan hevig braken of hevige diarree, waardoor de biologische beschikbaarheid van orale toedieningsvormen verminderd is. Dit is niet steeds gedocumenteerd in het elektronisch patiëntendossier. De klinisch apotheker baseert zich enkel op dit elektronische patiëntendossier en gaat niet langs bij de patiënt. Hierdoor kan de klinisch apotheker, die zich onder andere focust op de mogelijke verandering van toedieningsvorm, dit argument niet meenemen in de overweging om een aanbeveling tot een verandering voor te stellen. Binnen de aanbevelingen tot een beleidsaanpassing wordt een opstart van een nieuw antimicrobieel middel het vaakst geïmplementeerd. Hierbij is de implementatiegraad van de aanbeveling tot de toevoeging van een antimicrobieel middel aan de huidige therapie het grootst. Artsen zijn vlot overtuigd van het belang van combinatietherapie bij bepaalde gecompliceerde infecties. Ook de aanbeveling tot de opstart omwille van een vermoedelijke indicatie die momenteel niet behandeld wordt, kan op een hoge implementatie rekenen. Wat bewijst dat de arts een indicatie die hij misschien over het hoofd gezien heeft moeilijk onbehandeld kan laten. De meeste aanbevelingen binnen de groep van op te starten middelen gaan over een vervanging van een huidig antimicrobieel middel door een alternatief. De leden van het MIT zijn omwille van hun expertise het best geplaatst om de verschillende antimicrobiële middelen voor een bepaald infectiebeeld ten opzichte van elkaar af te wegen en indien nodig een beter alternatief voor te stellen. Behandelende artsen die een aanbeveling tot het vervangen van een antimicrobieel middel krijgen, zullen dit waarschijnlijk om deze reden goed opvolgen. Als dit alternatief aanbevolen wordt omwille van een orale toedieningsvorm, een hogere effectiviteit of een smaller spectrum, wordt dit het best geïmplementeerd. 23

29 Eén studie rapporteert acceptatiegraden voor gelijkaardige categorieën van aanbevelingen 20. Op 598 geregistreerde interventies worden volgende implementatiegraden gevonden (met ter vergelijking de implementatiegraden van de aanbevelingen vanuit het MIT in het UZ Gent): stoppen van een antimicrobieel middel: 72,9% (vs 81,73%) dosiswijziging en therapeutic drug monitoring: 71,4% (vs resp. 83,33% en 81,82%) switch parenteraal-oraal: 71,8% (vs 76,92%) bijkomend klinisch onderzoek: 63,6% (vs 72,99%) Het UZ Gent scoort overal een hogere implementatiegraad. In deze studie valt het op dat de acceptatiegraad van aanbevelingen tot bijkomende klinische onderzoeken ook relatief laag is in vergelijking met de andere aanbevelingen. Een andere studie, waarbij 93 suggesties geformuleerd werden tot stoppen of vervangen van een antimicrobieel middel, rapporteert een implementatiegraad van slechts 50,5% 12, ten opzichte van respectievelijk 81,73% voor het stoppen en 84,27% voor het vervangen van een antimicrobieel middel in het UZ Gent. 6.6 IMPACT VAN DE IMPLEMENTATIE VAN AANBEVELINGEN OP ANTIMICROBIËLE THERAPIEËN Er worden meer moleculen gestopt dan gestart na een aanbeveling door het MIT. De moleculen die in relatie tot het aantal opgestarte therapieën het meest gestopt worden, zijn vancomycine, piperacilline/tazobactam en meropenem. Het grote aantal therapieën met vancomycine die gestopt worden, doet vermoeden dat vancomycine nog vaak empirisch opgestart wordt. Piperacilline/tazobactam en meropenem zijn breedspectrumantibiotica die vaak volledig gestopt worden of vervangen worden door een antimicrobieel middel met een smaller spectrum. Dit bewijst dat het MIT met succes aandacht heeft voor de-escalatie. Op aanwijzen van het MIT worden meer intraveneuze antimicrobiële therapieën gestopt dan opgestart, terwijl dit voor orale therapieën omgekeerd is. De aanbevelingen tot opstarten en stoppen van bepaalde moleculen leidt dus hoofdzakelijk tot een verandering van parenterale naar orale therapieën. Aangezien intraveneuze producten duurder zijn dan orale producten, doet dit vermoeden dat er door de implementatie van aanbevelingen ook een economische winst kan bekomen worden. Helaas zijn er onvoldoende gegevens beschikbaar om een schatting te maken van deze winst en blijft dit een te vaag vermoeden om besluiten te kunnen trekken. Bij de rechtstreekse verandering van parenterale naar orale vormen van dezelfde molecule, kan er wel een uitspraak gedaan worden over een minimale economische winst. Er wordt hiervoor verondersteld dat de arts zonder aanbeveling een dag later op eigen initiatief de orale vorm zou 24

