Cover Page. The handle holds various files of this Leiden University dissertation

Transcriptie

1 Cover Page The handle holds various files of this Leiden University dissertation Author: Boden, Helena Title: Acute myocardial infarction care : developments, pitfalls and prognosis Issue Date:

2 8 Summary, conclusions and future perspectives Samenvatting, conclusies en toekomstperspectieven H. Boden Helen Boden - BW v5.indd :26

3

4 Summary, conclusions and future perspectives Chapter 8 Summary The aim of this thesis was to evaluate contemporary care for patients with an acute coronary syndrome (ACS), particularly those presenting with ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI), and to evaluate the prognosis at long-term follow-up. Moreover, we sought to identify potential pitfalls in the treatment of these patients. The general introduction of this thesis, Chapter 1, provides an overview of current insights in the pathophysiology of ischemic heart disease. Moreover, background information is provided regarding the epidemiology, costs, developments and improvements in treatment over time. Trends in mechanical reperfusion therapy for coronary artery disease are described, including major milestones in the history of invasive cardiology ranging from the first cardiac catheterization up to the first percutaneous transluminal coronary angioplasty. Important achievements have been made in the last decades, including developments in coronary stents; a drug-eluting stent (DES) is most commonly used these days. However, attention has been drawn to (late) complications of stent implantation. Therefore, current research focuses on improvements in stent design and the coating with an antiproliferative drug. Chapter 2 and 3 were both long-term follow-up studies following the MISSION! Intervention Study, a prospective randomized controlled trial that compared the performance of sirolimus-eluting stent (SES) with bare-metal stent (BMS) implantation in the treatment of patients with STEMI. In Chapter 2, adverse outcomes during five years after the index procedure were compared in 310 STEMI patients, randomly assigned to implantation of either SES or BMS. Mortality rates did not differ between SES and BMS treated patients, nor did the rates of re-infarction and the need for re-intervention, after five years. Although this study was underpowered to detect significant differences in these efficacy and safety endpoints, the latter is remarkable since the superiority of DES over BMS in previous studies is based on the pronounced reduction in re-intervention within one year of follow-up. During 5-year follow-up, stent thrombosis occurred equally frequent among the treatment groups (5.4% in SES vs. 2.7% in BMS). However, although non-significant, a trend of more very late stent thrombosis (i.e. beyond one year after stent implantation) was observed after SES implantation (4.1% vs. 0.7%, p = 0.07). Furthermore, very late stent thrombosis proved more common among those patients with late stent malapposition compared to those without. Based on the results of this study, previously expressed concerns about the safety of this type of drug-eluting stent seem to be realistic. 135

