University of Groningen. Translational research into oral colon-specific drug delivery Schellekens, Reinout Cornelus Andreas

Transcriptie

1 University of Groningen Translational research into oral colon-specific drug delivery Schellekens, Reinout Cornelus Andreas IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below. Document Version Publisher's PDF, also known as Version of record Publication date: 2011 Link to publication in University of Groningen/UMCG research database Citation for published version (APA): Schellekens, R. C. A. (2011). Translational research into oral colon-specific drug delivery: from laboratory to clinic Groningen: s.n. Copyright Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Take-down policy If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim. Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum. Download date:

2 Appendix 2 Samenvatting

3

4 De behandeling met een geneesmiddel dat een ongunstige verhouding heeft tussen effectiviteit en veiligheid kunnen we verbeteren door ervoor te zorgen dat het intacte farmacon na inname via de mond wordt afgegeven in het colon (de dikke darm). Verder biedt orale colon-specifieke afgifte van geneesmiddelen de mogelijkheid om het colon te benutten als segment van waaruit absorptie (opname) in de systemische circulatie kan plaatsvinden. Dit is met name interessant voor farmaca met een lage biologische beschikbaarheid vanuit een niet-gemodificeerde orale toedieningsvorm. Naast deze farmaceutische toepassingen, zijn er ook toepassings-mogelijkheden voor orale colon-specifieke afgifte in de levensmiddelentechnologie en het fysiologisch onderzoek (colon fermentatie). Ondanks de alom erkende toepassingsmogelijkheden en de grote vooruitgang die is geboekt in orale colon-specifieke afgifte, zijn er nog verschillende aspecten die moeten worden onderzocht en verbeterd kunnen worden. Het doel van het onderzoek dat in dit proefschrift wordt beschreven, is het verbeteren van specifieke afgifte van geneesmiddelen in het colon na orale inname waarmee behandeling met geneesmiddelen geoptimaliseerd kan worden. We beschrijven een nieuwe technologie om colon-specifieke afgifte te bewerkstelligen na orale inname (de ColoPulse-technologie). Verder beschrijven we een nieuwe methode om orale colon-specifieke afgifte systemen in vivo (in mensen) te evalueren met behulp van stabiele isotopen. In hoofdstuk 1 wordt orale colon-specifieke geneesmiddelafgifte geïntroduceerd en toepassingsmogelijkheden beschreven. We geven een overzicht van de technologieën voor gecontroleerde afgifte die worden ingedeeld op basis van drie concepten. Het eerste is de geprogrammeerde afgifte ( programmed release ), waarbij de geneesmiddelafgifte volgens een ingebouwd afgifteprofiel start na een bepaalde periode volgend op orale inname van het product. Het tweede is gebaseerd op initiatie van de afgifte als het product bepaalde omgevingskenmerken tegenkomt in de darm zoals druk, zuurgraad of bacteriën ( triggered release ). Het derde concept is doelgerichte afgifte ( targeted delivery ), waarbij het product het geneesmiddel afgeeft in of nabij het zieke weefsel. Slechts een beperkt aantal orale colon-specifieke afgiftesystemen is getest op mensen. Een overzicht van alle gepubliceerde klinische onderzoeken met mensen naar het afgifteprofiel van colonspecifieke geneesmiddelafgifte laat zien dat de meerderheid van de geteste orale systemen hun inhoud afgeven op basis van omgevingsfactoren ( triggered release ). Van slechts weinig systemen is het in vivo afgiftegedrag onderzocht met behulp van stabiele isotopen. Verder bleken de meeste deelnemers aan de studies gezonde vrijwilligers (95%) te zijn en geen patiënten. In hoofdstuk 2 wordt het gastro-intestinaal simuleringssysteem (GISS) beschreven. Dit systeem simuleert de zuurgraad en passagetijden van de maag tot en met het proximale colon. Het systeem kan worden gebruikt om het in vitro afgifteprofiel van ph- en tijdgecontroleerde afgiftesystemen te bepalen. In het GISS kunnen vier kritische variabelen worden gevarieerd, te weten passagetijd, ph, osmolaliteit, en roersnelheid (mechanische stress). We bepaalden het afgifteprofiel & Appendix 197

