Genetische aspecten. Inleiding

Transcriptie

1 Hoofdstuk 2 Genetische aspecten Inleiding De ontwikkeling van één enkele bevruchte eicel tot een uiterst complex menselijk organisme staat onder voortdurende invloed van erfelijke factoren, van het interne milieu van het kind zelf en van de moeder, en van de omgeving. Naast het erfelijke potentieel (vastgelegd in de ei- en de zaadcel) is er dus een voortdurende invloed van de omgeving, die doorgaat van de conceptie tot de dood. Hoe wordt nu de ontwikkeling erfelijk 'gestuurd'? Genen zijn complexe chemische informatiebronnen die de specifieke kenmerken van een individu tot uiting brengen. Eén bepaald gen beheerst één bepaalde eigenschap (bijv. de kleur van de ogen), maar een eigenschap kan onder invloed staan van meer genen. Men schat dat er ongeveer eigenschappen zijn die door genen worden bepaald. Genen bestaan uit een chemische stof die DNA genoemd wordt (desoxyribonucleïnezuur). Het DNA-molecule bestaat uit twee als een spiraal ineengevlochten strengen (dubbele helix) (fig. 2-1). De segmenten van zo'n streng bestaan uit een suiker waaraan een fosfaatgroep en een purine (adenine of guanine) of een pyrimidine (thymidine of cytosine) vastzit en worden 'nucleotiden' genoemd. Deze verschillen dus in de aanwezige purine of pyrimidine. Een streng bestaat uit duizenden tot miljoenen segmenten en de rangschikking ervan bepaalt de eigenschappen. De beide strengen zijn onderling zodanig in een spiraalvorm gewikkeld dat adenine met thymidine en guanine met cytosine 'koppelen'. Bij de deling van DNA splitsen de beide strengen zich als een ritssluiting en aan de 'vrije' purines en pyrimidines kan zich dan weer een nieuwe streng hechten, die dezelfde samenstelling heeft als de oorspronkelijke (replicatie). Op deze wijze wordt de genetische informatie op nieuwe cellen overgedragen (fig. 2-1). Een gen bestaat uit een aantal van 200 tot 2000 nucleotiden, terwijl enkele duizenden genen tezamen een chromosoom vormen. Chromosomen bevatten dus genetisch materiaal; de menselijke cel bevat 23 paren (dus 46) chromosomen. Het 23e paar noemen we de geslachtschromosomen. Een man heeft een X- 'en Y-chromosoom en een vrouw twee X-chromosomen. 25

2 Hoofdstuk 2 Fig Replicatie van DNA. Merk op dat het oorspronkelijke molecule (boven) zich ontrolt, en de beide helften zich splitsen. De nieuwe halve moleculen DNA tvorden gevormd op de oude helften doordat adenine (A) koppelt met thymidine (T) en guanine (G) koppelt metcytosine (C). Elk gen (bijv. dat voor kleuren9lindheid) is gelokaliseerd op een specifieke plaats op een specifiek chromosoom (de locus), en bestaat dus (zoals het chromosoom) uit een paar (allelen). De beide allelen zijn hetzelfde (men spreekt dan van homozygoot) of verschillend (men spreekt dan van heterozygoot). Voorbeelden hiervan zijn respectievelijk bloedgroep A (AA) en bloedgroep AB (AB). Wanneer de allelen verschillen bepaalt één van beide de zichtbare eigenschap (de dominante allele); de andere is dan de recessieve. Recessieve eigenschappen komen alleen tot uiting wanneer beide allelen een recessief karakter hebben, behalve wanneer de recessieve eigenschap op het X-chromosoom bij de man gelegen is. Het X-chromosoom is groter dan het 26

