Kernicterus bij een aterm geboren jongen van enkele dagen oud

Transcriptie

1 adviseerd deze bepalingen gedurende de eerste week dagelijks te herhalen. 2 Wat betreft de hoeveelheid joules in de eerste dagen kan als stelregel gehanteerd worden: liever te weinig dan te veel geven. Een gewichtstoename van niet meer dan 1 kg per week dient nagestreefd te worden. 2 Als het gewicht meer toeneemt, is dit waarschijnlijk het gevolg van vochtretentie. Geadviseerd wordt te starten met 95 kj (20 kcal)/kg per dag, waarvan 1,2-1,5 g per kg lichaamsgewicht uit eiwit en de rest uit koolhydraten en vetten bestaat. In de loop van een week kan dit, op geleide van de kliniek, uitgebouwd worden naar een volwaardig dieet. 1 2 Tevens wordt geadviseerd in de eerste dagen profylactisch per 4200 kj (1000 kcal) aan koolhydraten 20 mmol fosfaat i.v. te geven. 2 Het geven van vocht en natrium dient eveneens met waakzaamheid te gebeuren vanwege de beschreven gevaren van vochtretentie en hartfalen. Dagelijks onderzoek naar overvulling in de eerste week na het opnieuw starten van voeding is geboden. De aanbevolen minimuminname van thiamine bedraagt 3 mg per dag. Door de hyperinsulinemie die optreedt na starten van voeding na een langere periode van vasten wordt de glycolyse onder andere in hart en skeletspieren gestimuleerd, waardoor de behoefte aan thiamine groter wordt. Geadviseerd wordt daarom aan risicopatiënten gedurende enkele dagen thiamine i.v. toe te dienen, 2 zoals bij onze patiënt gebeurde. Uit het laboratoriumonderzoek bij opname bleek onze patiënt inderdaad een thiaminedeficiëntie te hebben. In principe moet thiamine 100 mg volstaan om beriberi te voorkomen. conclusie Uit deze ziektegeschiedenis blijkt dat grote waakzaamheid geboden is bij het voeden van patiënten die langere tijd geen vast voedsel tot zich genomen hebben. Het hervatten van voeding met te grote hoeveelheden calorieën kan resulteren in zeer ernstige verstoringen van elektrolytevenwichten, met als gevolg het refeedingsyndroom. Dr.J.P.M.van Heesewijk, radioloog, beoordeelde de röntgenfoto van de thorax van patiënt A. abstract Metabolic disregulation after restarting feeding: refeeding syndrome: the central role of phosphate. A 47-year-old man was admitted due to serious weight loss after several months in which he had not eaten and had drunk almost solely beer. Shortly after the start of enteral tube feeding, the patient developed serious heart failure. This was associated with severely disrupted electrolyte levels and in particular hypophosphataemia and hypomagnesaemia. This condition is termed refeeding syndrome. The circulating volume increases due to the hyperinsulinaemia which occurs during the feeding phase. Furthermore a shortage of ATP occurs and the heart may fail. In efforts to establish feeding, a weight increase of not more than 1 kg per week should be attempted; if the weight increases by more than this, then fluid retention is the probable cause. literatuur 1 Solomon SM, Kirby DF. The refeeding syndrome: a review. JPEN J Parenter Enteral Nutr 1990;14: Brooks MJ, Melnik G. The refeeding syndrome: an approach to understanding its complications and preventing its occurrence. Pharmacotherapy 1995;15: Weisinger JR, Bellorin-Font E. Magnesium and phosphorus. Lancet 1998;352: Klein CJ, Stanek GS, Wiles 3rd CE. Overfeeding macronutrients to critically ill adults: metabolic complications. J Am Diet Assoc 1998; 98: Thijs LG, Delooz HH, Goris RJA, redacteuren. Stoornissen in elektrolyt- en waterhuishouding. In: Acute geneeskunde. 