5 198 van vier commercieel verkrijgbare gecontroleerde afgiftepreparaten met mesalazine als farmacon. Het afgifteprofiel bleek voor alle producten overeen te komen met het ingebouwde technologische concept. Het GISS bleek een robuust testsysteem dat onderscheid kan maken tussen producten met verschillende afgiftetechnologieën. In hoofdstuk 3 wordt de ontwikkeling van de ColoPulse-technologie beschreven. De ColoPulse-technologie is gebaseerd op het incorporeren van desintegrantia op niet-percolerende wijze in de coating die voornamelijk bestaat uit een ph-gevoelig polymeer (Eudragit S). We voerden afgiftestudies in het GISS uit op coatingen met diverse desintegrantia in verschillende concentraties. Het incorporeren van desintegrantia in Eudragit S-coatingen had geen nadelige invloed op de uitgestelde afgifte in het gesimuleerde terminale ileum. Wel verbeterde de gevoeligheid van de coating voor variaties in zuurtegraad door het incorporeren van desintegrantia, vooral in het gebied net boven de ph-drempelwaarde van 7,0. Met ac-di-sol als disintegrans werden de beste resultaten geboekt. Om het afgiftegedrag van het nieuwe ColoPulse-systeem in vivo te evalueren werd een oriënterende studie uitgevoerd in gezonde vrijwilligers. Na toediening van een gecoate capsule met daarin het stabiele isotoop 13 C 6 -glucose als modelstof werd het verschijnen van 13 CO 2 in de adem gemeten. De resultaten lieten zien dat de coating in staat is om de condities in de maag en het duodenum te weerstaan en afgifte uit te stellen totdat distale delen van de darm zijn bereikt. Aangetoond werd dat de start van de afgifte niet bepaald werd door de tijd maar door de locatie in het maag-darmkanaal. Verder vertoonde de ColoPulse-capsule een pulsatiele afgifte. In hoofdstuk 4 beschrijven we de toepassing van de ColoPulse-technologie bij tabletten. Het productieproces werd gevalideerd, het effect van de samenstelling van de tabletkern op het afgifteprofiel bestudeerd en de permeabiliteit van de coating onderzocht. Het afgifteprofiel van een gecoate tablet met cellulose als vulmiddel in de tabletkern bleek onafhankelijk van de coatdikte in een bereik van 9,0 to 13,2 mg/cm 2. Het afgifteprofiel werd sterk beïnvloed wanneer cellulose gedeeltelijk werd vervangen door één van de modelstoffen glucose (verlies van sigmoïdale afgifte), citroenzuur (stabilisering), natriumbicarbonaat (destabilisering) en natriumbenzoaat (destabilisering). Verder werd geconcludeerd dat de coating permeabel is op basis van opname van water in een omgeving met een ph lager dan de ph-drempelwaarde van 7. Echter, de wateropname leidde niet tot vervroegde desintegratie van de gecoate tablet. In hoofdstuk 5 beschrijven we de toepassing van stabiele isotopen in de klinische farmacologie. Stabiele isotopen kunnen worden toegepast voor de evaluatie van de farmacologie van een geneesmiddel (bepalen van het farmacokinetisch profiel of werkingsmechanisme van een farmacon), voor de evaluatie van toedieningsvormen (biologisch beschikbaarheid of afgifteprofiel) en voor de evaluatie van patiënten in relatie tot geïndividualiseerde farmacotherapie. Stabiele isotopen van farmaca of diagnostische stoffen hebben een beperkte maar specifieke plaats in alle klinische farmacologische toepassingsgebieden.

6 In hoofdstuk 6 wordt de toepasbaarheid van 13 C-ureum als signaalstof beschreven voor het in vivo evalueren van het afgifteprofiel van orale colon-specifieke afgiftesystemen. Verwacht werd dat de afgifte van 13 C-ureum in het colon (ureaserijk segment) leidt tot fermentatie van 13 C-ureum door bacteriële urease enzymen tot 13 CO 2. De daaropvolgende opname hiervan in de systemische circulatie en de verdeling over het lichaam zou leiden tot detecteerbare concentraties 13 C (in de vorm van 13 CO 2 ) in adem. Echter, als afgifte van 13 C-ureum te vroeg zou plaatsvinden in de dunne darm (urease-arm segment), zou dat leiden tot detecteerbare concentraties van 13 C (in de vorm van 13 C-ureum) in bloed in plaats van 13 C (als 13 CO 2 ) in adem. Dit oriënterende onderzoek liet zien dat we met behulp van 13 C-ureum inzicht kunnen krijgen in zowel de afgiftekinetiek van orale colon-specifieke afgiftesystemen als het darmsegment waar afgifte heeft plaatsgevonden. Bij alle deelnemers aan de studie werd 13 CO 2 in de adem gevonden, als 13 C-ureum werd toegediend met het ColoPulse-systeem. Dit bewijst dat 13 C-ureum in urease-rijke segmenten (cecum en dikke darm) beschikbaar was. De opgetelde hoeveelheid 13 C-label was gemiddeld 99%, waarmee is bewezen dat met adem- en bloedmonsters een compleet beeld kan worden verkregen. In hoofdstuk 7 beschrijven we een studie waarin het afgifteprofiel van ColoPulse-capsules werd bepaald met behulp van de kinetiek en de signaalfunctie van de modelstof 13 C-ureum. De studie kende twee perioden (gecoate versus ongecoate capsule) waarbij de gezonde vrijwilligers dienden als hun eigen controle. De 13 C-kinetiek liet een uitgestelde sigmoïdale afgifte zien, die startte meer dan drie uur (mediaan: 330 minuten) na orale inname van het ColoPulse-systeem. De afgifte vond in alle gezonde deelnemers plaats in urease-rijke delen van de darm. Volledige afgifte werd gevonden in 10 van de 11 deelnemers aan de studie. Afgifte van gecoate capsules op basis van de ColoPulse-technologie bij gezonde vrijwilligers bleek betrouwbaar en vond plaats in het colon. In hoofdstuk 8 wordt een klinisch onderzoek beschreven naar de haalbaarheid van een nieuwe methode om met behulp van twee stabiele isotopen in een ééndaags experiment het afgifteprofiel van orale colon-specifieke afgifte systemen te bepalen. De studie liet zien dat deze aanpak met de isotopen 15 N 2 - and 13 C-ureum geschikt is om in vivo de lokale biologische beschikbaarheid van orale colon-specifieke afgiftesystemen te evalueren. Omdat beide isotopen ingenomen worden op dezelfde dag, wordt dag-tot-dag variatie van het ureummetabolisme uitgesloten hetgeen de betrouwbaarheid van de klinische studie vergroot. In vergelijking met de conventionele aanpak, zoals beschreven in hoofdstuk 7, leidt deze nieuwe aanpak tot een reductie van de kosten voor dit soort klinisch onderzoek door een verkorting van de doorlooptijd van de studie, door eliminatie van te nemen en te analyseren bloedmonsters, door reductie van het aantal ademmonsters met 50% en door reductie tot slechts één urinemonster. Deze oriënterende klinische studie liet zien dat een combinatie van ademmonsters en één urinemonster voldoende informatie geeft om orale colon-specifieke afgifte systemen in vivo te evalueren zonder blootstelling aan radioactiviteit met een doelmatige en non-invasieve opzet van de studie. & Appendix 199

7 200 In hoofdstuk 9 concluderen we dat de technologische en biofarmaceutische ontwikkeling en karakterisatie van de nieuwe ColoPulse-technologie voor een groot deel is voltooid. Ook is een methode ontwikkelt om het afgifteprofiel van geneesmiddelen door colon-specifieke systemen te onderzoeken in mensen met behulp van stabiele isotopen. De in dit proefschrift beschreven onderzoeken openen de mogelijkheid om met geneesmiddelen oriënterend klinische onderzoeken te starten naar een betere behandeling van ziekten zoals colitis ulcerosa, ziekte van Crohn en overgewicht. Ook uitvoering van klinische experimenten om meer inzicht te verkrijgen in de mogelijkheden voor orale toediening van biofarmaceutica (zoals peptiden en heparine) en de functie van fermentatieprocessen in het colon in relatie tot gezondheid is nu mogelijk.

8

9