Evaluatie van verstoorde levertesten en leverafwijkingen bij patiënten met het Syndroom van Turner !!!

Transcriptie

1 Academiejaar Evaluatie van verstoorde levertesten en leverafwijkingen bij patiënten met het Syndroom van Turner Delphine BOSTYN Promotor: Prof. dr. Hans Van Vlierberghe Co-promotor: Prof. dr. Jean De Schepper Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

2 De auteur en de promotor geven de toelating dit afstudeerwerk voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit dit afstudeerwerk. Datum 25/03/2015 Bostyn Delphine Prof. Dr. Van Vlierberghe

3 VOORWOORD Deze masterproef is het resultaat van 2 jaar intensief werk, maar het was een boeiende en leerrijke ervaring. Zonder de hulp van enkele personen was het niet mogelijk geweest om dit werk tot een goed einde te brengen en daarom wil ik hen hier dan ook bedanken. Allereerst wil ik graag mijn dank betuigen aan Prof. Dr. Hans Van Vlierberghe voor het aanreiken van dit onderwerp. Ik wil hem bedanken voor zijn snelle respons op mijn mailtjes, het nalezen van mijn thesis en de gegeven bemerkingen. Mijn speciale dank gaan uit naar Prof. Dr. Jean De Schepper met wie ik de voorbije 2 jaar nauw heb samengewerkt. Bedankt voor de zeer goede begeleiding, de opbouwende kritiek en het meermaals nalezen van mijn thesis. Ook Prof. Dr. Margarita Craen verdient een dankwoordje om me wegwijs te maken in het EPD en voor het rondmailen en bellen om zoveel mogelijk karyotypes op te sporen. Ik wil zeker ook mijn ouders bedanken voor hun eindeloze steun en aanmoedigingen gedurende mijn opleiding. Bedankt Delphine Bostyn

4 AF ALT AMA Anti-TPO AST BMI CT E2-substitutie ECM EPD FNH GGT HCC HDL INR LDH LDL MELD MMP MRI NAFLD NASH NRH PBC PSC PT TS UZ VEGF LIJST GEBRUIKTE AFKORTINGEN Alkalisch fosfatase Alanine aminotransferase Anti-mitochondriale antilichamen Anti-thyroïdperoxidase antistoffen Aspartaat aminotransferase Body mass index Computed tomography Oestrogeensubstitutie Extracellulaire matrix Elektronisch patiëntendossier Focal nodular hyperplasia Gamma-glutamyltransferase Hepatocellular carcinoma High-density lipoproteine International normalized ratio Lactaat dehydrogenase Low-density lipoprotein Model for End Stage Liver Disease Matrix metalloproteïnasen Magnetic resonance imaging Non-alcoholic fatty liver disease Non-alcoholic steatohepatitis Nodular regenerative hyperplasia Primary biliary cirrhosis Primary sclerosing cholangitis Protrombinetijd Turner syndroom Universitair ziekenhuis Vascular endothelial growth factor

5 INHOUDSOPGAVE 1. ABSTRACT INLEIDING ACHTERGROND HET SYNDROOM VAN TURNER Definitie Kenmerken syndroom van Turner MEEST BESCHREVEN LEVERAANDOENINGEN BIJ HET TURNER SYNDROOM Niet-alcoholische leververvetting Nodulaire regeneratieve hyperplasie Focaal nodulaire hyperplasie Leverfibrose en levercirrose Primair scleroserende cholangitis Primair biliaire cirrose EVALUATIE VAN DE LEVERAANDOENINGEN IN DE KLINIEK Biochemisch onderzoek: leverenzymen en leverfunctieparameters Alanine aminotransferase Aspartaat aminotranserase Alkalisch fosfatase Gamma-glutamyltransferase Lactaatdehydrogenase Bilirubine Albumine Protrombinetijd Beeldvormingstechnieken Echografie en doppler-echografie Computer tomografie (CT) Magnetische resonantie (MRI) Transiënte elastografie Histologisch onderzoek van het leverbiopt METHODOLOGIE DOEL VAN DE STUDIE OPZET VAN DE LITERATUURSTUDIE BESCHRIJVING PATIËNTENPOPULATIE METHODEN STATISTIEK RESULTATEN LEVERENZYMSTOORNISSEN Prevalentie en leeftijd van eerste verstoorde levertesten Associatie met andere aandoeningen en condities LEVERAANDOENINGEN Echo lever MRI lever HISTOLOGISCHE AFWIJKINGEN VAN DE LEVER DISCUSSIE REFERENTIES...33

6 7. BIJLAGEN...I BIJLAGE 1: LEVERENZYMSTOORNISSEN...I BIJLAGE 2: ECHO LEVER...III BIJLAGE 3: LEVERBIOPSIE...IV BIJLAGE 4: FORMULIER VERTROUWELIJKHEID EN OVERDRACHT VAN RECHT...V

7 1. ABSTRACT Inleiding: Het Turner syndroom (TS) is een frequente chromosomale aandoening met een prevalentie van 1/2500 levend geboren meisjes. Verstoorde levertesten en leveraandoeningen worden vaak teruggevonden bij patiënten met TS, meestal bij een routinematige screening. Tot op heden is de pathogenese nog niet opgehelderd. Het doel van deze studie is om mogelijke risicosituaties voor het optreden van leverenzymstoornissen bij kinderen en volwassenen met TS na te gaan. Methodologie: In deze retrospectieve studie wordt gebruik gemaakt van een database gebaseerd op gegevens verkregen via het elektronisch patiëntendossier van 142 patiënten met TS, die gedurende minimum een jaar werden opgevolgd op het UZ Gent en van wie tenminste de levertesten gekend waren. Associaties tussen verstoorde levertesten en verschillende klinische parameters werden onderzocht door correlatieanalyse en groepsvergelijking. Resultaten: Verstoorde levertesten werd bij 61% van de 142 patiënten met TS teruggevonden, waarbij gamma-glutamyltransferase het meest frequent afwijkend is. Deze leverenzymstoornissen zijn geassocieerd met de toediening van oestrogenen, verhoogde serum triglyceridenwaarden en aortapathologie. Een verband met leeftijd, karyotype, BMI, andere lipidenstoornissen, schildklier auto-immuniteit en coeliakie kon niet aangetoond worden. Bij 14 patiënten met persisterende levertesten werd een echografie van de lever uitgevoerd, waarvan het beeld bij 4 patiënten compatibel was met leversteatose. Bij 2 patiënten werd een leverbiopsie uitgevoerd. Histologisch onderzoek leverde de diagnoses post-nash cirrose en steatose. Conclusie: Meer dan de helft van de bestudeerde patiënten met TS met een minimale opvolging van één jaar in het UZ Gent heeft verstoorde levertesten. Bijkomend onderzoek wordt slechts bij 10% van hen uitgevoerd. Deze leverenzymstoornissen kunnen transiënt zijn en komen meer voor bij patiënten onder oestrogeensubstitutietherapie, met hypertriglyceridemie en aorta-abnormaliteiten. De gebrekkige opvolging en geringe beeldvorming in de bestudeerde populatie maakt het onmogelijk om raadgevingen omtrent de frequentie van screening en opvolging van levertesten te doen. In de toekomst zijn dan ook longitudinale studies vereist met een systematische opvolging van de levertesten en andere leveronderzoeken om mogelijke verwikkelingen als post-nash cirrose te kunnen voorspellen. 1