4e dr. Maarssen: Elsevier; p Weinsier RL, Krumdieck CL. Death resulting from overzealous total parenteral nutrition: the refeeding syndrome revisited. Am J Clin Nutr 1981;34: Clark ML. Nutrition. In: Kumar PJ, Clark ML, editors. Clinical medicine. 3rd ed. Londen: Baillière Tindall; p Marik PE, Bedigian NK. Refeeding hypophosphatemia in critically ill patients in an intensive care unit. A prospective study. Arch Surg 1996;131: Aanvaard op 17 december 2001 Casuïstische mededelingen Kernicterus bij een aterm geboren jongen van enkele dagen oud b.straver, m.b.f.hassing, m.s.van der knaap en r.j.b.j.gemke Icterus neonatorum ten gevolge van een fysiologische hyperbilirubinemie treedt op bij ongeveer 60% van de voldragen pasgeborenen. 1 Een ernstige neurologische complicatie van hyperbilirubinemie is kernicterus, die VU Medisch Centrum, afd. Kindergeneeskunde, Postbus 7057, 1007 MB Amsterdam. B.Straver, assistent-geneeskundige; mw.m.b.f.hassing, kinderarts; mw.prof.dr.m.s.van der Knaap, kinderneuroloog; dr.r.j.b.j.gemke, kinderarts-intensivist. Correspondentieadres: dr.r.j.b.j.gemke. Samenvatting: zie volgende bladzijde. door een verbeterde perinatale zorg sinds de jaren zestig van de vorige eeuw nog zelden gezien wordt. Kernicterus is een karakteristiek ziektebeeld dat ontstaat als gevolg van een ernstige ongeconjugeerde hyperbilirubinemie, die leidt tot irreversibele beschadiging van de basale kernen in de hersenen. De Fransman Hervieux bracht in 1847 voor het eerst neonatale icterus in ver- Ned Tijdschr Geneeskd mei;146(19) 909

2 samenvatting Een aterm, via een ongecompliceerde vaginale partus geboren jongen werd op de 4e dag post partum gepresenteerd met icterus en neurologische verschijnselen die pasten bij kernicterus. Een duidelijke oorzaak voor de hyperbilirubinemie werd ondanks uitgebreide diagnostiek niet gevonden. Na 10 dagen intensieve zorg behield hij als restverschijnselen doofheid en een ernstige extrapiramidale motorische stoornis. Recent werden de grenzen waarbij neonatale ongeconjugeerde hyperbilirubinemie zou moeten worden behandeld met fototherapie of wisseltransfusie, naar boven bijgesteld. Echter, bij risicofactoren voor kernicterus is tijdige en zonodig frequente controle van de bilirubineconcentratie noodzakelijk ter preventie van ernstige en levenslange complicaties. band met de bij obductie geobserveerde gele aankleuring van de basale kernen. 2 Op basis van deze postmortale bevindingen introduceerde de Duitser Schmorl in 1904 de term kernicterus. 3 Pas in de jaren vijftig van de vorige eeuw verschenen de eerste publicaties over de klinische manifestaties van kernicterus. Deze werden destijds bijna allemaal veroorzaakt door hemolyse op basis van bloedgroepantagonisme. 4 Recent zijn de richtlijnen voor de behandeling van hyperbilirubinemie bij gezonde, voldragen pasgeborenen verruimd, op basis van Amerikaanse onderzoeksresultaten waarbij de toxische concentratie van ongeconjugeerde bilirubine voor specifiek deze groep hoger bleek te liggen dan eerder werd aangenomen. 5-7 Echter, in de VS werd recent een toename van de incidentie van kernicterus beschreven. Deze is mogelijk te wijten aan het steeds vroegere ontslag van pasgeborenen en de toenemende trend van borstvoeding zonder bijvoeding. 