Het gebruik van statinen bij ouderen: waar de grens trekken?

Transcriptie

1 1348 Tijdschr. voor Geneeskunde, 71, nr. 20, 2015 doi: /TVG Het gebruik van statinen bij ouderen: waar de grens trekken? Therapeutische bijdragen J. Vansteenkiste 1, M. Petrovic 2, 3 Samenvatting Cardiovasculair lijden is de belangrijkste doodsoorzaak bij ouderen. Hypercholesterolemie is daarbij een bijdragende, maar beïnvloedbare factor. Hierbij worden statinen naar voren geschoven als eerste keuze in primaire en secundaire preventie. Evidentie toont aan dat statinen nuttig zijn bij patiënten met een verhoogd cholesterolgehalte in primaire en secundaire preventie, maar of deze bevindingen doorgetrokken kunnen worden naar de 80-jarigen en ouder, is voorlopig onduidelijk. Enerzijds is een inschatting van het totale cardiovasculaire risico bij de oudere niet evident en anderzijds is een laag cholesterolgehalte prognostisch ongunstig. In primaire preventie werd er bij ouderen voorlopig geen gunstig effect vastgesteld op de totale mortaliteit, waardoor statinen niet aangewezen zijn. Uit studies blijkt dat er wel een significant gunstig effect bestaat in secundaire preventie. Desondanks wordt het vaak nagelaten om deze voor te schrijven. Wegens het gebrek aan evidentie blijft het voorschrijven van statinen bij ouderen omstreden. Bijgevolg blijkt dat het oordeelkundig voorschrijven van statinen bovenal een kwestie is van individueel maatwerk, waarbij de voordelen zorgvuldig worden afgewogen rekening houdend met de kwetsbaarheid, de levensverwachting, de comorbiditeit, polyfarmacie en bijwerkingen. Men zal echter steeds meer geconfronteerd worden met de hiaten in deze evidentie. Het is dan ook van essentieel belang om studies bij de oudere bevolking op touw te zetten die antwoorden zouden bieden op de huidige tekortkomingen. Inleiding Atherosclerotisch cardiovasculair lijden is de belangrijkste doodsoorzaak bij ouderen, met als belangrijkste risicofactoren voor het ontwikkelen van cardiovasculaire ziekten arteriële hypertensie, roken, diabetes mellitus, obesitas en hypercholesterolemie (1). In de specifieke behandeling van hypercholesterolemie worden statinen algemeen beschouwd als meest doeltreffende benadering om het cardiovasculaire risico te verlagen (2). Uit studies uitgevoerd bij een jonge en vitale bevolking blijkt inderdaad het nut van statinen in primaire en secundaire preventie (3). Het gebruik ervan is mede hierdoor bij wijze van 1 Student derde master geneeskunde, Universiteit Gent. 2 Dienst geriatrie, Universitair Ziekenhuis Gent. 3 Correspondentieadres: prof. dr. M. Petrovic, dienst geriatrie, Universitair Ziekenhuis Gent, De Pintelaan 185, 9000 Gent; mirko.petrovic@ugent.be extrapolatie ook wijd verspreid bij de oudere bevolking, waar een aanzienlijk deel van de 80-plussers statinen inneemt. Men moet zich hierbij de volgende vragen stellen: 1. Wat is het risico van hypercholesterolemie op oudere leeftijd? 2. Wat zijn de mogelijk nadelige effecten van statinen voor de oudere patiënt? 3. Is er evidentie voor het gebruik van statinen in primaire en secundaire preventie bij de 80-plusser en waar wordt de grens getrokken? Risico-inschatting van hypercholesterolemie op oudere leeftijd Om een antwoord te bieden op de vraag of hypercholesterolemie inderdaad een risicofactor is voor een verhoogde mortaliteit bij ouderen, wordt de correlatie tussen beide nagegaan. Vooreerst is er een fysiologische daling van de totale cholesterol (TC) met een

2 Het gebruik van statinen bij ouderen: waar de grens trekken? 1349 toenemende leeftijd (4). Daarnaast is het zo dat de relatie tussen plasmacholesterol en cardiovasculaire mortaliteit sterker is bij jongere patiënten dan bij oudere (5). Uit een studie blijkt tevens dat in een jonge bevolking (40-49 jaar) een geringe afname van 1 mmol/l (38,67 mg/dl) plasmacholesterol leidt tot een halvering van ischemisch hartlijden, terwijl er bij een oudere bevolking van 80-plussers een afname gezien wordt van slechts 15% (5). Desondanks is het absolute verschil in mortaliteit hoger omdat de prevalentie van ischemisch hartlijden veel hoger is bij de oudere bevolking (6). Verder blijkt uit observationele studies dat er bij