8 2. INLEIDING 2.1. Achtergrond Het Turner syndroom (TS) is een van de meest frequente syndromen bij meisjes met een frequentie van 1/2500. Dit syndroom gaat gepaard met een verhoogde morbiditeit en mortaliteit. Ter illustratie is het risico op arteriële hypertensie driemaal zo hoog als in de algemene bevolking. Daarnaast hebben patiënten met TS een verhoogd risico op congenitale hart- en aorta-aandoeningen. Arteriële hypertensie in combinatie met congenitale cardiale abnormaliteiten verhogen het risico op dissectie van de aorta, welke levensbedreigend kan zijn. Cardiovasculaire aandoeningen zijn dan ook de meest frequente doodsoorzaak bij volwassenen met TS (1-5). Recent werd de zorg van Turner-patiënten gecentraliseerd in Turner-klinieken, waarbij een multidisciplinair team aanwezig is. Deze laat een meer gerichte opvolging van de patiënten toe. Meerdere guidelines werden in de laatste 10 jaar opgesteld voor de routinematige screening van Turner patiënten op niet alleen cardiovasculaire afwijkingen zoals arteriële hypertensie en aortadilatatie, maar ook op botafwijkingen zoals osteopenie en osteoporose, op auto-immune schildklieraandoeningen en coeliakie Deze aandoeningen kennen gewoonlijk een initieel asymptomatisch verloop, vandaar de noodzaak tot het uitvoeren van bijkomende onderzoeken om deze op te sporen in een vroegtijdig stadium (2, 4). In de literatuur bestaat er weinig duiding omtrent de noodzaak voor het screenen op subklinische leveraandoeningen. Leverenzymstoornissen en leverziekten komen nochtans frequent voor bij deze patiënten, gaande tot 59%. Vaak worden deze afwijkingen bij routinescreening ontdekt en blijven ze ook asymptomatisch. De pathogenese en de spontane evolutie van deze Turner hepatopathie zijn slecht gekend. Hoewel initieel gedacht werd dat verstoorde levertesten gewoonlijk een gunstig verloop kennen, bestaat bij sommige patiënten toch ook een mogelijke evolutie naar cirrose, welke finaal 5 tot 6 maal frequenter voorkomt dan in de algemene populatie. De mogelijk ernstige complicaties verantwoorden screening naar afwijkende levertesten. Door sommige auteurs wordt gezien de hoge frequentie van verstoorde levertesten een jaarlijkse screening van de levertesten aanbevolen (6, 7). 2

9 2.2. Het syndroom van Turner Definitie Het syndroom van Turner is een chromosomale aandoening, gekenmerkt door de gehele of partiële afwezigheid van een X-chromosoom. Bij een volledig verlies van het X-chromosoom (45,X) wordt van een klassiek TS gesproken, maar bij meer dan de helft van de Turner patiënten wordt ofwel slechts een gedeeltelijk verlies van het X-chromosoom (zoals een 46,X,i(Xq)) ofwel een mozaïcisme (zoals een 45,X/46,XX) gezien. De prevalentie van TS bedraagt 1/2000 tot 1/2500 levend geboren meisjes (1, 5, 8) Kenmerken syndroom van Turner Patiënten met TS hebben een kenmerkend fenotype, met als mogelijke uiterlijke kenmerken: een korte en brede nek (webbed neck), lage achterste haarlijn, een brede borstkas met breed uit elkaar staande tepels, ptose, cubitus valgus, welke in wisselende percentages voorkomen. Meest kenmerkend voor het TS is een klein gestalte (98%) en het uitblijven van de pubertaire ontwikkeling door ovariële dysfunctie (95%). De kleine gestalte kan behandeld worden door middel van groeihormoontoediening, welke vaak vanaf de leeftijd van 6 jaar gestart wordt bij vroegtijdige diagnose. Vanaf de leeftijd van jaar wordt in geval van gedocumenteerde ovariële dysfunctie een oestrogeentherapie opgestart (1, 2). Congenitale afwijkingen van het cardiovasculair systeem komen bij 17 tot 50% van de Turner patiënten voor. Een bicuspide aortaklep of coarctatio van de aorta zijn de meest voorkomende cardiale abnormaliteiten. Ook aangeboren nierafwijkingen, zoals een hoefijzernier of afwijkingen van het verzamelsysteem, worden vaak vastgesteld (1, 3, 5, 8). TS gaat gepaard met een verhoogde morbiditeit. Er is een verhoogd risico op onder meer arteriële hypertensie, osteoporose, diabetes mellitus type II en gehoorverlies. Arteriële hypertensie in combinatie met congenitale cardiale abnormaliteiten verhogen het risico op dissectie van de aorta, welke levensbedreigend kan zijn. Daarnaast wordt dit syndroom geassocieerd met een verhoogd risico op het ontwikkelen van auto-immune aandoeningen zoals auto-immune schildklieraandoeningen (ziekte van Hashimoto), auto-immune dermatologische aandoeningen (vitiligo, psoriasis, alopecia areata), en coeliakie (1, 5, 8). 3

10 2.3. Meest beschreven leveraandoeningen bij het Turner syndroom Niet-alcoholische leververvetting Niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) is een van de meest frequente oorzaken van verhoogde levertesten en is ook een van de meest voorkomende vormen van chronisch leverlijden in de westerse wereld. NAFLD wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van vet in meer dan 5% van de hepatocyten, in afwezigheid van overmatig alcohol gebruik (<20g ethanol/dag). De term NAFLD omvat de subtypes simpele steatose en niet-alcoholische steatohepatitis (NASH). Onder simpele steatose verstaat men louter vetopstapeling, terwijl NASH gekenmerkt wordt door bijkomende inflammatie en mogelijke evolutie naar fibrose en cirrose. In de algemene bevolking neemt de prevalentie van NAFLD toe met de leeftijd met een piek rond de leeftijd van jaar. Het onderliggend ontstaansmechanisme is insulineresistentie, welk geassocieerd is met obesitas, diabetes, en/of metabool syndroom Insulineresistentie is een toestand waarbij de weefsels (de lever, vetweefsel en spieren) niet voldoende reageren op insuline, waardoor deze minder glucose opnemen en er aanvankelijk een lichte hyperglycemie ontstaat. Ter compensatie stijgt de insulineproductie door de pancreas, met hyperinsulinemie tot gevolg. Enerzijds geeft dit aanleiding tot lipolyse ter hoogte van vetweefsel aangezien dit ongevoelig wordt voor het antilipolytisch effect van insuline. Anderzijds wordt de synthese van triglyceriden gestimuleerd. Dit resulteert in accumulatie van triglyceriden. Deze hypertriglyceridemie geeft aanleiding tot opstapeling van triglyceriden in de hepatocyten, met steatose tot gevolg. Bij vrouwen met TS wordt vaak een verhoogde frequentie van deze metabole stoornissen teruggevonden en bijgevolg is NAFLD de meest gediagnosticeerde leveraandoening bij patiënten met TS. Bij NAFLD stijgen de transaminasen, met gewoonlijk een aspartaat transaminase/alanine transaminase ratio (AST/ALT) kleiner dan 1 en zijn de virale merkers ook negatief. De beeldvormingstechnieken echografie, Computed Tomography (CT) en Magnetic Resonance Imaging (MRI) kunnen vetinfiltratie tonen, maar differentiatie tussen de subtypes simpele steatose en NASH is enkel mogelijk door middel van een leverbiopsie. Bij NASH is er namelijk bijkomende hepatocellulaire schade met lobaire inflammatie aanwezig. Histologisch is deze celschade te zien onder de vorm van hepatocellulaire ballooning, wat betekent dat de hepatocyten vergroot zijn en een reticulair cytoplasma hebben (9-13). 4