30 voorschrijven. Deze dag winst in orale therapie kan dan bij lineaire extrapolatie geschat worden op een economische winst van 1576,09 per jaar. De geschatte minimale winst is zeer klein en het aantal aanbevelingen tot verandering van toedieningsweg is laag. Dit kan verklaard worden doordat de artsen in het UZ Gent zich goed bewust zijn van de voordelen om zo snel mogelijk naar orale toedieningsvormen over te schakelen. In het verleden werd al met succes een richtlijn geïmplementeerd om artsen te stimuleren om fluorochinolones waar mogelijk oraal toe te dienen. Dit resulteerde in een daling van intraveneuze therapieën en een economisch voordeel 43. De aanwezigheid en implementatie van gelijkaardige richtlijnen kan algemeen aangeraden worden, zodat artsen sneller een perorale therapie opstarten

31 7 BEPERKINGEN EN TOEKOMSTMOGELIJKHEDEN 7.1 REDENEN TOT WEIGERING VAN IMPLEMENTATIE In deze studie wordt enkel de implementatiegraad onderzocht. Er wordt niet gefocust op de redenen tot weigering van een implementatie. Bovenstaande redenen tot aanvaarden of weigeren van de implementatie van een aanbeveling zijn slechts hypothetisch. Er is nood aan bijkomend onderzoek, waarbij artsen gevraagd worden naar de redenen om een aanbeveling naast zich neer te leggen, zoals een veranderende evolutie van de patiënt of twijfel over de correctheid van de aanbeveling. Een softwareprogramma, waarbij de aanbevelingen elektronisch en met een gestructureerde opbouw aan de artsen gemeld worden, zou handig zijn wanneer artsen hierin ook kunnen aangeven of ze de aanbeveling implementeren of weigeren, met melding van de reden van weigering. Dit zou automatisch nuttige feedback leveren aan het MIT. Net zoals bij het implementeren van antibioticarichtlijnen, zouden de barrières tot het opvolgen van een aanbeveling door het MIT kunnen ingeschat worden met behulp van vragenlijsten gericht aan de artsen en gebaseerd op de Theory of Planned Behavior KLINISCHE EN ECONOMISCHE GEVOLGEN VAN IMPLEMENTATIE Er wordt in deze studie onvoldoende tot geen onderzoek uitgevoerd naar de economische en klinische impact van het MIT. Het is aanbevolen om deze impact te onderzoeken door vier factoren te linken aan de inspanningen van het MIT: de klinische uitkomst voor de patiënt, de patiëntveiligheid, het lokale antimicrobiële resistentiepatroon en de kosten van het ziekenhuisverblijf 46. Het bepalen van deze impact zou een zeer uitvoerige studie vereisen. Het profiel van de patiënten die in die studie aan bod zouden komen, is namelijk zeer uitgebreid. Artsen van elke discipline kunnen een vraag om advies stellen aan het MIT over een patiënt met een ingewikkeld infectiebeeld. Dit maakt het aantal infectiebeelden waarover de aanbevelingen gaan zeer variabel. Het wordt een moeilijke opdracht om een voldoende grote en representatieve controlegroep te vinden voor elk infectiebeeld met een vergelijkbare graad van ernst, waarbij er geen interventie van het MIT gebeurt. De therapie van patiënten die een stuk van hun hospitalisatie op een dienst voor intensieve zorgen verblijven, wordt beïnvloed door infectiologen verbonden aan die dienst. De impact van hun aanbevelingen is opnieuw een variabele parameter die apart zou moeten beschouwd worden. Als de controlegroep gekozen wordt uit patiënten die opgenomen werden vóór het oprichten van het MIT, zijn er enkele factoren die het resultaat van het onderzoek kunnen 26