3 Genetische a$pect e n (( )) 11 )) )J i( Jl )J lc ]( 11 I I Jl u u ".. H IC u ) Fig.2-2. Een karyogram van menselijke chromosomen. Y-chromosoom en bevat naast geslachtsbepalende genen ook een groot aantal genen voor andere eigenschappen (de X-gebonden eigenschappen, zoals bij hemofilie). De chromosomen zijn ingedeeld en genummerd naar grootte en plaats van het centromeer (waar de chromatiden samenkomen). In een systematische volgorde gelegd, ontstaat het 'karyogram' (fig. 2-2). Men gebruikt voor chromosoomanalyse (karyotypering) leukocyten of cellen die met behulp van biopsie (bijv. fibroblasten) worden verkregen. Ook cellen uit het vruchtwater kunnen worden gekweekt en gebruikt voor chromosoomanalyse. Hiertoe wordt dan tussen de lse en 16e week een abdominale vruchtwaterpunctie uitgevoerd (amnionpunctie). Ook kan er vroeger chorionweefsel worden verkregen waarin chromosoomanalyse wordt verricht. Langs vaginale weg gebeurt dit tussen de tiende en elfde week amenorroe, langs abdominale weg tussen de elfde en twaalfde week. Celdeling. De deling van de geslachtscellen (meiose) resulteert in halvering van het aantal chromosomen zodat de gevormde gameten (eicel en spermacel) 23 chromosomen bevatten, van elk paar één. Door versmelting van één zaadcel en één eicel ontstaat een zygoot, die dan het normale aantal van 46 chromosomen bevat. Bij verdere celdeling (mitose) ontstaan steeds cellen met 46 chromos me r~, doordar het aantal chromosomen zich vóór de dcjingverdubb Ir. e ontstane dochtercellen zijn iden tiek aan I kaar en aan de moedercel (fig. 2-3). Van de 46 chromosomen die.oor elke ouder wo rden geleverd komen er (als gevolg van halveri ng van bet aantal chrom samen bij de mei se) du slec hts 23 ter beschikking voor het nieuwe individu. Genetisch is dus geen nk I kind ee n ' kopie' van een van b ide ouders. Twee kinderen van dezelfde 27

4 Hoofdstuk Fig De stadia van mitose van 2 van de 23 chromosomenparen A vóór de mitose (interfase); B de chromosomen hebben zich gedupliceerd en u1orde-n zichtbaar (profase); c de chromo som en 1 ichten zic;b in het equatoria./e t1/ak van de cel (metafase); v deling ( almfase ); B de chromosornet~ arriveren aan de celpole11; deling cytoplasma begint (telofose). Uiteindelijk wordt een volledige membraan rond de cel gevormd, waardoor twee nieuwe dochtercellen ontstaan; F twee dochtercellen, identiek met de enkele oorspronkelijke cel.. ouders kunnen zowel genetisch als in uiterlijk sterk op elkaar lijken maar ook sterk verschillen. Dit hangt af van de genen die zij onrvingen. Tweelingen kunnen wel of niet genetisch idenriek zijn. Een dizygote tweeling onrstaat wanneer twee afzonderlijke eicellen worden bevrucht door twee spermacellen. Ze zijn niet meer of minder van elkaar verschillend dan eventuele andere kinderen van het ouderpaar. Monozygote (identieke) tweelingen ontstaan wanneer één eicel door één spermacel wordt bevrucht en de resulterende zygoot zeer vroeg een extra celdeling ondergaat. 28

5 Genetische as pe ct e n De genetische overerving van eigenschappen Begrip van de erfelijkheidsleer is van belang omdat dit de basis vormt voor de erfelijkheidsadvisering. Verpleegkundigen die werkzaam zijn in de perinatologie krijgen hiermee in toenemende mate te maken. Omtrent erfelijkheid ontstaat een steeds grotere kennis bij het publiek, mede omdat de prenatale diagnostiek een grote belangstelling geniet. Voordat hierop verder wordt ingegaan is het van belang op te merken dat wanneer er een kans is van bijvoorbeeld 25% op overerving van een bepaalde eigenschap, dit telkens opnieuw het geval is bij ie"dere zwangerschap van een bepaald ouderpaar. Ieder volgend kind heeft dan dezelfde kans op de betrokken eigenschap (of afwijking) als het eerste kind. Ook moet men zich realiseren dat elk individu enkele genen bezit die een afwijkende eigenschap (basis voor een erfelijke aandoening) dragen. De meeste hiervan komen echter nimmer tot uiting als gevolg van de wijze waarop de overerving plaatsvindt. Dominante overerving Van dominante overerving is sprake wanneer de kenmerken aanwezig zijn (fenotype) bij één enkel allel voor het betrokken kenmerk, dus ook wanneer het andere allel deze eigenschap niet draagt. Wanneer A het allel voor het kenmerk (bijv. achondroplasie) voorstelt en a het allel voor het niet bestaan van het kenmerk, dan zijn bij de overerving volgens Mendel diverse mogelijkheden aanwezig. Voorbeelden hiervan zijn onder meer myotone dystrofie en de ziekte van Recklinghausen. ouders A a a a A a A a a a a a < Elke combinatie (genotype) waarin 'A' voorkomt leidt tot de aanwezigheid van het kenmerk of de ziekte (fenotype). Een dominante ziekte kan alleen worden overgeërfd wanneer minstens één van de ouders de ziekte heeft. Van de kinderen zal dan 50% de ziekte hebben. Recessieve overerving Voorbeelden van deze wijze van overerving zijn mucoviscidose en fenylketonurie (PKU). De eigenschap of ziekte komt alleen dan tot uiting (fenotype) wanneer beide allelen de eigenschap dragen (in het genotype). Wanneer slechts een van beide allelen de eigenschap draagt is de ziekte niet aanwezig, 29