ouderen een inverse epidemiologie geldt: zo zou er een eerder U-vormige of reverse J-shaped relatie zijn tussen de totale plasmacholesterol en de cardiovasculaire en de totale mortaliteit (7). Een lage TC blijkt dan in geen van beide modellen gunstig, terwijl de associatie tussen een hoge TC en een hoge mortaliteit veel minder duidelijk is (8). Daarnaast wordt een laag cholesterolgehalte geassocieerd met inflammatie en malnutritie. Tevens wordt het beschouwd als een merker van comorbiditeit, kwetsbaarheid ( frailty ) of subklinische ziekte (7). Hypocholesterolemie is aldus prognostisch ongunstig bij ouderen en wordt gecorreleerd met een verhoogde mortaliteit (9). Tot slot maakt hypercholesterolemie samen met andere risicofactoren (onder meer obesitas, roken, hypertensie, leeftijd en geslacht) deel uit van het totale cardiovasculaire risico. De bestaande Europese tool voor cardiovasculaire risicostratificatie ( Systematic COronary Risk Evaluation SCORE) vertoont een lacune voor ouderen aangezien het gebruik ervan beperkt is tot 65-jarigen (4, 10). Daarnaast stijgt het cardiovasculaire risico per definitie met een toenemende leeftijd, waardoor een risico-inschatting die de leeftijd includeert niet accuraat is. Een aantal nieuwe merkers (onder meer de echografisch gemeten intima-mediadikte van de arteria carotis en de enkel-armindex, waarbij de bloeddruk in de enkel vergeleken wordt met deze in de arm) zouden mogelijk gebruikt kunnen worden om het cardiovasculaire risico bij ouderen correcter in te schatten (10). Mogelijke nadelen van statinen op oudere leeftijd Wereldwijd zijn statinen de meest voorgeschreven klasse geneesmiddelen. Deze remmers van het 3-hydroxyl-3-methylglutaryl-co-enzym A hebben pleiotrope effecten met enerzijds een gedaalde endogene cholesterolsynthese en een verhoogde hepatische expressie van het low-density lipoprotein (LDL) en anderzijds een anti-inflammatoire en plaquestabiliserende werking (4). De veiligheid van statinen bij ouderen wordt vaak in twijfel getrokken (2). Het is gekend dat deze grotendeels goed verdragen worden bij personen jonger dan 80 jaar, maar over de bijwerkingen bij ouderen met een gedaalde hepatische en renale functie is er weinig geweten (11). De meest gemelde bijwerking van statinen is myotoxiciteit, die dosisafhankelijk is. Dit kan gaan van myopathie met spierpijn en spierzwakte tot en met rabdomyolyse (1). Er heerst enige bezorgdheid dat de myotoxiciteit zou kunnen bijdragen tot sarcopenie en voorbeschikkend zou zijn voor frailty, valincidenten en morbiditeit. Het is dus noodzakelijk om waakzaam te zijn bij het gebruik van statinen bij kwetsbare 80-plussers, bij voorkeur wordt de laagst mogelijke dosis opgestart (11). Daarnaast is er ook hepatotoxiciteit, gekenmerkt door een omkeerbare verhoging van de leverenzymen (10). Er zou een beperkt verhoogd risico zijn op het ontwikkelen van diabetes mellitus type 2. Het onderliggende mechanisme is voorlopig onduidelijk (3). De klinische relevantie van statinegeïnduceerde diabetes mellitus bij de oudere is tevens niet met zekerheid gekend aangezien de tijd tot het ontwikkelen van micro- en macrovasculaire verwikkelingen zeer lang is (11). Een bijkomend mogelijk nadeel van statinen is dat de tijd tot een voordeel een drietal jaren bedraagt: deze tijd kan de resterende levensverwachting aanzienlijk overschrijden (2). Gebrek aan evidentie Tegenstrijdig genoeg wordt net die groep waarin er een abundant statinegebruik heerst uitgesloten uit klinische studies. De redenen hiervoor zijn onder andere de leeftijd op zich, polyfarmacie, comorbiditeit en een verhoogde kwetsbaarheid: vier elementen die eigen zijn aan deze leeftijdscategorie. Men moet zich dus voor het voorschrijven van statinen in primaire en secundaire preventie bij 80-plussers baseren op de extrapolatie van gegevens uit een veel jongere, vitale en aldus weinig representatieve bevolkingsgroep. De vigerende rigide focus op een vitale bevolkingsgroep gekenmerkt door monomorbiditeit is immers moeilijk hanteerbaar in de geriatrische setting. Deze discrepantie tussen de prevalentie van statinegebruik en de representatie in studies leidt tot een informatiekloof in de huidige evidentie (12).