32 beïnvloeden. Ondertussen kan de epidemiologie van het ziekenhuis veranderd zijn, werden er nieuwe of aangepaste ziekenhuisrichtlijnen opgesteld en staat het antibiotica- en ziekenhuishygiënebeleid niet stil. Voordien bestond al de mogelijkheid om elektronisch consulten infectieziekten aan te vragen, waarbij infectiologen aanbevelingen formuleerden, zonder de rechtstreekse medewerking van microbiologen en klinisch apothekers. Op die manier was er een impact van een infectioloog op de antimicrobiële therapieën van patiënten met ingewikkelde infectiebeelden, die voor een deel vergelijkbaar is met deze van het MIT. Een andere mogelijkheid om de klinische impact van het MIT na te gaan is het vergelijken van de evolutie van de patiënten waarbij de aanbevelingen geïmplementeerd worden met de evolutie van de patiënten waarbij de aanbevelingen niet opgevolgd worden. Dit is cruciaal om de patiëntveiligheid van aanbevelingen door het MIT te bewijzen. Het is hierbij vereist om een database met uitgebreide patiënteigenschappen, aanbevelingen en patiëntevoluties strikt bij te houden. Een recente studie in het Singapore General Hospital deed dit onderzoek, waaruit blijkt dat de impact van een ASP positief is op de patiëntveiligheid, met geen verandering in mortaliteit, een kortere verblijftijd, een lagere graad van heropname en minder herinfecties bij patiënten waarvan de artsen de aanbevelingen implementeerden UITBREIDING VAN DE BEWAKING VAN ANTIMICROBIËLE THERAPIEËN Momenteel volgt het MIT enkel een selectie van de therapieën met gereserveerde antimicrobiële middelen op. Deze selectie wordt door de klinisch apotheker vanuit het elektronisch geneesmiddelenrooster samengesteld uit de therapieën met de langste duur. Het zou nuttig zijn, indien het MIT automatisch alle patiënten die gereserveerde antimicrobiële middelen krijgen over het volledige ziekenhuis kan opvolgen. Hierbij is het vereist dat alle diensten werken met een elektronisch voorschrijfsysteem. De klinisch apotheker steekt veel tijd in opzoekwerk. Een geavanceerd softwaresysteem dat automatisch specifieke patiënt- en therapiegegevens bundelt en na selecteren overzichtelijk weergeeft, zou hierin een goed hulpmiddel kunnen zijn. Het klinisch en economisch voordeel van het gebruik van deze software werd reeds aangetoond 47. Er zouden onder andere lijsten kunnen gegenereerd worden met antimicrobiële therapieën: bij patiënten die enterale voeding tolereren (bijvoorbeeld via een koppeling met de geplande levering van maaltijden) of die geen last hebben van braken of diarree (als dit genoteerd staat in het elektronisch verpleegdossier) en waarbij een parenterale-orale switch mogelijk is 27