6 Hoofdstuk 2 maar is de betrokkene drager van de ziekte. Wanneer we PKU als voorbeeld nemen en P het allel noemen dat de eigenschap PKU draagt en p het allel dat niet de eigenschap draagt, dan zal het genotype PP moeten zijn om de ziekte te geven. Pp betekent dragerschap maar geen ziekte. Afhankelijk van het genotype van beide ouders bestaan er dus diverse mogelijkheden. 1 Het genotype van beide ouders is pp: geen van de kinderen heeft de ziekte. 2 Eén ouder heeft genotype Pp, de andere pp: geen van de kinderen heeft de ziekte; 50% is drager. ouders P p p Pp pp p Pp pp 3 Beide ouders hebben genotype Pp (dragers): 25% van de kinderen heeft de ziekte (PP); 50% is drager (Pp); 25% heeft de ziekte niet en is geen drager. ouders P p p pp Pp p Pp pp 4 Een van beide ouders heeft de ziekte, de ander is geen drager: alle kinderen zijn drager van de ziekte. ouders P P p Pp Pp p Pp Pp 5 Een van beide ouders heeft de ziekte, de ander is drager: 50% van de kinderen heeft de ziekte; 50%-îs drager. ouders PP p p pp Pp pp Pp JO

7 Genetische aspecten 6 Beide ouders hebben de ziekte: alle kinderen hebben de ziekte. ouders p p PP pp pp pp pp X-gebonden overerving De meeste genen worden gedragen door de 22 paren autosomen en het maakt geen verschil of de cellen voor bepaalde eigenschappen van de vader of de moeder worden overgeërfd. Het X-chromosoom draagt naast geslachtsbepalende ook andere genetische eigenschappen. Het meest bekende voorbeeld ervan is de eigenschap voor hemofilie. Een ander voorbeeld is spierdystrofie van Duchenne. De eigenschap wordt via het X-chromosoom op recessieve wijze overgedragen. Stel dat het symbool H de eigenschap hemofilie voorstelt en het symbool h de afwezigheid ervan dan zijn er de volgende mogelijkheden: hy: man zonder hemofilie; HY: man met hemofilie; hh: vrouw zonder hemofilie; hh: draagster van hemofilie; HH: vrouw met hemofilie (zeer zeldzaam). Bij de overerving zijn er de volgende mogelijkheden: 1 Gezonde moeder, vader met hemofilie: dochters zijn draagsters, zonen zijn gezond. moeder h h vader H Hh Hh Yh Yh Y 2 Moeder draagster, gezonde vader: 50% van de zonen heeft de ziekte, 50% van de dochters is draagster.! moeder H h vader h Hh hh Y HY hy 31