8 9 Ondanks het verhogen van de behandelgrenzen is nog steeds waakzaamheid geboden vanwege de ernstige consequenties, die ook na een korte, ernstige hyperbilirubinemie kunnen optreden. Als illustratie hiervan beschrijven wij een aterme pasgeborene die na een ongecompliceerde graviditeit en partus een kernicterus ontwikkelde. Achteraf kon een aantal belangrijke risicofactoren worden geïdentificeerd, die bij tijdige herkenning een ernstig beloop hadden kunnen voorkomen. ziektegeschiedenis Patiënt A, een 4 dagen oude jongen van gezonde, niet-consanguïene Hindoestaanse ouders, werd, na telefonisch overleg met de huisarts, in een ziekenhuis gepresenteerd wegens persisterend braken en door de ouders geconstateerde verminderde alertheid. Ook dronk patiënt minder en was er toenemende icterus, zowel in intensiteit als qua lichaamsoppervlak (cefalopedale uitbreiding). De familieanamnese was blanco, met name voor erfelijke oorzaken van hyperbilirubinemie die leiden tot een verhoogd aanbod van bilirubine (bijvoorbeeld hemolyse) dan wel een verminderde verwerking van bilirubine (tabel). Patiënt had een gezond zusje van 2 jaar. Na een ongecompliceerde zwangerschap was patiënt bij een amenorroeduur van 37 2/7 week poliklinisch geboren via een spontane, vaginale partus. Hij had een goede start en zijn geboortegewicht was 2900 g. Onmiddellijk post partum was er gestart met borstvoeding, waarbij patiënt frequent was aangelegd en goed dronk. De controle door de verloskundige op de 2e dag post partum liet geen bijzonderheden zien. Op de 3e dag vond er geen verloskundige controle plaats, maar volgens de anamnese begon patiënt met braken en zag hij volgens de ouders geel. Dit had niet geleid tot het inroepen van medische hulp. Bij lichamelijk onderzoek werd een geheel icterische, kreunende neonaat gezien, zonder klinische tekenen van dehydratie. Het gewicht was 2770 g en er was een ondertemperatuur van 35,7 C. De fontanel was in niveau. Over hart en longen werden geen bijzonderheden gevonden. De buik was soepel en toonde een rode navel. Lever en milt waren niet vergroot. Bij neurologisch onderzoek was patiënt overstrekt. Laboratoriumonderzoek toonde de volgende uitslagen (tussen haakjes de referentiewaarden voor pasgeborenen): hemoglobine: 11,4 mmol/l (8,4-13,5); hematocriet: 0,55 l/l (0,44-0,64); leukocytenaantal: 27, /l (5-21) met 7% staafkernigen (0-6%); C-reactieve proteïne: < 1 mg/l (< 10); elektrolyten: normaal; totale bilirubine: 707 µmol/l (< 20); geconjugeerde bilirubine: 10% (< 10%); leverfunctie: normaal; lactaatdehydrogenase (LDH): 775 U/l ( ); albumine: 28 g/l (35-50). Capillaire bloedgasanalyse liet een respiratoire acidose zien: ph: 7,21 (7,35-7,45); Pco 2 : 8,7 kpa (3,5-5,5); bicarbonaat: 26 (17-24); basenoverschot: 1,8 ( 5-+5). De bloedgroep was B positief, moeder was AB positief en de directe reactie volgens Coombs was negatief. Dit maakte bloedgroepantagonisme als oorzaak voor de hyperbilirubinemie onwaarschijnlijk. Differentiaaldiagnose van ongeconjugeerde hyperbilirubinemie bij een neonaat verhoogd aanbod van bilirubine hemolyse bloedgroepantagonisme erfelijk sferocytose glucose-6-fosfaatdehydrogenase(g6pd)-deficiëntie pyruvaatkinasedeficiëntie hemoglobinopathie galactosemie extravasculair bloed hematomen petechiën ingeslikt bloed polycytemie toegenomen enterohepatische circulatie darmobstructie ziekte van Hirschsprung meconiumileus verminderde peristaltiek ondervoeding/vasten afgenomen verwerking van bilirubine verminderde opname door lever verminderde conjugatie erfelijk (ziekte van Crigler-Najjar) hypothyreoïdie enzyminhibitie verminderd transport van geconjugeerde bilirubine erfelijk levercelschade overige infectie prematuriteit diabetische moeder extreme extramedullaire hematopoëse borstvoeding 910 Ned Tijdschr Geneeskd mei;146(19)

3 Omdat op basis van de ondertemperatuur, het kreunen, de icterus en de rode navel gedacht werd aan een sepsis, werd intraveneus vocht toegediend en werd, na afname van bloed- en navelkweken, gestart met amoxicilline en cefotaxim. De bloedkweek bleef negatief en uit de navelkweek werden Escherichia coli en Staphylococcus aureus gekweekt. Urinekweek en lumbaalpunctie werden niet verricht. In afwachting van bloed voor wisseltransfusie werd begonnen met dubbelzijdige fototherapie. In verband met een snelle daling van de ongeconjugeerde bilirubineconcentratie na 6 h tot 433 µmol/l na vaatvulling en fototherapie werd besloten te wachten met de wisseltransfusie. Enige uren na presentatie vertoonde patiënt trage onwillekeurige bewegingen en werd hij hypotoon. Er traden apneus met dalingen van de zuurstofsaturatie op. Omdat men convulsies vermoedde, werd een oplaaddosis fenobarbital toegediend, en werd na intubatie gestart met beademing. Circa 12 uur na presentatie elders werd patiënt naar ons ziekenhuis overgeplaatst. Alhier ontwikkelde hij een rigide hypertonie en bleef hij beademingsafhankelijk vanwege een afwezige ademhalingsprikkel, bij overigens (hoog)normale Pco 2 -waarden en een ongestoorde oxygenatie bij afwezigheid van een pulmonale of cardiale afwijking. Aanvullend onderzoek gericht op de uitgebreide differentiaaldiagnose van een ongeconjugeerde hyperbilirubinemie leverde geen diagnose op (zie de tabel). Aanhoudende, dan wel massale hemolyse werd niet waarschijnlijk geacht, gezien de stabiele hemoglobineconcentratie, het licht verhoogde reticulocytenaantal, de normale celindices, de negatieve directe Coombs-test en de licht verhoogde LDHwaarde. Metabole oorzaken konden bij de screening niet aangetoond worden, en er werden een normale glucose-6-fosfaatdehydrogenase(g6pd)-activiteit en een negatieve urinereductie ter uitsluiting van galactosemie gezien. Endocrien werden geen afwijkingen geconstateerd in de waarden van thyreoïdstimulerend hormoon (TSH), vrij T 4, en cortisol. De groeihormoonwaarde was licht verhoogd, hetgeen past bij sepsis. Op de MRI van de hersenen werd een beeld gezien dat karakteristiek is voor kernicterus, met een verhoogde signaalintensiteit ter plaatse van de globus pallidus op de T 1 - en ter plaatse van de thalamus op de T 2 -gewogen opname (figuur). Onderzoek met brainstem auditory evoked potentials vertoonde een afwezige respons op auditieve stimuli, indicatief voor ernstige bilaterale sensorineurale doofheid. Een alsnog ingezette urinekweek was negatief, weliswaar onder de inmiddels ingezette antibiotische therapie. De tegelijkertijd herhaalde bloed- en navelkweken leverden geen nieuwe bevindingen op. Na 7 dagen werd de toediening van de antibiotica gestaakt. Na 10 dagen ontstond geleidelijk weer een eigen ademprikkel en na detubatie kon patiënt overgeplaatst worden naar een ziekenhuis in zijn woonplaats voor verder herstel. Daar kon hij na 2,5 week ontslagen worden. Twee maanden later was zijn hypertonie geleidelijk weer overgegaan in een hypotonie en was er nauwelijks contact met hem te maken. Als restverschijnselen zullen hoogstwaarschijnlijk een ernstige extrapiramidale motorische stoornis en doofheid overblijven. beschouwing Samenvattend was er bij patiënt A geen eenduidige oorzaak vast te stellen voor de ongeconjugeerde hyperbilirubinemie die leidde tot kernicterus, wat incidenteel voorkomt. 9 Als bijdragende factoren kunnen een mogelijke infectie, een geringe dehydratie bij braken en minder drinken, en de borstvoeding zelf aangemerkt worden. Klassieke risicofactoren als prematuriteit of perinatale asfyxie waren niet aanwezig, echter, uit het hiernavolgende zal blijken dat ook demografische factoren als ras, geslacht en wijze van voeding als risicofactoren aangemerkt moeten worden. Hoewel er zonder een ongeconjugeerde hyperbilirubinemie geen kernicterus optreedt, is het verband tussen hyperbilirubinemie en kernicterus niet rechtlijnig. Er is geen ongeconjugeerde bilirubineconcentratie waarboven zeker kernicterus zal ontstaan. 7 Vrije, ongeconjugeerde bilirubine is lipofiel en (neuro)toxisch, omdat deze de bloed-hersenbarrière kan passeren. Echter, bij een sepsis is dit ook mogelijk voor aan albumine gebonden ongeconjugeerde bilirubine. Geconjugeerde bilirubine is hydrofiel en kan derhalve de bloed-hersenbarrière niet passeren. Bij het ontstaan van kernicterus speelt een aantal risicofactoren een cruciale rol. Asfyxie, prematuriteit en infectie zijn risicofactoren die de permeabiliteit van de bloed-hersenbarrière verhogen en de gevoeligheid van zenuwweefsel voor de toxische bilirubine vergroten. Hypoxie en met name acidose kunnen daarnaast nog enzyminductie geven van haemoxygenase-1, een snelheidsbepalend enzym dat haem omzet in de niet-toxische biliverdine, dat vervolgens door biliverdinereductase omgezet wordt in de toxische bilirubine. De toxische effecten van een ongeconjugeerde hyperbilirubinemie worden versterkt door een verhoging van de vrije fractie van de bilirubine door hypoproteïnemie of door factoren die de affiniteit van albumine voor bilirubine verlagen, zoals acidose, hypothermie en bepaalde medicamenten, zoals penicilline en erytromycine. 12 Bloedgroepantagonisme is bekend als onafhankelijke risicofactor. De reden hiervan is echter nog niet opgehelderd. Naast deze pathologische risicofactoren spelen tevens demografische factoren een rol. Het mannelijk geslacht, westerse en met name Aziatische afkomst, prematuriteit en borstvoeding zijn aangetoonde risicofactoren. 1 Het pathofysiologisch mechanisme van prematuriteit werd hiervóór al vermeld, en van borstvoeding is bekend dat moedermelk het enzym β-glucuronidase bevat, dat geconjugeerde bilirubine in de tractus digestivus deconjugeert en hiermee de enterohepatische kringloop vergroot. 13 De kliniek van kernicterus kan zeker in de beginfase bedrieglijk aspecifiek zijn. Klassiek zijn de symptomen in drie fasen in te delen. De eerste fase begint in de periode van de eerste levensdagen tot uiterlijk de 1e levensweek en wordt gekenmerkt door slecht drinken, sufheid en hypotonie. Convulsies worden niet beschreven. De tweede fase heeft een variabel begintijdstip en een variabele duur en bestaat uit hypertonie van met name de extensoren, resulterend in een opisthotonus. De derde fase kan vanaf de 2e week beginnen met een terugkerende hypotonie. 14 Op de lange termijn bestaan de verschijnselen uit de tetrade van Perlstein: 15 (a) bilaterale choreoathetose als uiting van schade aan het extrapiramidale systeem; (b) oftalmoplegie, met name een verticale blikparese; (c) sensorineurale doofheid, met name in het hoogfrequente bereik, ten gevolge van destructie van zowel de nucleus cochlearis als de N. acusticus; (d) hypoplasie van het gebit, wat een nog onverklaard symptoom is. De beschreven mentale retardatie is meestal betrekkelijk gering. Meestal is rond het 3e Ned Tijdschr Geneeskd mei;146(19) 911