11 Langdurige NASH kan gepaard gaan met leverfibrose, waarbij zich littekenweefsel vormt tussen het normale weefsel van de lever. Leverfibrose is een omkeerbaar stadium, maar bij voortschrijdende inflammatie kan dit evolueren naar irreversibele levercirrose. Bij levercirrose moet rekening gehouden worden met het verhoogd risico op het ontwikkelen van een hepatocellulair carcinoma (HCC) (9-13) Nodulaire regeneratieve hyperplasie Nodulaire regeneratieve hyperplasie (NRH) is een goedaardige leveraandoening waarbij in het leverparenchym diffuus enkele kleine nodules met een diameter van 1-3 mm verschijnen. Hierbij zijn fibreuze septa afwezig, waardoor NRH zich van levercirrose onderscheidt. De incidentie van NRH neemt toe met de leeftijd. De pathogenese is nog niet volledig opgehelderd. De meest aanvaarde verklaring is dat door vernauwing en obstructie van de portale takken ten gevolge van bijvoorbeeld trombose, de bloedtoevoer via de portale circulatie daalt. Dit heeft tot gevolg dat de regio s waar de perfusie adequaat is, reactief hypertrofiëren met de vorming van hyperplastische nodules. De internodulaire regio s daarentegen, waar de doorbloeding lager is, atrofiëren. Een andere mogelijke oorzaak is de inname van immunosuppressieve medicatie, zoals thiopurines, die de endotheelcellen van de kleine hepatische venen beschadigt. Als laatste wordt vaak een associatie gezien tussen NRH en verschillende autoimmune (zoals systemische lupus erythematosus), inflammatoire (zoals reumatoïde artritis) en hematologische (zoals myeloproliferatieve aandoeningen) aandoeningen. Deze kunnen dus ook een mogelijke rol spelen in de ontstaan van NRH. Personen met NRH zijn meestal asymptomatisch, maar kunnen progressief symptomen ten gevolge van de portale hypertensie, zoals splenomegalie, slokdarmvarices, ascites ontwikkelen. Bij dergelijke presentatie moet men de diagnose NRH indachtig zijn. Bij personen met NRH kan een licht gestegen alkalisch fosfatase (AF) vastgesteld worden. Aangezien de beeldvormingstechnieken echografie, CT en MRI een te lage sensitiviteit en specificiteit hebben, blijft een leverbiopsie de gouden standaard voor de diagnose van NRH. Bij NRH is er sprake van diffuse leveraantasting en daarom worden meerdere naaldbiopsies genomen om sampling error te voorkomen. Soms wordt ook gekozen voor een laparoscopische open wedge biopsie. Histologisch onderzoek toont kleine nodules zonder fibreuze septa, die er bleker uitzien dan het omliggend leverparenchym (14-16). 5

12 Focaal nodulaire hyperplasie Focaal nodulaire hyperplasie (FNH) is na het leveradenoom de tweede meest frequente goedaardige levertumor, die vooral voorkomt bij vrouwen tussen 30 en 50 jaar. FNH wordt gedefinieerd als een niet-omkapselde tumor bestaande uit een centraal litteken, dat een abnormale arterie met een verdikte wand bevat. Hieruit vertrekken fibreuze bindweefselsepta waardoor de laesie in verschillende nodules verdeeld wordt. Er zijn zowel solitaire nodules met een diameter van enkele centimeters, als van multipele FNH laesies. Net zoals bij NRH is de pathogenese nog niet helemaal duidelijk, maar de hyperplastische nodules ontstaan waarschijnlijk als reactie op de toegenomen doorbloeding door de abnormale arterie ter hoogte van het centrale litteken. Een eventuele verband met orale contraceptiva werd niet bewezen. De diagnose wordt gesteld met behulp van CT met contrast of MRI. Deze laatste heeft de hoogste specificiteit en sensitiviteit (15-18) Leverfibrose en levercirrose Het TS gaat gepaard met een risico op levercirrose dat 5 tot 6 maal hoger is dan in de algemene bevolking. Leverfibrose is het resultaat van chronische beschadiging van de lever. De meest frequente oorzaken zijn chronische virale hepatitis, overmatig en langdurig gebruik van alcohol, evolutieve NAFLD Hierbij wordt het normale weefsel van de lever vervangen door littekenweefsel. De cellen die hierbij een centrale rol spelen zijn de vitamine A houdende stellaatcellen die door chronische leverschade geactiveerd worden en zich omvormen tot myofibroblasten. Deze myofibroblasten maken collageen type I en III aan voor de vorming van een nieuwe extracellulaire matrix (ECM). Ten tweede synthetiseren ze ook matrix metalloproteïnasen (MMP). Dit zijn proteolytische enzymen die de oorspronkelijke ECM zullen afbreken. Als laatste secreteren de stellaatcellen bij chronische schade ook MMP-inhibitoren, waardoor de degeneratie van de oorspronkelijke ECM stopt en deze vervangen wordt door een ECM, rijk aan collageen type I en III (= littekenweefsel) (19, 20). Leverfibrose is nog reversibel, maar kan evolueren naar het onomkeerbaar stadium van cirrose wanneer er bijkomende aantasting is van de vascularisatie ter hoogte van de lever. De leversinusoïden hebben normaal een endotheel met fenestrae, maar bij cirrose zal littekenvorming ervoor zorgen dat deze fenestrae verdwijnen en dat er geen uitwisseling meer mogelijk is tussen het bloed van de sinusoïden en de hepatocyten. Doordat de fenestrae ter hoogte van het endotheel van de leversinusoïden verdwijnen, wordt het bloed van de portale 6