8 H oofd stuk 2 3 Moeder is draagster, vader met hemofilie (zeer zeldzaam): 50% van de dochters heeft de ziekte; 50% van de dochters is draagster; 50% van de zonen heeft de ziekte; 50% van de zonen is gezond. moeder H h vader H HH Hh Y HY hy Multifactoriële overerving Lang niet alle eigenschappen worden op een van de genoemde voorspelbare wijzen overgeërfd. Vaak is sprake van betrokkenheid van meer genen, bijvoorbeeld bij overerving van de lichaamslengte. Spina bifida en anencefalie worden multifactorieel overgeërfd, evenals klompvoet, harcgebreken, astma, epilepsie en gespleten verhemelte. De voorspelbaarheid van het risico van optreden van deze en andere aandoeningen is dan moeilijk. Het herhalingsrisico wordt berekend uit empirische gegevens. Chromosoomafwijkingen Chromosoomafwijkingen kunnen zowel de autosomen als de geslachtschromosomen betreffen. De meest voorkomende chromosoomafwijking is non-disjunctie. Hierbij blijft de normale scheiding van een chromosomenpaar tijdens de meiose achterwege, waardoor een van beide gameten niet een maar twee exemplaren van het betrokken chromosoom bevat (fig. 2-4). Wanneer deze gameet dan samensmelt met een normale gameet tot een zygoot zal deze drie van deze chromosomen (in plaats van twee) bevatten: men spreekt van 'trisomie' (fig. 2-5). De andere gameet bij non-disjunctie bevat géén chromosoom van i-tet betrokken type en de bij samensmelting ontstane zygoot is niet levensvatbaar. Non-disjunctie kan ook optreden tijdens de mitose, nadat de zygoot zich reeds heeft gevormd. Het meest bekende voorbeeld van trisomie door non-disjunctie is die van het chromosoom- 21 (syndroom van Down; fig. 2-6 en 2-7). Soms is het syndroom van Down niet het gevolg van non-disjunctie, maar van 'translocatie'. Deze translocatie is in 3% van de gevallen bij moeders beneden 30 jaar de oorzaak van het syndroom van Down. Twee derde van de ouderparen bezit hierbij een normaal chromosomenpatroon; in een derde ervan is een van beide ouders drager van de translocatie. Het klinisch beeld bij het syndroom van Down is bij trisomie 21 en bij translocatie 21 hetzelfde; het verschil is echter van belang 32

9 Genetisc he aspecten eerste. rneiotische deling Fig Non-disjunctie kan optreden tijdens de eerste of de tweede meiotische deling in de zaadcel of eicel (de term 'normaal' in het diagram duidt op het proces van celdeling, niet op de cellen zelf). \ ~81 Fig Het ontstaan van trisomie door samensmelting van een gameet met twee chromosomen van één paar met een normale gameet. 33

10 Hoofdstuk 2 Fig Een kind mettrisomie 21 (syndroom van Down). voor het erfelijkheidsadvies, omdat het herhalingsrisico verschillend is. Naast trisomie 21 zijn andere voorbeelden van trisomie die van het chromosoom 18, die van het chromosoom 13 en die van alle chromosomen (triploïdie). Deze veroorzaken multipele congenitale afwijkingen met een zeer soml J ;, ~,... ~ '! u ~ ti ~ n, ~ ~.. H ~,,, i 1 i ~ LJ { sr... + ~ ~ f< '> f q p ( ).>' n.;' ~ ~ ~ ~ h ~ a: ~ ~» ~,; \ n ~.,.., ~ ~ ê.~ n ~ y H j i: : i L ~ ~ I li ~ :.: : -:._ a :.. n. ) ~ j Fig Trisomie 21 karyotype. De drie chromosomen 21. Vergelijk dit l~aryotype met figuur