3 1350 J. Vansteenkiste, M. Petrovic Primaire en secundaire preventie Een aantal elementen spelen een belangrijke rol bij het opstarten van preventieve therapie: de fysiologische leeftijd, een beperkte levensverwachting, frailty, risicofactoren en het gewicht dat daaraan toegekend wordt, alsook polyfarmacie (11). Tevens moeten secundaire oorzaken van hypercholesterolemie uitgesloten worden: lever- of nierlijden, hypothyreoïdie en het gebruik van bepaalde geneesmiddelen (zoals atypische antipsychotica type risperidon of olanzapine) alvorens er geopteerd wordt voor het opstarten van een statine (11). Primaire preventie De PROSPER-studie ( Prospective study of pravastatin in the elderly at risk ) is tot nu toe de enige gerandomiseerde, gecontroleerde studie (RCT) die nagaat wat het nut is van statinen (pravastatine 40 mg versus een placebo, patiënten, follow-up gedurende 3,2 jaar) in primaire en secundaire preventie bij een oudere leeftijdsgroep (70-82 jaar). Er kon geen significante vermindering worden aangetoond op het primaire eindpunt (coronair infarct, niet-fataal myocardinfarct, fatale en niet-fatale beroerte) in primaire preventie. De JUPITER-studie ( Justification for the use of statins in prevention: an intervention trial evaluating rosuvastatin ) evalueerde het effect van statinen (rovastatine 20 mg versus een placebo) in primaire preventie op cardiovasculaire incidenten (13). Een afzonderlijke analyse nadien van de oudere subgroep (70-97 jaar) toonde een beperkt significant voordeel van rovastatine ten opzichte van een placebo, maar geen significante daling in de totale mortaliteit. Een aantal belangrijke bemerkingen moeten hierbij gemaakt worden: vooreerst baseerde men zich op de hoogsensitieve C-reactieve proteïne (hscrp) en niet op de LDL-cholesterol, met een onduidelijke correlatie tussen de hscrp, het LDL en de cardiovasculaire mortaliteit. Ook blijkt uit de literatuur dat de hscrp stijgt bij een toenemende leeftijd ten gevolge van subklinische inflammatie (14). Daarnaast werd de studie vroegtijdig afgebroken na 1,9 jaar, waardoor er geen besluiten getrokken kunnen worden over het effect en de veiligheid op lange termijn. Ook is het zo dat de gemiddelde leeftijd 74 jaar bedroeg, waardoor er geen besluiten getrokken kunnen worden voor het gebruik van rovastatine in primaire preventie bij 80-plussers (15). In de JUPITER-studie kunnen aldus geen argumenten gevonden worden voor het voorschrijven van statinen in primaire preventie bij de 80-plusser. Secundaire preventie Uit de PROSPER-studie blijkt een voordeel van het gebruik in secundaire preventie: het primaire eindpunt (coronair infarct, niet-fataal myocardinfarct, fatale en niet-fatale beroerte) werd verminderd met 22% in secundaire preventie. De PROSPER-studie ondersteunt aldus het gebruik van statinen in secundaire preventie met het oog op een daling van de cardiovasculaire mortaliteit. Het voordeel voor de totale mortaliteit is onzeker, maar een post-hocanalyse door Afilalo et al. van niet-gepubliceerde gegevens suggereert een gunstig effect op de totale mortaliteit (16, 17). Afilalo et al. voerden een meta-analyse uit van negen RCT s ( patiënten tussen 65 en 82 jaar) waarin aangetoond werd dat in secundaire preventie de totale mortaliteit verlaagd is met 22% over vijf jaar, de cardiovasculaire mortaliteit met 30%, niet-fatale myocardinfarcten met 26%, de nood tot revascularisatie met 30% en tot slot beroerten met 25% (17). In de oudste groep die bestudeerd werd (80-97 jaar), werd de hoogste relatieve risicovermindering gezien in de totale mortaliteit. Uit deze meta-analyse blijkt dat het absolute voordeel van een statinetherapie in secundaire preventie bij ouderen onderschat wordt (17). Uit deze bestaande onderschatting volgt dat men vaak nalaat om statinen voor te schrijven, ondanks het feit dat deze aangewezen kunnen zijn. Uit studies blijkt dat statinen niet gebruikt worden bij 37% van