13 en arteriële circulatie rechtstreeks geshunt naar de hepatische outflow, waardoor portale hypertensie ontstaat. Zoals reeds vermeld bij NAFDL, is het belangrijk bij levercirrose dat er systematische screening gebeurt naar HCC omdat cirrose hiervoor een grote risicofactor is. Gestegen transaminasen of radiologische afwijkingen kunnen aanleiding geven tot het vaststellen van cirrose. Echografie, vaak een eerste lijn beeldvormingstechniek, evalueert de architectuur van de lever. Bij cirrose worden nodulaire onregelmatigheden met toegenomen echogeniciteit waargenomen. CT en MRI kunnen ook eventueel gebruikt worden, maar net zoals echografie zijn deze beeldvormingstechnieken niet sensitief genoeg om effectief de diagnose van cirrose te stellen. De gouden standaard voor de diagnose van cirrose is nog steeds leverbiopsie. Histologisch worden eilandjes van hepatocyten, omgeven door fibreuze gevasculariseerde septa, gezien. In de kliniek worden 2 classificaties gehanteerd om enerzijds de ernst van leverschade in te schatten bij levercirrose en anderzijds de prognose te voorspellen. Als eerste is er de Child- Pugh-Turcotte classificatie, die gebaseerd is op de variabelen encefalopathie, ascites, bilirubine, albumine en International normalized ratio (INR). Model for End Stage Liver Disease (MELD) is een tweede manier van classificatie waarbij rekening gehouden wordt met het creatinine, bilirubine en INR (19, 20) Primair scleroserende cholangitis Bij primair scleroserende cholangitis (PSC) is er chronische inflammatie van zowel de intraals de extrahepatische galwegen, die leidt tot afwisselende fibrotische stricturen en dilataties ter hoogte van de aangetaste galwegen. PSC is een cholestatische leverziekte die in de algemene bevolking vooral bij mannen voorkomt en bij 80% van de patiënten geassocieerd is met inflammatoire darmziekten, en dan vooral met colitis ulcerosa. Inflammatoire darmziekten komen twee tot tien maal zo frequent voor bij patiënten met TS ten opzichte van de algemene bevolkin. De oorsprong van de ziekte is nog onbekend, maar eventueel zouden genetische factoren en auto-immuniteit een rol spelen bij de pathogenese (21). 7

14 Cholestase is het klassieke gevolg van de vernauwde galwegen bij PSC. Het typische kralensnoerbeeld bij PSC, gevormd door de opeenvolgende fibrotische vernauwingen en dilataties, kan met behulp van een cholangiografie worden aangetoond. Deze galstuwing kan biologisch vastgesteld worden door de stijging van de leverenzymen AF en gammaglutamyltransferase (GGT). Een leverbiopsie bevestigt deze periductale fibrose (onion skinning) en toont ook een afname van het aantal kleine galwegen. Hierbij is er echter risico op sampling error. Net zoals cirrose een risicofactor is voor het ontwikkelen van een HCC, is PSC een risicofactor voor het ontwikkelen van een cholangiocarcinoom (22, 23) Primair biliaire cirrose Primair biliaire cirrose (PBC) is tevens een cholestatische leverziekte, waarbij chronische inflammatie destructie van de kleine intrahepatische galwegen veroorzaakt, met cholestase tot gevolg. Het is een progressieve leveraandoening die kan evolueren naar fibrose en in een verder stadium cirrose. PBC treft vooral vrouwen, rond de leeftijd van 40 jaar. De pathogenese is nog niet gekend, maar PBC wordt beschouwd als een auto-immune aandoening, waarbij bepaalde omgevingsfactoren bij een gepredisponeerde persoon een inadequate immuunrespons tegen het epitheel van de galwegen kunnen uitlokken. De prevalentie van PSC bij het TS is nog niet onderzocht, maar het is wel gekend dat patiënten met TS een 2 tot 3 maal zo hoog risico hebben op het ontwikkelen van auto-immune aandoeningen (21, 24). In een ver gevorderd stadium van cirrose kunnen ascites, varices met eventuele bloedingen, oedeem, icterus voorkomen. De diagnose van PBC wordt gesteld op basis van gestoorde leverenzymen, namelijk AF en GGT, in combinatie met aanwezigheid van anti-mitochondriale antistoffen (AMA). Deze antilichamen zijn gericht tegen de E2-subunit van het pyruvaat dehydrogenase complex ter hoogte van de binnenste membraan van de mitochondriën. Bij twijfel van de diagnose kan eventueel een leverbiopsie genomen worden voor histologisch onderzoek, maar in de meeste gevallen biedt deze geen meerwaarde voor de diagnose (25, 26). 8

15 2.4. Evaluatie van de leveraandoeningen in de kliniek Biochemisch onderzoek: leverenzymen en leverfunctieparameters Courant bepaalde leverenzymen in de kliniek zijn alanine aminotransferase (ALT), aspartaat aminotransferase (AST), alkalisch fosfatase (AF), gamma-glutamyltransferase (GGT) en lactaatdehydrogenase (LDH). Deze leverenzymen worden vaak ten onrechte de leverfunctietesten genoemd, want ze geven eigenlijk de hepatocellulaire beschadiging weer, en niet de functie van de lever. De echte leverfunctietesten zijn serum albumine, protrombinetijd en bilirubine.(27, 28) De transaminasen ALT en AST beoordelen de hepatocellulaire integriteit. Hun concentratie stijgt immers bij hepatocellulaire schade, veroorzaakt door bijvoorbeeld steatose, levercirrose, chronische hepatitis, alcohol, medicatie, hemochromatose Aan de hand van de AST/ALT ratio kan bepaald worden of de leverschade al dan niet te wijten is aan overmatig alcoholgebruik. Bij alcoholici stijgt vooral het AST, waardoor de AST/ALT ratio 2 of meer is. Geïsoleerde gestegen transaminasen, waarbij virale merkers en alcoholgebruik afwezig zijn, wijzen in de richting van een niet-alcoholische steatose of NASH. De cholestatische leverenzymen zijn AF en GGT. Hun concentratie zal toenemen wanneer er galstuwing ontstaat, ten gevolge van bijvoorbeeld PSC of PBC. Ook de bilirubine-waarde stijgt bij cholestase (27-29) Alanine aminotransferase ALT is het transaminase met de hoogste specificiteit voor de lever. Dit enzym wordt in het cytoplasma van de hepatocyten aangetroffen (27-29) Aspartaat aminotransferase Dit enzym komt zowel ter hoogte van het cytoplasma als van de mitochondriën van de hepatocyten voor. De specificiteit van AST is echter veel lager dan van ALT aangezien het ook in het hart, de skeletspieren, de nieren, de hersenen, de pancreas, de longen, leukocyten en erythrocyten aanwezig is (27-29). 9

16 Alkalisch fosfatase Dit is een enzym dat bij een alkalische ph fosfaatesters hydrolyseert. Het hepatisch AF is gelokaliseerd ter hoogte van het epitheel van de galwegen. Bij obstructie van de galwegen, ontstaat er cholestase, waardoor AF in de circulatie zal stijgen. AF komt ook voor ter hoogte van bot, de placenta, darmen, nieren en leukocyten. Daarom kan ook een toename van AF in het serum gezien worden bij adolescenten, die nog volop groeien (bot AF), of in het derde trimester van de zwangerschap (placenta AF) (27-29) Gamma-glutamyltransferase Gamma-glutamyltransferase, ook bekend als gamma-glutamyltranspeptidase, is een microsomaal enzym dat aanwezig is in de hepatocyten en het epitheel van de galwegen. Bij een galwegobstructie zal naast een stijging van AF, ook een stijging van het enzym GGT te zien zijn. De GGT concentratie stijgt ook bij een aandoening van de pancreas, een myocardinfarct, nierfalen, diabetes, alcoholisme en kan ook beïnvloed worden door de inname van bepaalde medicatie zoals fenytoïne, carbamazepine en barbituraten. GGT heeft dus een lage specificiteit. De GGT concentratie wordt wel vaak gebruikt om te bevestigen of een AF-stijging al dan niet een hepatische oorzaak kent (27-29) Lactaatdehydrogenase LDH is ook een enzym aanwezig in de lever, maar heeft een zeer lage specificiteit en wordt daarom bijna niet meer gebruikt om leverschade of de leverfunctie te evalueren (27-29) Bilirubine Bilirubine is het afbraakproduct van hemoglobine, dat vrijkomt bij lyse van erythrocyten. Het vrijgekomen bilirubine is onoplosbaar in water en wordt in het bloed gebonden aan albumine. Dit is het ongeconjugeerd of indirect bilirubine. Ter hoogte van de lever wordt het bilirubine gekoppeld aan glucuronzuur, waardoor het bilirubine wateroplosbaar wordt. De lever zorgt dus voor de omzetting van ongeconjugeerd naar geconjugeerd of direct bilirubine, wat vervolgens in de gal gesecreteerd wordt. Een stijging van het geconjugeerd bilirubine wordt gezien bij aantasting van het leverparenchym en obstructie ter hoogte van de galwegen (27-29). 10