11 Genetische asp e cte n bere levensverwachting. Andere chromosoomafwijkingen kunnen worden veroorzaakt door deletie (verlies van een chromosoomstuk) of duplicatie (extra stukje chromosoom). Daarnaast komt het voor dat in één individu zowel normale cellijnen (met normaal chromosoompatroon) als abnormale cellijnen (bijv. met trisomie 21) voorkomen; men spreekt dan van mozaïekchromosoompatroon. Chromosoomafwijkingen kunnen 'spontaan' ontstaan ofhet gevolg zijn van oorzaken zoals bijvoorbeeld straling. Afwijkingen in de geslachtschromo~omen Afwijkingen in het aantal of de combinatie van de geslachtschromosomen X en Y komen voor in een frequentie van 0,2-0,3%. De meest voorkomende afwijkende genotypen zijn het syndroom van Klinefelter (XXV-syndroom), het syndroom van Turner (XO-syndroom) en het XXX-syndroom. Is een V chromosoom aanwezig, zoals bij het syndroom van Klinefelter, dan is het fenotype mannelijk. Bij het syndroom van Turner is sprake van een vrouwelijk fenotype. Deze afwijkende genotypen komen tot stand door non-disjunctie bij de meiotische deling. Erfelijkheidsadvisering Men moet zich realiseren dat, zoals reeds vermeld, elk individu enkele genen met een afwijkende eigenschap (= mutatie) bezit die onder specifieke omstandigheden in het fenotype van de vrucht m<l:nifest kunnen worden. Elk gezond ouderpaar kan dus een kind krijgen met. een erfelijke afwijking; ieder paar heeft een risico van 3% op een kind met een aangeboren/erfelijke ziekte. Erfelijkheidsadvisering richt zich vooral op drie groepen echtparen, namelijk op die waarbij in de familie erfelijke aandoeningen voorkomen, die waarbij in het gezin reeds een kind met een erfelijke aandoening voorkomt, en die waarbij de leeftijd méér risico voor afwijkingen met zich meebrengt (vooral het syndroom van Down). BÎj dit laatste wordt voor de vrouw een leeftijdsgrens van 36 jaar gehanteerd. Betreft het eenvoudiger en duidelijke situaties dan zal de hu is arts, gynaecoloog of kinderarts de risico's van het ontstaan of herhaling van erfelijke aandoeningen kennen en de ouders voldoende informatie kunnen geven. Vaak is echter de hulp van een klinisch geneticus gewenst. Deze zal allereerst, zo dit nog niet voldoende duidelijk is, zekerheid willen verkrijgen over de ziekte of afwijking die in het geding is (de diagnose). Het herhalingsrisico kan immers pas dan zo nauwkeurig mogelijk worden berekend. Familieonderzoek aan de hand van een stamboom is vaak noodzakelijk. Zijn voldoende feiten verzameld, dan volgen een of meer gesprekken waarin zo duidelijk mogelijk informatie wordt gegeven. Deze JS

12 Hoofdstuk 2 wordt ook schriftelijk ter beschikking gesteld, zodat het echtpaar kan terugkomen op wellicht niet goed begrepen aspecten. Bij de erfelijkheidsadvisering ligt dus de nadruk op informatieverschaffing. De ouders beslissen zelf; goede informatie draagt echter in sterke mate bij tot het nemen van een beslissing omtrent een eventuele zwangerschap die in hun specifieke omstandigheden goed is. Bij de informatieoverdracht behoort ook het vermelden van de mogelijkheden van prenatale diagnostiek. Ook hierbij ligt de beslissing in handen van het echtpaar zelf. De betekenis van een herhalingsrisico kan voor ouders zeer verschillend zijn. Bestaat een risico van bijvoorbeeld 4% op herhaling (zoals bij het ventrikelseptumdefect) dan zullen sommige ouders hun aandacht vooral richten op de 96% kans dat het defect zich niet herhaalt, terwijl anderen het herhalingsrisico van 4% als onoverkomelijk ervaren. Hierbij speelt natuurlijk de aard van de in het geding zijnde ziekte of afwijking een rol. Een hoge kans op een aandoening die kort na de geboorte tot de dood leidt heeft een andere betekenis dan een lager risico op een aandoening die met een levenslange ernstige handicap gepaard gaat. Erfelijkheidsadvisering moet deskundig en zorgvuldig gebeuren, in het belang van de aanstaande ouders en hun eventuele kinderen. Aanbevolen literatuur Artikelen Jong A de, Wert G de. Screening op dragerschap van het fragiele-x-syndroom; ethische verkenning. Ned Tijdschr Geneeskd 2002; 146: Boeken Leschot NJ, Brunner HG. Klinische genetica in de praktijk. Maarssen: Elsevier/Bunge, Wert G de, Wachter M de. Mag ik uw genenpaspoort? Ethische aspecten van dragerschapsonderzoek bij de voortplanting. Baarn: Ambo, ' 36