de ouderen in secundaire preventie, terwijl dit in een jongere groep slechts 14% bedraagt. Een gebrek aan indicatiestelling, vooral bij de 70-plussers, wordt hierbij naar voren geschoven als hoofdreden (18). Daarnaast zouden ook de medische voorgeschiedenis, de beschikbaarheid van een lipidogram en de inschatting van de therapietrouw een rol spelen (18). Gevolgen voor de praktijk: waar de grens trekken? Hypercholesterolemie is bij een jongere bevolkingsgroep een bewezen risicofactor voor een verhoogde cardiovasculaire mortaliteit, maar bij ouderen is de tendens niet zo eenduidig. Uit observationele studies blijkt dat een lagere cholesterolemie gecorreleerd

4 Het gebruik van statinen bij ouderen: waar de grens trekken? 1351 wordt met een hogere morbiditeit en mortaliteit. Tot op vandaag zijn er geen klinische studies die een significante verlaging van de totale mortaliteit kunnen aantonen bij ouderen in primaire preventie. Er zijn aldus tot op heden onvoldoende gegevens om statinen in primaire preventie bij de 80-plusser te starten of verder te zetten (8). Het is dan ook een grote uitdaging voor de clinicus om een welomschreven hoogrisicogroep te definiëren die eventueel wel baat zou kunnen hebben bij het gebruik van statinen in primaire preventie (2). In secundaire preventie wordt het gebruik van statinen ondersteund door evidentie met een vermindering van de totale mortaliteit en mag deze behandeling niet nagelaten worden (10). Hierbij moet evenwel opgemerkt worden dat het medicamenteuze beleid op gepaste tijdstippen herzien moet worden en dat dit niet te allen tijde gezien mag worden als een ad vitam-therapie. Men moet zich aldus hoeden voor medisch zinloze interventies, zeker wanneer andere comorbiditeiten het mogelijk gunstige effect van statinen overschaduwen. Voorbeelden hiervan zijn dementiële beelden, een gemetastaseerd carcinoom, gevorderd hartfalen, hemodialyse, ondergewicht en onverklaard gewichtsverlies (10). Bovendien moet het stopzetten van statinen overwogen worden bij een onduidelijke indicatiestelling, problemen bij de orale inname, bijwerkingen of een hoog risico op bijwerkingen die niet verholpen worden door een dosisverlaging, een beperkte levensverwachting en tot slot een gebrekkige therapietrouw (11). Wat dit laatste betreft, is het betrekken van de oudere bij de beslissing tot het al dan niet voorschrijven van een statine belangrijk. Uit een twee jaar durende follow-upstudie uitgevoerd bij plussers die een statine in primaire of secundaire preventie innamen, bleek dat een vierde de behandeling al na zes maanden stopzette. De therapietrouw was het hoogst bij patiënten in secundaire preventie (19). Besluit Het voorschrijven van statinen in de oudere bevolking staat ter discussie, vooral in primaire preventie. Door het huidige gebrek aan evidentie staat het zorgvuldig afwegen van de voor- en de nadelen om te komen tot een rationele en klinisch zinvolle beslissing voorlopig centraal. In de toekomst moeten studies zich specifiek richten op 80-plussers. Dit vraagt met nadruk om een realistische herziening van de huidige methodologie, waarbij de klemtoon ligt op een flexibele en patiëntgerichte focus die in staat is om de bestaande complexiteit eigen aan de oudere bevolking in te bouwen. Mededeling Geen belangenconflict en geen financiële ondersteuning gemeld. Abstract The use of statins in older people: where to draw the line? Hypercholesterolemia is a contributing, but still modifiable risk factor for cardiovascular disease, one of the leading causes of death among older patients. In the treatment of hypercholesterolemia, statins are generally accepted as the first choice in both primary and secondary prevention. Despite a growing body of evidence concerning the cholesterolreducing effects of statins in primary as well as in secondary prevention, it still remains unclear whether statins are applicable and beneficial in an older, more