17 Albumine Albumine is een eiwit waarvan de synthese ter hoogte van de lever plaatsvindt en kan aldus als een leverfunctieparameter worden gebruikt. Er zijn echter twee factoren die albumine minder geschikt maken als leverfunctieparameter. Albumine heeft een halfwaardetijd van 20 dagen, waardoor albumine uitsluitend dienst kan doen als parameter voor chronische leverschade. Daarnaast wordt de albuminesynthese beïnvloed door meerdere factoren zoals alcohol, proteïne-inname, hormonale factoren (27-29) Protrombinetijd Een belangrijke functie van de lever is de synthese van stollingsfactoren. De activatie van protrombine naar trombine vereist de stollingsfactoren II, V, VII en X, en ook vitamine K die verantwoordelijk is voor de gamma-carboxylatie van deze stollingsfactoren. De twee grote oorzaken die een verlenging van de protrombinetijd (PT) veroorzaken zijn hepatocellulaire schade en vitamine K deficiëntie ten gevolge van cholestase. Het onderscheid hiertussen kan gemaakt worden door parenteraal vitamine K toe te dienen. Indien de PT normaliseert na toediening wijst dit op vitamine K deficiëntie, waarbij de leverfunctie intact is. Dit in tegenstelling tot geen normalisatie van de PT na toediening van vitamine K, wat wijst op hepatocellulaire beschadiging (27-29) Beeldvormingstechnieken Echografie en doppler-echografie Echografie is een eerste manier om de lever te evalueren. Hierbij wordt gebruik gemaakt van ultrageluiden met een frequentie van 3-5 MHz. De patiënt ligt hierbij in rugligging en de probe wordt intercostaal geplaatst. Dit kan technisch moeilijk zijn bij obese patiënten. Echografie heeft een lage specificiteit. Het afwijkend beeld van nodules en toegenomen echogeniciteit, kan zowel passen bij steatose als bij fibrose/cirrose. Ook de sensitiviteit van echografie is beperkt. De kleine nodules passend bij het beeld NRH bijvoorbeeld kunnen moeilijk gedetecteerd worden (30, 31). 11

18 Voor verder onderzoek kan de echografie gecombineerd worden met doppler. Hierbij kan bijkomende informatie over de richting en snelheid van de bloedflow bekomen worden. FNH bijvoorbeeld geeft op echografie een vrij aspecifiek beeld van hyperechogene laesies, maar doppler-echografie toont typische toegenomen vascularisatie ter hoogte van het centrale litteken. Doppler-echografie kan ook dienst doen als screeningstest voor portale hypertensie (30, 31) Computer tomografie (CT) Een tweede beeldvormingstechniek is CT op basis van röntgenstralen. De voornaamste veranderingen die bij levercirrose kunnen vastgesteld worden met CT zijn een inhomogeen, nodulair parenchym en vergroting van de lobus caudatus. Daarnaast kan de ernst van de cirrose ingeschat worden. Zo kunnen de gevolgen van portale hypertensie zoals splenomegalie, reeds gevormde collateralen en ascites opgespoord worden. Ook de hoeveelheid vet kan gemeten worden met behulp van CT. De diagnose steatose wordt gesteld bij een lever/milt ratio kleiner dan 0,9. Normaal heeft het leverparenchym een hogere densiteit dan de milt, maar bij leververvetting daalt de attenuatie, waardoor het aantal Hounsfield units en bijgevolg ook de ratio daalt. Nadelen van CT ten opzichte van echografie zijn de kostprijs, de relatief hoge dosis stralingsbelasting en het gebruik van contraststoffen (32) Magnetische resonantie (MRI) MRI heeft als voordeel dat er geen röntgenstralen gebruikt worden. Een minpunt is dat er gebruik gemaakt wordt van de contraststof gadolinium. Bij steatose wordt zowel op T1- als T2-beelden een hyperintens beeld verkregen. De sensitiviteit hiervoor is laag. Via de techniek van out-of-phase imaging wordt het meeste informatie uit MRI bekomen. Bij cirrose geeft MRI vergelijkbare informatie als CT. Het parenchym is onregelmatig en nodulair. MRI geeft bijkomende informatie over het bindweefsel en de vascularisatie. Op T2- beelden is het mogelijk de noduli bij cirrose, gevormd door de eilandjes van hepatocyten, te onderscheiden van HCC. In tegenstelling tot het HCC, neemt de intensiteit van het signaal bij cirrose niet toe. MRI is echter een dure techniek en niet in elk ziekenhuis beschikbaar (32). 12

19 Transiënte elastografie Transiënte elastografie (Fibroscan) is een nieuwe manier om leverfibrose en cirrose op een niet-invasieve manier te evalueren. Hierbij wordt gebruik gemaakt van echografie geassocieerd met vibraties (= laagfrequente geluidsgolven met frequentie 50 Hz). Deze combinatie maakt het mogelijk om de voortplantingssnelheid van het schokgolfje, geproduceerd door de vibraties, doorheen het leverparenchym te meten. De propagatiesnelheid correleert met de mate van fibrose/cirrose. Algemeen geldt hoe stijver het leverparenchym, hoe sneller de voortplanting van het schokgolfje. Het gecontroleerde volume bij het gebruik van de Fibroscan is zeer representatief voor het leverparenchym, want hierbij wordt een volume van een cilinder met diameter 1 cm en een diepte van 4 cm gecontroleerd. Dit komt overeen met een volume dat minstens 100 keer groter is dan het volume dat geëvalueerd wordt door leverbiopsie. Deze recente, niet-invasieve methode om de lever te evalueren, heeft als voordelen dat het veilig, snel en pijnloos is. Technisch kan de procedure bemoeilijkt worden door obesitas, ascites of een nauwe intercostale ruimte (33-36). Het meten van de stijfheid van de lever, in combinatie met specifieke serummerkers voor fibrose, zoals bijvoorbeeld Fib-4 of FibroIndex, kan in de toekomst een veilig alternatief bieden voor de invasieve leverbiopsie (37) Histologisch onderzoek van het leverbiopt Percutane leverbiopsie wordt nog steeds beschouwd als de gouden standaard voor onderzoek van de lever. Door histologische analyse van een leverbiopt is het mogelijk en duidelijk beeld te bekomen van de leverstructuur. Op deze manier kunnen bepaalde afwijkingen, zoals NASH, NRH, leverfibrose of cirrose ontdekt worden. Leverbiopsie kent enkele nadelen. Ten eerste is er risico op sampling error. Dit risico kan verkleind worden door voldoende samples van het te onderzoeken weefsel te nemen. Daarnaast is de interpretatie van het leverbiopt subjectief en dus onderhevig aan intra- en interobserver variabiliteit. Het nemen van een leverbiopsie gaat gepaard met pijn en zeldzame, soms levensbedreigende complicaties (34, 38). 13

20 3. METHODOLOGIE 3.1. Doel van de studie Het doel van deze studie is om zicht te krijgen op de prevalentie van afwijkende levertesten en leveraandoeningen, en de mogelijke voorbeschikkende factoren bij patiënten met TS. Deze studie bestaat enerzijds uit literatuuronderzoek, waarbij finaal 53 artikels kritisch bestudeerd werden. Daarnaast werd ook een dossierstudie van 142 Turner patiënten, die op de dienst kinderendocrinologie en endocrinologie van het UZ Gent worden opgevolgd, uitgevoerd met de bedoeling het percentage afwijkende levertesten en vastgestelde leverafwijkingen in deze populatie na te gaan. Hiervoor werd goedkeuring verkregen van het Ethisch Comité voor inzage van de elektronische patiëntendossiers en verwerking van de bekomen informatie Opzet van de literatuurstudie Voor de literatuurstudie werd de databank Pubmed geraadpleegd. Er werden verschillende MeSH-termen zoals Turner syndrome en Liver disease ingegeven in Pubmed. Dit leverde 57 artikels op. Aanvankelijk werden de exclusiecriteria artikels niet ouder dan 10 jaar en taal Engels of Nederlands ingesteld, maar aangezien er slechts 15 resterende artikels over bleven, werd deze exclusie achterwege gelaten. De 57 artikels werden gescreend op basis van titel en abstract, en werden diagonaal gelezen. Hierbij werden 9 artikels weerhouden met een voldoende aantal patiënten, waarbij de levertesten systematisch werden nagegaan, of een overzicht gaven van de reeds uitgevoerde studies. Bij deze interessante artikels werden ook de related articles en de referenties nagegaan. Op deze manier werden er 4 bijkomende artikels verkregen. Hierbij waren er 10 originele artikels en 3 reviews. De finaal 10 weerhouden originele artikels werden vervolgens ingedeeld in 3 verschillende onderzoeksgebieden: leverenzymstoornissen (7 artikels), echografische studies (4 artikels) en histologische studies van de lever (4 artikels). 14

21 3.3. Beschrijving patiëntenpopulatie In de Turnerkliniek van het UZ Gent zijn in het totaal 230 patiënten met TS gekend. Bij 88 van hen was geen of te weinig informatie omtrent een mogelijke leverpathologie (ontbreken van levertesten) in het elektronisch patiëntendossier (EPD) voorhanden. De meerderheid van deze patiënten kenden geen opvolging binnen het UZ Gent, maar werden voor een eenmalig advies, ingreep of onderzoek onderzocht. Finaal werden de dossiers van 142 Turner-patiënten met een minimale opvolging van 1 jaar binnen het UZ Gent en lokaal bepaalde levertesten bestudeerd (tabel 1). De mediane leeftijd van deze patiëntenpopulatie bedraagt 25,7 jaar. De jongste patiënt is 4 jaar en de oudste 60,1 jaar. De patiënten worden ingedeeld in drie leeftijdscategorieën: zeven kinderen jonger dan 10 jaar (5%), 33 adolescenten tussen jaar (23%) en 102 volwassen vrouwen van >20 jaar (72%). De karyotype-distributie van de bestudeerde populatie is als volgt: 54 patiënten met monosomie (42%), 45 vrouwen met mozaïek (35%) en 29 met structurele afwijkingen (23%). Bij 14 patiënten was het karyotype echter niet met zekerheid gekend (resultaat van het genetisch onderzoek niet beschikbaar in het medisch dossier). De bestudeerde populatie wordt ook ingedeeld op basis van de berekende body mass index (BMI) Z-score. Bij 128 patiënten waren de gegevens lengte en gewicht beschikbaar om het BMI te berekenen. Het grootste deel van de patiënten, namelijk 120/128 patiënten (94%), bevindt zich in de categorie met een BMI Z-score tussen -2 en +2. Zes van de 128 patiënten (5%) hebben obesitas, gedefinieerd als een BMI Z-score boven de +2 en 2/128 patiënten (1%) hebben ondergewicht of een BMI Z-score <-2. Bij 14 patiënten waren de gegevens over lengte en gewicht niet beschikbaar. 15

22 Tabel 1: Overzicht van de klinische kenmerken van de bestudeerde populatie (n=142) Patiëntenpopulatie (n=142) Huidige leeftijd (jaren) (n=142) 25,7 (4-60,1) Leeftijd verdeling (n=142) <10 jaar jaar >20 jaar Karyotype verdeling (n=128) Monosomie Mozaïek Structurele afwijking BMI Z-score-categorie (n=128) < -2SDS -2SDS - +2SDS >+2SDS 3.4. Methoden 7/142 (5%) 33/142 (23%) 102/142 (72%) 54/128 (42%) 45/128 (35%) 29/128 (23%) 2/128 (1%) 120/128 (94%) 6/128 (5%) Bij alle Turner patiënten worden de meest recente resultaten van de bepalingen van ALT-, AST-, AF- en GGT-waarden in het medisch dossier nagegaan. Daarnaast wordt ook bij alle patiënten opgezocht of er in de voorgeschiedenis al dan niet verstoorde levertesten werden vastgesteld en wordt de leeftijd van de eerste verstoorde levertestwaarden genoteerd. Tevens wordt nagekeken of er een specifieke leverziekte gediagnosticeerd en bekend is op basis van voorheen verrichte echografie, CT en/of MR van de lever, een Fibroscan en/of een leverbiopsie. Volgende klinische gegevens worden opgezocht: mate van adipositas, al dan niet krijgen van oestrogeen (E2) substitutietherapie, de aanwezigheid van dyslipidemie, auto-immuniteit, de aanwezigheid van een aangeboren hart-, aorta-en/of een nierafwijking en het bestaan van diabetes mellitus. Een levertest wordt als verstoord genoemd indien de waarde zich boven de leeftijd en geslachtsspecifieke bovenste referentie bevindt. Aan de hand van leeftijd, lengte en gewicht wordt de BMI (= gewicht gedeeld door lengte in het kwadraat) Z-score berekend. Obesitas wordt gedefinieerd als een BMI Z-score van meer dan +2 en ondergewicht als een BMI score kleiner dan

23 Dyslipidemie wordt gedefinieerd als een verhoogd LDL-cholesterol (>135 mg/dl), een verlaagd HDL-cholesterol (<40 mg/dl) en/of verhoogde triglyceriden (>150 mg/dl). Bij de adolescenten en volwassen vrouwen wordt nagegaan of ze enige vorm van E2- substitutietherapie kregen en op welke leeftijd deze opgestart werd. Om auto-immuniteit te evalueren wordt gekeken of er in de periode van verstoorde levertesten (een jaar ervoor tot een jaar erna) circulerende auto-antilichamen aanwezig waren. In het bijzonder wordt de aanwezigheid van anti-thyroïdperoxidase (= anti-tpo) en antithyreoglobuline, anti-transglutaminase en anti-gliadine antilichamen opgezocht. De aanwezigheid van een eventueel aangeboren hartafwijking (een atriaal septumdefect, persisterende ductus arteriosus, persisterende linker vena cava superior ) of een aortaafwijking (bicuspide aortaklep, coarctatio aortae, aortastenose, progressieve aortadilatatie ) of een aangeboren nierafwijkingen (zoals een hoefijzernier) wordt in de cardiologische onderzoeken en nierbeeldvorming opgezocht. In het medisch dossier wordt ook nagegaan of eventueel de diagnose van diabetes gesteld werd Statistiek Voor de statistische analyse wordt gebruik gemaakt van het programma IBM SPSS (Statistical Package for Social Siences, versie 21). De beschrijvende parameters van continue variabelen (leeftijd, BMI) zijn de mediaan en de range. Om een eventueel significante associatie tussen leverenzymstoornissen en een categorische variabele te onderzoeken, wordt de Chi-kwadraattest gebruikt. Indien de voorwaarden voor de Chi-kwadraattest niet voldaan zijn, wordt gekozen voor de Fisher-Exact test. Het significantieniveau α wordt vastgelegd op 0,05. 17

24 4. RESULTATEN 4.1. Leverenzymstoornissen Prevalentie en leeftijd van eerste verstoorde levertesten Drieënvijftig Turner-patiënten (37%) hadden één of meerdere verstoorde levertesten bij de meest recente bloedafname. Een overzicht hiervan wordt gegeven in tabel 2. Zevenentwintig vrouwen (19%) hadden een gestegen ALT. De meest recente AST-waarde was gekend van 139 vrouwen en was afwijkend bij 17 personen (12%). Bij 138 Turner meisjes of vrouwen waren de AF- en GGT-waarde beschikbaar en verhoogd bij respectievelijk 23 (17%) en 36 (26%) patiënten. Tabel 2: Overzicht van de verhoogde levertesten (n=142) Verdeling Verhoogd ALT 27/142 (19%) Verhoogd AST 17/139 (12%) Verhoogd AF 23/138 (17%) Verhoogd GGT 36/138 (26%) Bij de overige 89 patiënten met normale levertesten, werd nagegaan of er in het verleden ooit afwijkende levertesten waren vastgesteld. Bij 34 extra patiënten werden in de voorgeschiedenis één of meerdere verhoogde levertesten teruggevonden. Dit komt op een totaal van 87 vrouwen (61%) die ooit afwijkende levertesten vertoonden. Op basis van de aan-of afwezigheid van leverenzymstoornissen, werden de 142 patiënten in twee groepen verdeeld. Groep 1 omvat de 87 patiënten bij wie er ooit afwijkende levertesten werden vastgesteld en tot groep 2 behoren de patiënten met steeds normale levertesten met minimaal één jaar opvolging. Bij de 87 patiënten met ooit afwijkende levertesten, werd de eerste afwijking vastgesteld op een mediane leeftijd van 15,8 jaar. Uitzonderlijk werden afwijkende waarden op zeer jonge leeftijd gezien, namelijk nog voor de leeftijd van 1 jaar. Afwijkende levertesten werden bij 24 van de 40 jongeren (leeftijd< 20 jaar) (60%) vastgesteld. Anderzijds werden leverenzymstoornissen bij 63/102 volwassen vrouwen (62%) gezien. Het percentage afwijkende levertesten bij kinderen, adolescenten en vrouwen is dus vergelijkbaar. 18

25 Associatie met andere aandoeningen en condities In tabel 3 worden de verzamelde klinische gegevens vergeleken tussen de Turner-patiënten met en zonder leverenzymstoornissen. De mediane leeftijd was vergelijkbaar voor beide groepen: 24,1 jaar in groep 1 versus 28,1 jaar in groep 2. Ook de leeftijdsverdeling was vergelijkbaar. De verdeling in karyotype-afwijking, mate van adipositas, aantal patiënten met diabetes mellitus, circulerende auto-antistoffen en de aanwezigheid van een aangeboren hart- of nierafwijking was niet significant verschillend tussen beide groepen. Ook het voorkomen van een verhoogd LDL-cholesterol en een verlaagd HDL-cholesterol was niet verschillend. Het aantal patiënten met verhoogde triglyceriden verschilde wel tussen de twee groepen. In de groep met leverenzymstoornissen hadden 17/72 patiënten (24%) een verhoogde triglyceridenwaarde, ten opzichte van slechts 4/44 patiënten (9%) met normale levertesten (figuur 1). Dit levert een significant verschil op (P=0,049). Figuur 1: Voorkomen van verhoogde triglyceriden bij patiënten met en zonder leverenzymstoornissen 19

26 Tabel 3: Vergelijking van klinische kenmerken tussen Turner-patiënten met en zonder leverenzymstoornissen Groep 1: Patiënten Groep 2: Patiënten met met afwijkende normale levertesten levertesten (n=87) (n=55) Leeftijd verdeling (n=142) <10 jaar jaar >20 jaar Karyotype verdeling (n=128) Monosomie Mozaïek Structurele afwijking BMI (n=128) <-2SDS -2SDS - +2SDS >+2SDS 2/87 (2%) 22/87 (25%) 63/87 (73%) 36/79 (45%) 25/79 (32%) 18/79 (23%) 1/77 (1%) 73/77 (95%) 3/77 (4%) 5/55 (9%) 11/55 (20%) 39/55 (71%) 18/49 (37%) 20/49 (41%) 11/49 (22%) 1/51 (2%) 47/51 (92%) 3/51 (6%) Significatie: P-waarde 0,168 0,526 0,832 E2-substitutie (n=115) 64/70 (91%) 35/45 (78%) 0,039 Diabetes mellitus (n=120) 2/70 (3%) 0/50 (0%) 0,510 Verhoogd LDL-cholesterol 9/72 (13%) 3/43 (7%) 0,531 (n=115) Verlaagd HDL-cholesterol 7/73 (10%) 5/45 (11%) 0,765 (n=118) Verhoogde triglyceriden 17/72 (24%) 4/44 (9%) 0,049 (n=116) Schildklier-antilichamen* 18/66 (27%) 11/39 (28%) 0,918 (n=105) Coeliakie-antilichamen** 3/58 (5%) 1/43 (2%) 0,634 (n=101) Aangeboren hartafwijking 61/85 (72%) 31/55 (56%) 0,061 (n=140) Aorta-afwijking (n=140) 62/85 (73%) 29/55 (53%) 0,014 Aangeboren nierafwijking (n= 13) 3/4 (75%) 4/9 (44%) 0,559 *Anti-thyreoglobuline en/of anti-tpo **Anti-transglutaminase en/of anti-gliadine 20

27 Voor de analyse van associatie met E2-substitutie werden enkel de patiënten ouder dan 10 jaar (n=115) opgenomen. In groep 1 namen 64/70 vrouwen (91%) een vorm van E2- substitutie en 35/45 vrouwen (78%) van groep 2 (figuur 2). Er kan dus een significante associatie aangetoond worden tussen leverenzymstoornissen en E2-substitutie (P=0,039). Figuur 2: Oestrogeensubstitutietherapie bij patiënten met en zonder leverenzymstoornissen Daarnaast werd ook een significant verschil aangetoond in het voorkomen van een aortaafwijking; in groep 1 hadden 62/85 vrouwen (73%) een aortapathologie versus 29/55 vrouwen (53%) in groep 2 (P=0,014) (figuur 3). Figuur 3: Aanwezigheid van een aorta-afwijking bij patiënten met en zonder leverenzymstoornissen 21

28 Er werd vervolgens nagegaan wat de frequentie was van de verschillende aortaabnormaliteiten binnen onze studiepopulatie (tabel 4). Een abnormale aortaboog was de meest frequent gedocumenteerde aortapathologie, namelijk bij 67/140 patiënten (48%). Een bicuspide aortaklep kwam bij 40/140 Turner-patiënten (29%) voor en coarctatio van de aorta bij 12/140 patiënten (9%). Een gedilateerde aorta ascendens werd gezien bij 19/140 patiënten (14%). Er kon echter geen significant verschil aangetoond worden in de frequentie van de afzonderlijke aorta-afwijkingen tussen de patiënten met normale en verstoorde levertesten. Tabel 4: Voorkomen van verschillende aorta-abnormaliteiten (n=140) Totaal aantal (n=140) Groep 1: patiënten met afwijkende levertesten (n=85) Groep 2: patiënten met normale levertesten (n=55) Abnormale 67/140 (48%) 45/85 (53%) 22/55 (40%) 0,134 aortaboog Aortadilatatie 19/140 (14%) 14/85 (17%) 5/55 (9%) 0,213 Bicuspide 40/140 (29%) 29/85 (34%) 11/55 (20%) 0,071 aortaklep Coarctatio aortae 12/140 (9%) 9/85 (11%) 3/55 (6%) 0,365 Significantie: P-waarde In de bestudeerde populatie was GGT de levertest die het meest frequent verhoogd was met een frequentie van 36/138 (26%). In de groep Turner-patiënten met een verhoogde GGTwaarde zijn er in verhouding meer patiënten met een abnormale aorta, namelijk 28/35 (80%) ten opzichte van 50/90 patiënten (56%) met normale levertesten (Figuur 4). Dit geeft een significant verschil (P=0,011). In dezelfde groep werd ook een significant hogere frequentie hartafwijkingen teruggevonden (P=0,044) (figuur 5). Ook de leeftijdsverdeling was sterk significant verschillend tussen beide groepen (P=0,003). Vierendertig (94%) van de 36 patiënten met verhoogde GGT-waarden waren namelijk volwassen vrouwen. De overige 2 verstoorde GGT-bepalingen werden teruggevonden bij 2 adolescenten. Bij de jonge kinderen waren alle gekende GGT-waarden normaal (figuur 6). 22

29 Voor de andere bestudeerde parameters werd geen significant verschil in voorkomen gevonden; E2-substitutietherapie (P=0,548), hypertriglyceridemie (P=0,396), karyotypeverdeling (P=0,761), mate van adipositas (P=0,201), diabetes (P=0,515), LDL-cholesterol (P=0,507), HDL-cholesterol (P=0,447), schildklier-antilichamen (P=0,633), coeliakieantilichamen (P=0,183) en nierafwijking (P=1,000). Figuur 4: Aanwezigheid aorta-afwijking bij patiënten met normale GGT-waarde en verhoogde GGT-waarden Figuur 5: Aanwezigheid van een hartafwijking bij patiënten met normale en verhoogde GGT-waarden 23

30 Figuur 6: Vergelijking percentages kinderen, adolescenten en volwassenen tussen de groep patiënten met normale en verhoogde GGT-waarden 24

31 4.2. Leveraandoeningen Tabel 5: Overzicht resultaten beeldvorming van de drie patiënten met MR Echo lever MR lever Patiënt 1 Steatose Cirrose Patiënt 2 Steatose Normaal Patiënt 3-2 hemangiomen + 4 letsels Echo lever Ondanks de grote groep van 87 personen met leverenzymstoornissen, werd slechts bij een beperkte groep, namelijk bij 14 personen, een echografie van de lever uitgevoerd. Het resultaat van de echografie was normaal bij 10 patiënten. Bij 4 patiënten was het beeld compatibel met leversteatose. In de groep met leversteatose was bij 3 patiënten de triglyceridenbepaling gekend en bij allemaal werden verhoogde waarden teruggevonden. Dit is een significant hogere frequentie dan de groep zonder echografische leversteatose, waarbij er slechts bij 1/9 bepalingen hypertriglyceridemie werd gezien (P=0,018). Voor de andere bestudeerde condities of parameters kon geen verschil teruggevonden worden MRI lever In totaal werd in de studiepopulatie bij drie patiënten een MRI van de lever genomen. Een overzicht hiervan wordt in tabel 5 gegeven. Bij twee van deze drie patiënten was er reeds een echografie vooraf gebeurd. Bij de ene patiënt, waarbij met de echografie leververvetting kon vastgesteld worden, toonde de MRI levercirrose met een verkleind levervolume. Een tweede patiënt, waarbij de echografie ook steatose aantoonde, gaf de MRI een normaal beeld. Bij de derde patiënt was MRI de enige vorm van beeldvorming en hierbij werden twee hemangiomen en vier niet verder gedefinieerde letsels vastgesteld. 25

32 4.3. Histologische afwijkingen van de lever Er werd slechts bij 2 personen met een historiek van afwijkende levertesten een leverbiopsie uitgevoerd. De eerste patiënte betreft een 54-jarige vrouw met een MRI diagnose van levercirrose, bij wie ook histologisch cirrose van de lever ten gevolge van steatose vastgesteld werd op het biopt. Informatie over E2-substitutie en lipiden ontbraken bij deze dame. Er werd nooit diabetes gediagnosticeerd en de auto-antilichamen waren negatief. Deze patiënte had ook geen aangeboren hartafwijking of aorta-abnormaliteit. Deze dame ontwikkelde een hepatorenaal syndroom en er werd finaal een levertransplantatie uitgevoerd. De tweede patiënte kende geen voorgaande beeldvorming. De leverbiopsie vond op 16-jarige leeftijd plaats en gaf de diagnose van steatose. Bij dit meisje werd op 13-jarige leeftijd E2- substitutie ingevoerd. De waarden van LDL- en HDL-cholesterol waren normaal. De triglyceriden daarentegen waren verhoogd. Auto-immune schildklierantilichamen waren afwezig. Antistoffen tegen transglutaminase waren wel aanwezig en de diagnose van coeliakie werd gesteld via een biopsie van de dunne darm. Een glutenvrij dieet werd ingesteld. Deze patiënte had wel een aangeboren hartafwijking en een afwijkende aortabeeldvorming. 26