4 a b hyperintensiteit van globus pallidus hyperintensiteit van thalamus(delen) MRI-opnamen bij patiënt A op het niveau van de basale kernen: (a) op de transversale T 1 -gewogen opname is er een sterke hyperintensiteit van de globus pallidus; (b) op de T 2 -gewogen opname is er een te hoge signaalintensiteit van een groot deel van de thalamus. levensjaar het definitieve, complete neurologische syndroom aanwezig. Belangrijk bij de presentatie van een pasgeborene met een icterus is derhalve de herkenning van risicofactoren. Een zorgvuldige anamnese en uitgebreid lichamelijk onderzoek zijn essentieel. In ieder geval moeten sepsis en hemolyse uitgesloten worden, naast andere behandelbare aandoeningen, zoals galactosemie en hypothyreoïdie. Bedacht moet worden dat een fysiologische icterus neonatorum een diagnosis per exclusionem is. Wij benadrukken dat de nieuwe grenswaarden voor behandeling van hyperbilirubinemie nadrukkelijk gelden voor gezonde, voldragen pasgeborenen, zonder tekenen van hemolyse. 5 Bij iedere afwijking van deze voorwaarden gelden nog steeds de oude en dus strengere richtlijnen. Het is zorgwekkend om te constateren dat in de westerse gezondheidszorg de incidentie van kernicterus in het laatste decennium weer toeneemt. 8 Mogelijk hangt dit samen met de tendens om klinisch geboren neonaten binnen 48 tot 72 h post partum naar huis te sturen, dus vóór de neonatale bilirubinepiek. Daarnaast kan de herwaardering van borstvoeding van invloed zijn op de stijgende incidentie, met name als bij (vermoeden van) 912 Ned Tijdschr Geneeskd mei;146(19)

5 suboptimale borstvoeding toch niet wordt bijgevoed met kunstmatige voeding. Dit kan tot dehydratie leiden en daarmee door hemoconcentratie een verdere stijging van de bilirubinespiegel geven. In de Nederlandse situatie vergroot dit de verantwoordelijkheid van de uitvoerenden om waakzaam te blijven bij de zogenaamde kraamcontroles, dit zijn de verloskundige en de huisarts, maar ook de kraamverzorgster kan hierbij een belangrijke signalerende rol spelen. Dit kan moeilijk zijn, omdat neonatale icterus vaak voorkomt en zelden gevaarlijk hoge waarden bereikt. Dit geldt met name voor neonaten met een nietblanke huidkleur, omdat de visuele identificatie van de mate van icterus bij hen moeilijker is. Het is belangrijk zich te realiseren dat de verhoging van de behandelgrenzen en het zeldzame vóórkomen van kernicterus ten onrechte kunnen leiden tot verminderde aandacht bij betrokken zorgverleners. 16 Concluderend hebben wij met deze ziektegeschiedenis willen illustreren hoe icterus neonatorum, een veelvoorkomend en in het algemeen onschuldig en zelflimiterend verschijnsel, een ernstig beloop kan hebben. Als typisch een blank of Aziatisch jongetje met borstvoeding icterisch wordt gepresenteerd met een verhaal van slecht drinken en sufheid, dient vroeg en laagdrempelig bilirubine gecontroleerd te worden. Daarmee kan kernicterus, met als gevolg ernstige en levenslange complicaties, op een eenvoudige wijze voorkomen worden. Door de voortgaande verbetering van de perinatale zorg is de incidentie van kernicterus sterk verminderd in de afgelopen decennia. Nu de grenzen voor behandeling van de neonatale ongeconjugeerde hyperbilirubinemie naar boven bijgesteld zijn, dient gewaakt te worden voor een verminderde bekendheid met de risicofactoren voor kernicterus. Door de aanwezigheid van risicofactoren kan een ogenschijnlijk fysiologische icterus pathologische gevolgen hebben, die echter met voldoende waakzaamheid te voorkomen zijn. Prof.dr.W.P.F.Fetter, neonatoloog, leverde kritisch commentaar op het manuscript. abstract Kernicterus in a full-term male infant of a few days old. A male baby born at term via an uncomplicated vaginal delivery was presented on the fourth day of life with jaundice, accompanied by neurological symptoms related to kernicterus. Despite extensive investigations, a clear cause for his hyperbilirubinaemia could not