5 Chapter 8 Summary, conclusions and future perspectives Chapter 3 explored the course of late stent malapposition (LSMA) during long-term follow-up after coronary stent implantation for STEMI. Intravascular ultrasound (IVUS) results three years after primary percutaneous coronary intervention (PCI) were compared with 9-month results in 20 patients with 32 LSMA sites. Of all LSMA sites, 56% was shown to persist during follow-up. The resolving of sites during follow-up could partly be attributed to negative vessel wall remodelling, i.e. a decline in vessel wall cross-sectional area. Negative remodelling was observed in the majority of all sites and occurred equally frequent in resolved and persistent LSMA. However, LSMA sites that turned out to resolve during follow-up already had a smaller vessel size at nine months and the initial extent of malapposition tended to be smaller as well when compared to persistent sites. In addition to negative vessel wall remodelling, change in plaque burden was found to play an important role in the course of LSMA with expansion of plaque burden in resolved sites and a decline in sites that persisted during follow-up. Both the degree of remodelling and change in plaque burden were independently associated with persistence of LSMA, but the role of plaque burden appeared more prominent. Early determination of infarct size, which is closely related to prognosis, is essential for risk stratification in patients with an acute myocardial infarction. The aim of Chapter 4 was to investigate the use of peak and serial 6-hour fixed-time high-sensitive cardiac troponin-t (ctnt), a specific indicator of necrosis of cardiomyocytes, for estimation of infarct size, left ventricular function at three months and adverse outcome in 188 STEMI patients. Infarct size was expressed as the creatine kinase released during the first 48 hours. Left ventricular function was reflected by echocardiographic wall motion score index, and ejection fraction using radionuclide ventriculography. Adverse outcome was defined as the composite of all-cause mortality, implantable cardioverter-defibrillator implantation and hospitalization for heart failure during the first year of follow-up. After adjustment for confounders, peak and all fixed-time ctnt values were found to be independently associated with infarct size, left ventricular function and adverse outcome one year after STEMI. However, the ctnt value at 24 hours after the onset of symptoms had the closest association with all outcomes, supporting the hypothesis that serial sampling in order to obtain a peak value for risk stratification might be redundant. In Chapter 5, the influence of gender on delay to treatment and on adverse outcomes was investigated in consecutive STEMI patients, treated with primary PCI, from a multicenter registry. Data were provided by three Dutch tertiary centers, prospectively collected and pooled in a large patient-level database. Of all 3,483 patients, 868 (25%) were women. At baseline, women were older, were found to have a higher burden of cardiovascular risk factors and non-cardiac comorbidity compared to men. In contrast, a history of cardiovascular disease was more common in men. Median time between onset of symptoms 136

6 Summary, conclusions and future perspectives Chapter 8 and reperfusion therapy was almost 20 minutes longer in women. However, this delay could be explained by comorbidity and age. During one year of follow-up, mortality was significantly higher in women (9.9% vs. 6.6% in men), due to higher mortality in the first seven days after primary PCI. After adjustment for confounders, female gender was found to predict early (seven days), but not 1-year mortality. The explanation for the higher early mortality in women remains speculative, as none of the measured confounders was found to be responsible for the effect on adverse outcome. Chapter 6 provided an overview of novel strategies in the treatment of patients with ACS. In the past two decades, substantial achievements have been made in the treatment of ACS, leading to a reduction in ischemic heart disease related morbidity and mortality. Recent accomplishments include standardized guideline-based care programs for implementation of evidence-based medicine in daily practice. Moreover, developments in antithrombotic therapy have resulted in a reduction of ischemic complications. Together with raised awareness of the inevitable risk of bleeding, these innovations will lead to optimization of treatment for the individual patient. The advances in antithrombotic therapy in the past few years have enhanced the risk of bleeding in STEMI patients treated with primary PCI. Therefore, the incidence, determinants and prognostic implications were studied in Chapter 7. In 963 STEMI patients, the incidence of bleeding after primary PCI was evaluated using several definitions of major bleeding (not related to bypass surgery) according to commonly used bleeding classifications, including CRUSADE, TIMI, GUSTO and BARC. Large variability in incidence existed depending upon classification, ranging from 1.3% to 21%. Patient and procedural characteristics, including female gender, heart rate, creatinine serum concentration, multivessel coronary artery disease, cardiogenic shock and procedural failure, were independently associated with bleeding. Mortality during one year of follow-up was significantly increased in patients who suffered from bleeding compared to non-bleeders. However, assessment of bleeding classifications separately revealed an independent association with increased mortality solely for bleeding defined by the BARC classification. Although bleeders were also found to suffer more frequently from thrombotic complications, possibly due to multiple shared risk factors, the excess mortality among bleeders could not be ascribed to the concomitant increased thrombotic risk in these patients. 137