33 waarbij de serumconcentratie van het te monitoren antimicrobiële middel al meer dan een dag niet binnen de referentiewaarden ligt en waarbij de dosis nog niet recent gewijzigd werd bij patiënten met een veranderde nierfunctie waarbij een dosiswijziging vereist is die klinisch significante interacties kunnen vertonen met andere geneesmiddelen in de huidige therapie van de patiënt Door deze automatisering zou de klinisch apotheker tijd winnen die dan kan besteed worden aan de opvolging van de implementatie van de aanbevelingen en de klinische evolutie van de patiënten die een aanbeveling krijgen. Bij uitbreiding zou er ook meer tijd moeten voorzien worden voor de klinisch apothekers om alle antimicrobiële therapieën onder de loep te nemen. Een mooi voorbeeld van de incorporatie van informatica bij het selecteren van antibiotica die aandacht vereisen en van het bijhouden van patiëntendata na de aanbevelingen is het ASP-initiatief van het Singapore General Hospital (figuur 1) 20. Figuur 1. Schematisch diagram van de prospectieve audit met onmiddellijke feedback en het bijhouden van data door het ASP in het Singapore General Hospital 20. ID = Infectious diseases Bij de voorschriften voor gereserveerde antimicrobiële middelen op papier, moet een verantwoording tot de keuze van deze middelen genoteerd worden (bijlage 1). Deze verplichte verantwoording is nog niet voorzien in het elektronisch voorschrijfsysteem. De controlerende klinisch apotheker moet momenteel in het elektronisch patiëntendossier op zoek gaan naar redenen tot het opstarten van de antimicrobiële therapie. Op de diensten voor intensieve zorgen in het UZ Gent is 28

34 reeds een informaticasysteem voor het ondersteunen van medische beslissingen van toepassing, waarbij infectiecontrole en management van antimicrobiële middelen op een overzichtelijke en gebruiksvriendelijke manier geïmplementeerd worden 48. Hierin kan onder andere aangeduid worden waarom een bepaald antimicrobieel middel opgestart of vervangen werd. Deze Clinical Decision Support Systems zijn veelbelovende hulpmiddelen om het adequaat gebruik van antimicrobiële middelen te stimuleren 27, maar zijn helaas nog niet ziekenhuisbreed aanwezig. 29

35 8 CONCLUSIE Met een gemiddelde van 5 gecommuniceerde aanbevelingen per dag, die voor 84% geïmplementeerd worden, kunnen we besluiten dat het MIT een nuttige en gerespecteerde structuur is in het UZ Gent. De consultaanvragen vanuit een brede waaier van ziekenhuisdiensten suggereert een goede, ziekenhuisbrede verankering van de werking van het MIT. De individuele, nietrestrictieve communicatie van op maat gemaakte aanbevelingen naar de voorschrijvende artsen door het gespecialiseerde team van infectiologen, klinisch microbiologen en klinisch apothekers kan met succes het gepast gebruik van antimicrobiële middelen stimuleren. Dit benadrukt de synergistische waarde van de verschillende disciplines binnen het MIT. Er is aandacht voor het wijzigen van doseringen, het stoppen van antimicrobiële middelen, het veranderen van de toedieningsweg en het opstarten van een nieuw antimicrobieel middel, al dan niet als alternatief voor een huidig middel. Er wordt ook rekening gehouden met de noodzaak aan bijkomende onderzoeken om een betere diagnose te kunnen stellen. De graad van implementatie voor elk type van aanbeveling is hoog. De klinisch apotheker heeft als lid van het MIT een functie in het opsporen van ongepaste, antimicrobiële therapieën. Meer gespecialiseerde software zou hier een bijkomende hulp zijn, zodat bij uitbreiding alle antimicrobiële therapieën ziekenhuisbreed kunnen bewaakt worden. Ten slotte is verder onderzoek nodig om de klinische en economische impact van het MIT te beoordelen. 30

36 9 BRONNEN 1. French GL. Clinical impact and relevance of antibiotic resistance. Adv Drug Del Rev 2005; 57: De Kraker MEA, Davey PG, Grundmann H; BURDEN study group. Mortality and hospital stay associated with resistant Staphylococcus aureus and Escherichia coli bacteremia: estimating the burden of antibiotic resistance in Europe. PLoS Med 2011; 8: e Tumbarello M, Spanu T, Di Bidino R, Marchetti M, Ruggeri M, Trecarichi EM, De Pascale G, Proli EM, Cauda R, Cicchetti A, Fadda G. Costs of bloodstream infections caused by Escherichia coli and influence of extended-spectrum-β-lactamase production and inadequate initial antibiotic therapy. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54: Antimicrobial resistance and health-care associated infections. Annual Epidemiological Report on Communicable Diseases in Europe European Centre for Disease Prevention and Control, Bevilacqua S, Demoré B, Erpelding ML, Boschetti E, May T, May I, Rabaud C, Thilly N.. Effects of an operational multidisciplinary team on hospital antibiotic use and cost in France: a cluster controlled trial. Int J Clin Pharm 2011; 33: Standiford HC, Chan S, Tripoli M, Weekes E, Forrest GN. Antimicrobial stewardship at a large tertiary care academic medical center: cost analysis before, during, and after a 7-year program. Infect Control Hosp Epidemiol 2012; 33: Beardsley JR, Williamson JC, Johnson JW, Luther VP, Wrenn RH, Ohl CC. Show me the money: long-term financial impact of an antimicrobial stewardship program. Infect Control Hosp Epidemiol 2012; 33: Pate PG, Storey DF, Baum DL. Implementation of an antimicrobial stewardship program at a 60- bed long-term acute care hospital. Infect Control Hosp Epidemiol 2012; 33: Owens Jr RC. Antibiotic stewardship: concepts and strategies in the 21 st century. Diagn Microbiol Infect Dis 2008; 61: Dellit TH, Owens RC, McGowan JE Jr, Gerding DN, Weinstein RA, Burke JP, Huskins WC, Paterson DL, Fishman NO, Carpenter CF, Brennan PJ, Billeter M, Hooton TM. Infectious Diseases Society of America and the Society for Healthcare Epidemiology of America for developing an institutional program to enhance antimicrobial stewardship. Clin Infect Dis 2007; 44: Davey P, Brown E, Fenelon L, Finch R, Gould I, Hartman G, Holmes A, Ramsay C, Taylor E, Wilcox M, Wiffen P. Interventions to improve antibiotic prescribing practices for hospital inpatients. Cochrane Database Syst Rev 2005; CD

37 12. Masiá, Matoses C, Padilla S, Murcia A, Sánchez V, Romero I, Navarro A, Hernández I, Gutiérrez F. Limited efficacy of a nonrestricted intervention on antimicrobial prescription of commonly used antibiotics in the hospital setting: results of a randomized controlled trail. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2008; 27: Jahansouz F, Lee J, James CL. Enforcements of antimicrobial policy through restrictions built into system for computerized prescriber order entry. Am J Health-Syst Pharm 2012; 69: Masterton RG. Antibiotic de-escalation. Crit Care Clin 2011; 27: Buising KL, Thursky KA, Robertson MB, Black JF, Street AC, Richards MJ, Brown GV. Electronic antibiotic stewardship-reduced consumption of broad-spectrum antibiotics using a computerised antimicrobial approval system in a hospital setting. J Antimicrob Chemother 2008; 62: Tauman AV, Robicsek A, Roberson J, Boyce JM. Health care associated infection prevention and control: pharmacists role in meeting national patient safety goal 7. Hosp Pharm 2009; 44: Thakkar K, Gilchrist M, Dickinson E, Benn J, Franklin BD, Jacklin A; Anti-infective Policy Implementation Group. A quality improvement programme to increase compliance with an antiinfective prescribing policy. J Antimicrob Chemother 2011; 66: Dumartin C, Rogues AM, Amadéo B, Péfau M, Venier AG, Parneix P, Maurain C. Antibiotic usage in south-western French hospitals: trends and association with antibiotic stewardship measures. J Antimicrob Chemother 2011; 66: Talpaert MJ, Gopal Rao G, Cooper BS, Wade P. Impact of guidelines and enhanced antibiotic stewardship on reducing broad-spectrum antibiotic usage and its effect on incidence of Clostridium difficile infection. J Antimicrob Chemother 2011; 66: Teo J, Kwa AL, Loh J, Chlebicki MP, Lee W. The effect of a whole-system approach in an antimicrobial stewardship programme at the Singapore General Hospital. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2012; 31: Liew YX, Lee W, Loh JC, Cai Y, Tang SS, Lim CL, Teo J, Ong RW, Kwa AL, Chlebicki MP. Impact of an antimicrobial stewardship programme on patient safety in Singapore General Hospital. Int J Antimicrob Agents 2012; 40: Ananda-Rajah MR, Slavin MA, Thursky KT. The case for antifungal stewardship. Curr Opin Infect Dis 2012; 25: Charani E, Edwards R, Sevdalis N, Alexandrou B, Sibley E, Mullett D, Franklin BD, Holmes A. Behavior change strategies to influence antimicrobial prescribing in acute care: a systematic review. Clin Infect Dis 2011; 53:

38 24. Von Gunten V, Reymond JP, Beney J. Clinical and economic outcomes of pharmaceutical services related to antibiotic use: a literature review. Pharm World Sci 2007; 29: Magedanz L, Silliprandi EM, dos Santos R. Impact of the pharmacist on a multidisciplinary team in an antimicrobial stewardship program: a quasi-experimental study. Int J Clin Pharm 2012; 34: Hermsen ED, VanSchooneveld TC, Sayles H, Rupp ME. Implementation of a clinical decision support system for antimicrobiol stewardship. Infect Control Hosp Epidemiol 2012; 33: Pestotnik SL. Expert clinical decision support systems to enhance antimicrobial stewardship programs. Pharmacotherapy 2005; 25: Beleidsnota Belgian Antibiotic Policy Coordination Committee, FOD Volksgezondheid, Veiligheid van de Voedselketen en Leefmilieu. (geraadpleegd op 27/03/2012) 29. Sourdeau L, Struelens MJ, Peetermans WE, Costers M, Suetens C. Implementation of antibiotic management teams in Belgian hospitals. Acta Clin Belg 2006; 61: Streulens MJ, Michiel C. Hospital antibiotic management in Belgium results of the ABS maturity survey of the ABS International group. Wien Klin Wochenschr 2008; 120: Van Gastel E, Costers M, Peetermans WE, Struelens MJ. Nationwide implementation of antibiotic management teams in Belgian hospitals: a self-reporting survey. J Antimicrob Chemother 2010; 65: juni 2007 Koninklijk besluit tot wijziging van het koninklijk besluit van 25 april 2002 betreffende de vaststelling en vereffening van het budget van financiële middelen van de ziekenhuizen. Belgisch Staatsblad, Ed. 2, februari 2008 Koninklijk besluit tot wijziging van het koninklijk besluit van 4 maart 1991 houdende vaststelling van de normen waaraan een ziekenhuisapotheek moet voldoen om te worden erkend. Belgisch Staatsblad, Ed. 2, Goossens H, Coenen S, Costers M, De Corte S, De Sutter A, Gordts B, Laurier L, Struelens M. Achievements of the Belgian Antibiotic Policy Coordination Committee (BAPCOC). Euro Surveill 2008; 13: pii Van der Meer JWM, Gyssens IC. Quality of antimicrobial drug prescription in hospital. Clin Microbiol Infect 2001; 7: Bal AM, Gould IM. Antibiotic stewardship: overcoming implementation barriers. Curr Opin Infect Dis 2011: 24; Cortoos PJ, De Witte K, Peetermans WE, Simoens S, Laekeman G. Opposing expectations and suboptimal use of a local antibiotic hospital guideline: a qualitative study. J Antimicrob Chemother 2008; 62:

39 38. Hulscher MEJ, Grol RPTM, van der Meer JWM. Antibiotic prescribing in hospitals: a social and behavioral scientific approach. Lancet Infect Dis 2010; 10: Newland JG, Stach LM, De Lurgio SA, Hedican E, Yu D, Herigon JC, Prasad PA, Jackson MA, Myers AL, Zaoutis TE. Impact of a prospective-audit-with-feedback antimicrobial stewardship program at a children's hospital (abstract). J Ped Infect Dis 2012; 1: Redelmeier DA, Cialdini RB. Problem for clinical judgement: 5. Principles of influence in medical practice. CMAJ 2002; 166: Schuetz P, Chiappa V, Briel M, Greenwald JL. Procalcitonin algorithms for antibiotic therapy decisions. Arch Intern Med 2011; 171: Schuetz P, Albrich W, Mueller B. Procalcitonin for diagnosis of infection and guide to antibiotic decisions: past, present and future. BMC Medicine 2011; 9: Buyle FM, Metz-Gercek S, Mechtler R, Kern WV, Robays H, Vogelaers D, Struelens MJ; on behalf of the Members of the Antibiotic Strategy International (ABS) Quality Indicators Team. Prospective multicentre feasibility study of a quality of care indicator for intravenous to oral switch therapy with highly bioavailable antibiotics. J Antimicrob Chemother 2012; 67: Buyle F, Vogelaers D, Peleman R, Van Maele G, Robays H. Implementation of guidelines for sequential therapy with fluoroquinolones in a Belgian Hospital. Pharm World Sci 2010; 32: Cortoos PJ, Schreurs BH, Peetermans WE, De Witte K, Laekeman G. Divergent intentions to use antibiotic guidelines: a theory of planned behavior survey. Med Decis Making 2012; 32: McGowan JA. Antimicrobial stewardship the state of the art in 2011: focus on outcome and methods. Infect Control Hosp Epidemiol 2012; 33: Nowak MA, Nelson RE, Breidenbach JL, Thompson PA, Carson PJ. Clinical and economic outcomes of a prospective antimicrobial stewardship program. Am J Health-Syst Pharm 2012; 69: Steurbaut K, Van Hoecke S, Colpaert K, Lamont K, Taveirne K, Depuydt P, Benoit D, Decruyenaere J, De Turck F. Use of web services for computerized medical decision support, including infection control and antibiotic management, in the intensive care unit. J Telemed Telecare 2010; 16:

40 10 BIJLAGEN 10.1 VOORSCHRIFT VOOR GERESERVEERDE ANTIMICROBIËLE MIDDELEN 35

41 10.2 FLOWCHART VAN DE DAGELIJKSE WERKING VAN HET MIT 10.2 FLOWCHART VAN DE DAGELIJKSE WERKING VAN HET MULTIDISCIPLINAIR INFECTIETEAM Elektronische of telefonische aanvragen voor een consult infectieziekten Positieve resultaten van microbiële kweken Patiënten vanuit eigen consultaties met gecompliceerde infecties Elektronische en specifieke papieren voorschriften met antimicrobiële middelen Internist of internist-inopleiding Klinisch microbioloog Infectioloog of hematoloog Klinisch apotheker Uitvoering aangevraagd consult na onderzoek van medisch dossier en indien mogelijk onderzoek van de patiënt zelf Kweken die specifieke aandacht vereisen Resistente kweken Antimycotica - therapieën die specifieke aandacht vereisen Langdurige therapie met gereserveerd antimicrobieel middel Antimicrobieel middel met verkeerde serumconcentratie MULTIDISCIPLINAIR OVERLEG = Aanbevelingen die al eerder gecommuniceerd worden omwille van de urgentie of aanbevelingen die zonder multidisciplinair overleg gecommuniceerd worden Mogelijke switch parenteraal naar oraal AANBEVELINGEN Communicatie naar de Implementatie Geen implementatie behandelende arts 36