be found. After 10 days of intensive care he was left with deafness and a severe extrapyramidal motor disturbance. Recently revised practice guidelines suggest a less aggressive approach for the treatment of jaundice with phototherapy or exchange transfusion in newborns. However, in the presence of factors for kernicterus, early and, if necessary, frequent measurement of the serum bilirubin concentration remains important to prevent serious and life-long complications. literatuur 1 Behrman RE, Kliegman RM. Jaundice and hyperbilirubinemia in the newborn. In: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB, editors. Nelson Textbook of pediatrics. 16th ed. Philadelphia: Saunders; p Hervieux J. De l ictère des nouveau-nés. Parijs: Thèse Med; Schmorl G. Zur Kenntis des Ikterus Neonatorum, insbesondere der dabei auftretenden Gehirnveränderungen. Verh Dtsch Ges Pathol 1904;6: Kuster F, Krings H. Blood destruction and cerebral damage in haemolytic disease of the newborn. Lancet 1950;i: Fetter WPF, Bor M van de, Brand PLP, Kollée LAA, Leeuw R de, Nef JJEM de. Hyperbilirubinemie bij gezonde voldragen pasgeborenen: richtlijnen voor diagnostiek en behandeling. Ned Tijdschr Geneeskd 1997;141: Brand PLP, Bor M van de, Fetter WPF, Kollée LAA, Leeuw R de, Nef JJEM de. Hyperbilirubinemie bij voldragen pasgeborenen: gevolgen voor de ontwikkeling op lange termijn vallen mee. Ned Tijdschr Geneeskd 1997;141: American Academy of Pediatrics. Provisional Committee for Quality Improvement and Subcommittee on Hyperbilirubinemia. Practice parameter: management of hyperbilirubinemia in the healthy term newborn. Pediatrics 1994;94(4 Pt 1): Brown AK, Johnson L. Loss of concern about jaundice and the reemergence of kernicterus in full-term infants in the era of managed care. In: Fanaroff AA, Klaus MH, editors. The year book of neonatal and perinatal medicine. St. Louis: Mosby; p Maisels MJ, Newman TB. Kernicterus in otherwise healthy, breastfed term newborns. Pediatrics 1995;96(4 Pt 1): Yokochi K. Magnetic resonance imaging in children with kernicterus. Acta Paediatr 1995;84: Steinborn M, Seelos KC, Heuck A, von Voss H, Reiser M. MR findings in a patient with Kernicterus. Eur Radiol 1999;9: Robertson A, Karp W, Brodersen R. Bilirubin displacing effect of drugs used in neonatology. Acta Paediatr Scand 1991;80: Maisels MJ. Jaundice. In: Avery GB, Fletcher MA, McDonald MG, editors. Neonatology. Pathophysiology and management of the newborn. 4th ed. Philadelphia: Lippincott; p Connolly AM, Volpe JJ. Clinical features of bilirubin encephalopathy. Clin Perinatol 1990;17: Perlstein MA. The late clinical syndrome of post-icteric encephalopathy. Pediatr Clin North Am 1960;7: Newman TB, Maisels MJ. Less aggressive treatment of neonatal jaundice and reports of kernicterus. Pediatrics 2000;105(1 Pt 3): Aanvaard op 18 december 2001 Bladvulling Vacature anno 1902 Drenthe. Voor het Noordelijk gedeelte der gemeente Smilde vaceert de betrekking van plaatselijk geneesheer, belast met armenpraktijk, doodschouw en vaccinatie. De jaarwedde is ƒ 600., zonder verplichting, zooals tot nu toe het geval was, om paard en rijtuig te houden. (Vacante plaatsen. Ned Tijdschr Geneeskd 1902;46I:1020.) Winstgevend congres Parijs. Ηet internationaal geneeskundig congres van 1900 heeft zeldzamer wijze een winst van ongeveer frcs. opgeleverd, welk bedrag bestemd is voor de stichting van een driejaarlijksche prijs, door de volgende congressen toe te wijzen (Allg. med. Centralz.). (Berichten Buitenland. Ned Tijdschr Geneeskd 1902;46I:1242.) Ned Tijdschr Geneeskd mei;146(19) 913