7 Chapter 8 Summary, conclusions and future perspectives Conclusions and future perspectives Although mortality rates for acute myocardial infarction have declined rapidly over the past decades, there are still goals to pursue since the burden of ischemic heart disease worldwide remains substantial. In the first chapters of this thesis, late complications after coronary stent implantation, particularly DES, have been further explored. First, it was observed in first-generation DES releasing sirolimus, that the benefit of a reduction in repeat revascularization during one year after primary PCI was not sustained during long-term follow-up. Additionally, this type of stent appears to have more drawbacks than initially was assumed given the presumably increased risk of very late stent thrombosis, as is suggested in this and other work. Second, late stent malapposition, more commonly observed after SES and suspected to be involved in the multifactorial etiology of stent thrombosis, is shown to persist in de greater portion of STEMI patients during long-term follow-up. The persistence depends on the degree of vessel wall remodelling and change in plaque burden. In this thesis, women were identified as a sub-population with a poorer prognosis early after STEMI. The identification of high-risk patients, and estimation of infarct size and prognosis, something which a single measurement of the cardiac biomarker troponin already may indicate, facilitates individualization of treatment and is likely to result in better outcomes. The last part of this thesis indicates that, although numerous novel treatment modalities regarding all stages of AMI care have emerged in recent years, there are pitfalls that become increasingly important in optimization of care. Major bleeding is one of them, responsible for an excess mortality amongst STEMI patients treated with primary PCI, and should be incorporated in models for risk stratification in the choice of treatment strategy. Newer-generation drug-eluting stents, including durable- and biodegradable-polymer stents, were recently developed to overcome problems like stent thrombosis, with preservation and optimization of the inhibitory effect on in-stent neointimal hyperplasia. Outcomes of trials so far are promising. However, long-term results are essential and should be awaited for definite conclusions since concerns about the currently used coronary stents regard to late events. In addition to improvements in stent technology, antithrombotic therapy and the raised awareness of pitfalls including major bleeding, efforts should be made to further develop strategies for risk factor modification. Not only improvements in treatment, but also in primary and secondary prevention measures may ultimately lead to improved survival and reduced disease burden. 138

8 Samenvatting, conclusies en toekomstperspectieven Chapter 8 Samenvatting Het doel van dit proefschrift was om de huidige zorg en prognose op lange termijn te evalueren voor patiënten met een acuut coronair syndroom en in het bijzonder voor patiënten met een ST-segment elevatie myocard infarct (STEMI). Daarnaast is getracht potentiele valkuilen te identificeren in de behandeling van deze patiënten. In de algemene inleiding van dit proefschrift, Hoofdstuk 1, wordt een overzicht gegeven van de inzichten in pathofysiologie van ischemische hartziekten. Daarnaast worden de epidemiologische achtergrond, kosten, ontwikkelingen en verbeteringen in de zorg over de tijd beschreven. Trends in mechanische reperfusie worden behandeld, waaronder belangrijke mijlpalen in de invasieve cardiologie zoals de eerste cardiale katheterisatie en eerste percutane transluminale coronaire angioplastiek. In de laatste decennia zijn belangrijke successen behaald, waaronder de ontwikkeling van coronaire stents met in het bijzonder de drug-eluting stent, tegenwoordig de meest gangbare stent. Echter, de aandacht is gevestigd op (late) complicaties van stent implantatie. Daarom richt het onderzoek zich de laatste jaren op de verbetering van stent ontwerp en coating met een antiproliferatief geneesmiddel. Hoofdstuk 2 en 3 zijn beiden lange-termijn follow-up studies volgend op de MISSION! Intervention Study, een prospectieve gerandomiseerde gecontroleerde trial die de uitkomsten van sirolimus-eluting stent (SES) met die van bare-metal stent (BMS) implantatie vergeleek in de behandeling van patiënten met een STEMI. In Hoofdstuk 2 werden de uitkomsten gedurende vijf jaar vergeleken tussen 310 patiënten die een implantatie met een SES of BMS hadden ondergaan. Sterftecijfers na vijf jaar verschilden niet tussen de twee groepen, evenmin als de kans op een recidief myocardinfarct of de noodzaak tot re-interventie. Alhoewel deze studie onvoldoende geschikt was voor het detecteren van significante verschillen in effectiviteit en veiligheid, is het ontbreken van een significant verschil in de noodzaak tot re-interventie opmerkelijk, aangezien de superioriteit van DES ten opzichte van BMS in eerdere studies werd gebaseerd op een sterke reductie in re-interventie in het eerste jaar na SES implantatie. Gedurende vijf jaar follow-up bleek stent trombose even vaak voor te komen in beide stent groepen (5.4% in SES vs. 2.7% in BMS). Alhoewel niet significant, werd er wel een trend van meer zeer late stent trombose (d.w.z. meer dan één jaar na stent implantatie) waargenomen na SES implantatie (4.1% vs. 0.7%, p = 0.07). Daarnaast bleek zeer late stent trombose vaker voor te komen bij patiënten met late stent malappositie vergeleken met patiënten zonder late stent malappositie. Op basis van deze resultaten lijken de eerder geuite zorgen over de veiligheid van dit type DES reëel te zijn. 139

9 Chapter 8 Samenvatting, conclusies en toekomstperspectieven Hoofdstuk 3 onderzocht het beloop van late stent malappositie (LSMA) gedurende langetermijn follow-up na coronaire stent implantatie voor de behandeling van een STEMI. De resultaten van intravasculaire echografie drie jaar na primaire percutane coronaire interventie (PCI) werden vergeleken met die na negen maanden in 20 patiënten met 32 LSMA locaties. Van alle LSMA locaties bleek 56% persisterend gedurende drie jaar follow-up. Het verdwijnen van LSMA gedurende follow-up kon deels worden toegeschreven aan negatieve vaatwand remodeling, d.w.z. een afname in vaatwand dwarsdoorsnede. Negatieve remodeling werd waargenomen in de meerderheid van alle LSMA locaties, met een zelfde frequentie in verdwenen als persisterende LSMA. Echter, de LSMA locaties die verdwenen gedurende follow-up hadden bij negen maanden al een kleiner formaat van het vat, en ook de omvang van malappositie op negen maanden neigde ertoe kleiner te zijn in vergelijking met persisterende LSMA locaties. Naast negatieve vaatwand remodeling bleek ook plaque burden een belangrijke rol te spelen in het beloop van LSMA met uitbreiding van plaque burden op de verdwenen LSMA locaties en juist een afname van plaque burden op de locaties waar LSMA persisterend bleek. Zowel de mate van remodeling als de verandering in plaque burden waren onafhankelijk geassocieerd met het persisteren van LSMA, maar de rol van plaque burden leek belangrijker. Infarctgrootte is nauw verwant aan prognose en vroege bepaling hiervan is daarom essentieel voor de risicostratificatie van patiënten met een acuut myocardinfarct. Het doel van Hoofdstuk 4 was om te onderzoeken of piek- en seriële 6-uurs metingen van high-sensitive cardiaal troponine-t (ctnt), een specifieke indicator van necrose van cardiomyocyten, te gebruiken is voor het inschatten van infarctgrootte, linker ventrikel functie na drie maanden en uitkomsten na één jaar in 188 STEMI patiënten. Het vrijgekomen creatine kinase tijdens de eerste 48 uur werd gebruikt als maat voor infarctgrootte. Linker ventrikel functie werd weergegeven als de echocardiografische wandbeweging score index, en als ejectiefractie d.m.v. radionuclide ventriculografie. Klinische uitkomst werd gedefinieerd als een gecombineerd eindpunt van mortaliteit, ICD-implantatie en opname voor hartfalen gedurende het eerste jaar van follow-up. Na correctie voor confounders bleken zowel de piek-waarde als alle 6-uurs ctnt metingen op gezette tijden onafhankelijk geassocieerd met infarctgrootte, linker ventrikel functie en uitkomst één jaar na STEMI. Echter de ctnt meting op 24 uur na aanvang van symptomen bleek het meest betrouwbaar gerelateerd aan de genoemde uitkomsten. Dit ondersteunt de hypothese dat seriële metingen met als doel het verkrijgen van de piek-waarde voor risicostratificatie overbodig is. In Hoofdstuk 5 werd de invloed van geslacht op de vertraging in behandeling en uitkomst onderzocht in een multicenter cohort met STEMI patiënten, die allen behandeld waren met primaire PCI. Gegevens werden prospectief verzameld in drie Nederlandse tertiaire ziekenhuizen en samengevoegd in een grote database. Van alle 3483 geïncludeerde patiën- 140

10 Samenvatting, conclusies en toekomstperspectieven Chapter 8 ten was 25% (868) vrouw. Vrouwen waren ouder, hadden een meer belast cardiovasculair risicoprofiel en hadden meer niet-cardiale comorbiditeit in vergelijking tot mannen. Daarentegen hadden mannen vaker al een voorgeschiedenis met cardiovasculaire ziekte. Mediane tijd van aanvang van symptomen tot reperfusie therapie was bijna 20 minuten langer bij vrouwen, wat verklaard werd door de hogere leeftijd en comorbiditeit. De mortaliteit gedurende 1-jaars follow-up was significant hoger bij vrouwen, 9.9% vs. 6.6% bij mannen, door een hogere vroege sterfte in de eerste zeven dagen na primaire PCI. Na correctie voor confounders bleek het vrouwelijk geslacht een voorspeller alleen voor vroege, maar niet voor late sterfte. De verklaring voor deze hogere vroege sterfte onder vrouwen blijft speculatief, aangezien geen van de andere gemeten confounders verantwoordelijk bleek te zijn voor het effect op de uitkomst. Hoofdstuk 6 verschaft een overzicht van nieuwe behandelstrategieën voor patiënten met een ACS. In de afgelopen twee decennia zijn er aanzienlijke successen behaald in de behandeling van ACS, die geleid hebben tot een afname in morbiditeit en mortaliteit ten gevolge van ischemische hartziekten. Recente prestaties omvatten de gestandaardiseerde zorgprogramma s die de implementatie van richtlijnen in de dagelijkse klinische praktijk waarborgen. Daarnaast hebben ontwikkelingen in antitrombotische therapie geleid tot een reductie in ischemische complicaties. Samen met de bewustwording van het onvermijdelijk verhoogde bloedingsrisico, zullen deze innovaties leiden tot betere zorg voor de individuele patiënt. De verbeteringen in antitrombotische therapie de afgelopen jaren hebben geleid tot een verhoogd risico op ernstige bloedingen bij STEMI patiënten die behandeld worden met primaire PCI. In Hoofdstuk 7 werd daarom de incidentie van bloedingen, de determinanten en prognostische implicaties ervan onderzocht. In een cohort van 963 STEMI patiënten werd de incidentie van bloedingen in het ziekenhuis geëvalueerd middels verschillende definities voor ernstige bloeding (niet gerelateerd aan bypass chirurgie) volgens gangbare classificaties, waaronder de CRUSADE, TIMI, GUSTO en BARC. Er bleek grote variatie te bestaan in incidentie, afhankelijk van de gebruikte classificatie, variërend van 1.3% tot 21%. Patiënt en procedure gerelateerde karakteristieken, waaronder vrouwelijk geslacht, hartfrequentie, creatinine serum concentratie, meervats coronairlijden, cardiogene shock en procedureel falen, waren allen onafhankelijk geassocieerd met bloeden. Sterfte na één jaar follow-up was significant hoger onder patienten die een bloeding hadden gehad in vergelijking met niet-bloeders. Echter, beoordeling van events volgens de afzonderlijke classificaties onthulde slechts een verhoogde mortaliteit voor bloeding gedefinieerd door de BARC classificatie. Alhoewel bloeders ook een hoger risico bleken te hebben op een trombotische complicatie gedurende follow-up, waarschijnlijk ten gevolge van gedeelde 141

11 Chapter 8 Samenvatting, conclusies en toekomstperspectieven risicofactoren, kon de oversterfte onder bloeders niet worden toegeschreven aan het gelijktijdig verhoogde risico op trombotische gebeurtenissen bij deze patiënten. Conclusies en toekomstperspectieven Alhoewel de sterfte ten gevolge van een acuut myocardinfarct in de afgelopen decennia in een rap tempo is gedaald, zijn er nog steeds belangrijke doelen na te streven; de wereldwijde ziektelast van ischemische hartziekten is nog altijd aanzienlijk. In de eerste hoofdstukken van dit proefschrift zijn de late complicaties na coronaire stent implantatie, in het bijzonder DES, verder onderzocht. Allereerst werd waargenomen dat het initiële voordeel van een reductie in re-interventie gedurende het eerste jaar na primaire PCI met implantatie van een eerste generatie DES met afgifte van sirolimus, niet werd behouden gedurende lange-termijn follow-up. Bovendien blijkt dit type stent meer nadelen te hebben dan aanvankelijk werd aangenomen, gezien het vermoedelijk verhoogde risico op zeer late stent trombose, zoals gesuggereerd in zowel dit als ander onderzoek. Late stent malappositie, een fenomeen wat vaker wordt waargenomen na SES implantatie en verdacht wordt van betrokkenheid in de multifactoriële etiologie van stent trombose, persisteerde bij de meerderheid van STEMI patiënten gedurende lange-termijn follow-up. Het persisteren van late stent malappositie is afhankelijk van de mate van vaatwand remodeling en verandering in plaque burden. In dit proefschrift werden vrouwen geïdentificeerd als subgroep met een slechtere prognose in de vroege fase na een STEMI. De identificatie van hoog-risico patiënten en schatting van infarctgrootte en prognose, iets wat een enkele meting van de cardiale biomarker troponine reeds kan aangeven, faciliteert individualisatie van de behandeling en leidt zeer waarschijnlijk tot betere uitkomsten. Het laatste deel van dit proefschrift geeft aan dat alhoewel een groot aantal nieuwe behandelmodaliteiten met betrekking tot alle stadia in de zorg voor patiënten met een acuut myocardinfarct de laatste jaren naar voren is gekomen, zijn er valkuilen die steeds belangrijker worden bij het optimaliseren van de zorg. Ernstige bloeding is een van die valkuilen van de behandeling en is verantwoordelijk voor een oversterfte onder STEMI patiënten na primaire PCI. Daarom zou ook het risico op een ernstige bloeding in modellen voor risicostratificatie moeten worden opgenomen om de juiste keuze voor behandelingsstrategie te bewerkstelligen. 142

12 Samenvatting, conclusies en toekomstperspectieven Chapter 8 Nieuwere generatie drug-eluting stents, waaronder DES met en zonder biologisch afbreekbaar polymeer, zijn inmiddels ontwikkeld om eerder genoemde problemen zoals stent trombose te overwinnen met behoud en verbetering van het remmende effect op in-stent neointima hyperplasie. Uitkomsten van trials dusver zijn veelbelovend. Echter lange-termijn resultaten zijn essentieel gebleken en moeten worden afgewacht voor definitieve conclusies, gezien de zorgen over de stents nu in zwang met name late gebeurtenissen betreffen. Naast verbeteringen in stent technologie, antitrombotische therapie en bewustwording van valkuilen zoals ernstige bloedingen, moet er ook gestreefd worden naar strategieën om risicofactoren te kunnen beïnvloeden. Niet alleen verbeteringen in behandeling, maar ook in primaire en secundaire preventie zullen uiteindelijk samen leiden tot een verbeterde overleving en afname in ziektelast. 143

13 Helen Boden - BW v5.indd :26