42 10.3 REGISTRATIEFORMULIER VAN GEFORMULEERDE AANBEVELINGEN Datum bespreking O Consult aangevraagd door voorschrijvende arts O Opvolging openstaand consult door infectieteam O Patiënt aangebracht door internist/infectioloog O Patiënt aangebracht door microbioloog O Patiënt aangebracht door klinisch apotheker O Patiënt aangebracht door hematoloog Adrema Dienstnr Patiëntnaam Discipline Leefijd jaar Gewicht kg Infectiebeeld (enkel relevant voor advies(vraag)!!!): O Algemeen infectiebeeld zonder duidelijke focus (hoog CRP, koorts ) O Sepsis O Sinusitis O Meningitis O Pneumonie O Diabetische voet inf. O Chirurgische wond inf. O Osteomyelitis O Spondylodiscitis O Erysipelas O Endocarditis O Prothese infecties (heup/knie/....) O Katheterinfectie O Abdominale inf. O Neutropene koorts O Urineweginfectie (boven/onder) O Ander:... Achtergrondgegevens ziektebeeld en voorbije therapie Huidige antimicrobiële therapie (enkel relevante moleculen voor advies(vraag)!!!) (Bij Molecule tevens IV of PO noteren) Molecule 1 Dosering x per dag Startdatum: Ziektebeeld: Profylaxe/Empirisch/Kiem(en) Oorsprong staal Datum staalname TDM: µg/ml Datum labo Molecule 2 Dosering x per dag Startdatum: Ziektebeeld: Profylaxe/Empirisch/Kiem(en) Oorsprong staal Datum staalname TDM: µg/ml Datum labo 37

43 Adviezen Datum opgevolgd O Therapie onaangepast verderzetten O Bijkomende investigatie(s): O CT scan O Rx scan O Echografie O TEE (bij SAB) O TTE (bij SAB) O Drainage O TDM O Consult inf. O Nieuwe staalnamen en kweek O Andere:... O Revisie diagnose:... Aanpassen dosering (=dosis en/of interval) huidige antimicrobiële therapie: Molecule 1 Dosering x per dag Op geleide van: lage spiegel / nierfunctie / richtlijnen? Molecule 2 Dosering x per dag Op geleide van: lage spiegel / nierfunctie / richtlijnen? Stoppen huidige antimicrobiële therapie (zonder opstart alternatieve therapie!) Molecule 1 Vanwege: onvold. geïndiceerd / te lange duur? Molecule 2 Vanwege: onvold. geïndiceerd / te lange duur? IV / PO switch Molecule 1 naar Dosering x per dag Molecule 2 naar Dosering x per dag Opstart nieuwe antimicrobiële therapie Molecule 1 Dosering x per dag O Onbehandelde indicatie:... O Heropstart vroegere therapie wegens te korte duur O Toegevoegd aan de huidige therapie: effectiever / spectrum verbredend? O Alternatief voor molecule(s) n...(waarbij deze wordt/worden gestopt) O Effectiever O Minder toxisch O Goedkoper O PO alternatief O Spectrum verbredend O Spectrum versmallend (streamlining) Molecule 2 Dosering x per dag O Onbehandelde indicatie:... O Heropstart vroegere therapie wegens te korte duur O Toegevoegd aan de huidige therapie: effectiever / spectrum verbredend? O Alternatief voor molecule(s) n...(waarbij deze wordt/worden gestopt) O Effectiever O Minder toxisch O Goedkoper O PO alternatief O Spectrum verbredend O Spectrum versmallend (streamlining) Klinisch farmaceutisch advies: 38

44 10.4 DATABANK WAARIN DE AANBEVELINGEN GEKLASSEERD WORDEN (Microsoft Acces 2010 ) 39