vulnerable population. This is especially the case since defining the cardiovascular risk in older people is challenging and also because the prognosis for older patients with a low cholesterol is rather poor. The results of this review indicate that there is no significant effect on the total mortality within primary prevention in older people in contrast to a proven benefit within secondary prevention. So far, statins remain underused concerning secondary prevention. This is due to the lack of evidence, which makes an appropriate prescribing of statins in an older population not self-evident. It remains, however, a matter of individual tailoring to decide whether the benefit for the patient outweighs the risks, taking into account frailty, life expectancy, comorbidity, polypharmacy and adverse events. Moreover, the use of statins in an older population with hypercholesterolemia needs further research. Literatuur 1. Reiner Z. Primary prevention of cardiovascular disease with statins in the elderly. Curr Atheroscler Rep 2014; 16: Dixon DL, Donohoe KL, Ogbonna KC, Barden SM. Current drug treatment of hyperlipidemia in older adults. Drugs Aging 2015; 32:

5 1352 J. Vansteenkiste, M. Petrovic 3. Jukema JW, Cannon CP, de Craen AJ, Westendorp RG, Trompet S. The controversies of statin therapy. J Am Coll Cardiol 2012; 60: Werbrouck B, Van Den Noortgate N, Petrovic M. Statins for primary and secondary prevention in the oldest old: an overview of the existing evidence. Turk J Geriatr 2012; 15: Steg G, Tissot CM. Statins in the elderly: what evidence of their benefit in prevention? Arch Cardiovasc Dis 2010; 103: Lewington S, Whitlock G, Clarke R, et al. Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55,000 vascular deaths. Lancet 2007; 370: Schupf N, Costa R, Luchsinger J, Tang MX, Lee JH, Mayeux R. Relationship between plasma lipids and all-cause mortality in nondemented elderly. J Am Geriatr Soc 2005; 53: Petersen LK, Christensen K, Kragstrup J. Lipid-lowering treatment to the end? A review of observational studies and RCTs on cholesterol and mortality in 80+-year olds. Age Ageing 2010; 39: Vollrath AM, Sinclair C, Hallenbeck J. Discontinuing cardiovascular medications at the end of life: lipid lowering agents. J Palliat Med 2005; 8: Walker DB, Jacobson TA. Initiating statins in the elderly: the evolving challenge. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2008; 15: Strandberg TE, Kolehmainen L, Vuorio A. Evaluation and treatment of older patients with hypercholesterolemia: a clinical review. JAMA 2014; 312: Seongeun Cho, Lau SW, Tandon V, Kumi K, Pfuma E, Abernethy DR. Geriatric drug evaluation: where are we now and where should we be in the future? Arch Intern Med 2011; 171: Ridker PM. The JUPITER trial: results, controversies, and implications for prevention. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009; 2: Herbeth B, Siest G, Henny J. High sensitivity C-reactive protein (CRP) reference intervals in the elderly. Clin Chem Lab Med 2001; 39: Glynn RJ, Koenig W, Nordestgaard BG, Shepherd J, Ridker PM. Rosuvastatin for primary prevention in older persons with elevated C-reactive protein and low to average low-density lipoprotein cholesterol levels: exploratory analysis of a randomized trial. Ann Intern Med 2010; 152: Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360: Afilalo J, Duque G, Steele R, Jukema JW, de Craen AJ, Eisenberg MJ. Statins for secondary prevention in elderly patients: a hierarchical bayesian meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2008; 51: Cournot M, Cambou JP, Quentzel S, Danchin N. Key factors associated with the under-prescription of statins in elderly coronary heart disease patients: results from the ELIAGE and ELICOEUR surveys. Int J Cardiol 2006; 111: Jackevicius CA, Mamdami M, Tu JV. Adherence with statin therapy in elderly patients with and without acute coronary syndromes. JAMA 2002; 288: