Proximal embolic protection and biomarkers of reperfusion in ST-segment elevation myocardial infarction Haeck, J.D.E.

Transcriptie

1 UvA-DARE (Digital Academic Repository) Proximal embolic protection and biomarkers of reperfusion in ST-segment elevation myocardial infarction Haeck, J.D.E. Link to publication Citation for published version (APA): Haeck, J. D. E. (2010). Proximal embolic protection and biomarkers of reperfusion in ST-segment elevation myocardial infarction General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam ( Download date: 18 Oct 2017

2 Samenvatting en conclusies Samenvatting en conclusies In dit proefschrift wordt de effectiviteit beschreven van een combinatie van proximal embolic protection en thrombus aspiratie katheter: het Proxis systeem op surrogate en intermediaire uitkomsten als ook de relaties tussen biomarkers van reperfusie, intermediaire en klinische uitkomsten in patiënten met een acuut myocardinfarct. In het eerste gedeelte (Hoofdstuk 2 tot 5) worden de resultaten van een registratie van Proxis-behandelde patiënten en de multi-center Proximal Embolic Protection in Acute myocardial infarction and Resolution of ST-Elevation (PREPARE) studie besproken. Het tweede gedeelte van dit proefschrift (Hoofdstuk 6 tot 15) beschrijft de relaties tussen cardiale serum biomarkers, angiografische uitkomsten, electrocardiogram (ECG) parameters en intracoronaire flow metingen met late gadolinium enhancement cardiovasculaire magnetische resonance (LGE- CMR)-afgeleide en klinische uitkomsten. De proximal embolic protection en thrombus aspiratie katheter in ST-elevatie myocardinfarct In de afgelopen tien jaar zijn verscheidende gerandomiseerde studies verricht om verschillende adjuvante instrumenten met verschillende ontwerpen om microvasculaire schade te verminderen of te voorkomen in patiënten met een acuut myocardinfarct. In deze studies wordt het gebruik van distal embolic protection en thrombectomie katheters in primaire percutane coronaire interventie (PCI) bestudeerd. Deze studies lieten uiteenlopende resultaten zien. Een potentieel interessante techniek is het Proxis systeem: een gecombineerde techniek van proximale embolische bescherming en thrombus aspiratie. Ondanks dat het Proxis systeem effectiviteit in sapheneuse veneuze grafts (SVGs) interventies heeft bewezen, is het potentiële effect van het Proxis systeem in patiënten met ST-elevatie myocardinfarct (STEMI) die primaire PCI ondergaan nog niet bestudeerd. Kortom, klinisch onderzoek naar deze techniek is gerechtvaardigd. In Hoofdstuk 2 hebben wij een studie uitgevoerd waarin we de geschiktheid en veiligheid van het Proxis systeem in patiënten met STEMI in primaire PCI testen. In deze single-center registratie studie werden 172 patiënten behandeld met primaire 285

3 Chapter 16 PCI met een proximal embolic protection en thrombus aspiratie katheter. De resultaten lieten goede angiografische uitkomsten, uitstekende ST-segment resolutie (normalisatie van het ST-segment op het ECG) en lage 1-jaars mortaliteit zien. Het Proxis systeem was veilig en geschikt in primaire PCI en dit suggereert dat het systeem zeer effectief is voor het aspireren van embolisch materiaal tijdens primaire PCI. Om te beantwoorden of deze observaties vertaald kunnen worden naar verbetering van kenmerken van effectieve reperfusie (substituut eindpunten) en enig klinisch patiëntenvoordeel, was een gerandomiseerde studie noodzakelijk. Op de basis van bovenstaande bevindingen, werd de gerandomiseerde PREPARE studie ontworpen om de effectiviteit van proximal embolic protection en thrombus aspiratie tijdens mechanische reperfusie therapie in STEMI patiënten te onderzoeken. Zoals beschreven in Hoofdstuk 3, hebben wij in het Academisch Medisch Centrum en het Institut de Cardiologie de Montréal, 284 patiënten met STEMI gerandomiseerd naar primaire PCI met het Proxis systeem of enkel naar primaire PCI na coronaire angiografie. Het primaire eindpunt was het optreden van complete ST-segment resolutie na 60 minuten. Dit werd geregistreerd door middel van een continue ST Holter. Deze continue ST Holter is een goed gevalideerde methode om het succes van mechanische reperfusie te bepalen. De continue ST Holter werd uitgelezen door een onafhankelijk core laboratorium (Duke Clinical Research Institute Duke University Medical Center). Ondanks dat er geen significant verschil was in het optreden van complete ST-segment resolutie na 60 minuten na PCI, observeerden wij een significante toename in het optreden van complete ST-segment resolutie direct na de procedure in de Proxis-behandelde patiënten en een significante afname van ST-segment curve oppervlak over de tijd (indicatie voor intensiteit van ischemie) vergeleken met de controle patiënten. Onze resultaten suggereren dat primaire PCI met het gebruik van het Proxis systeem mogelijk leidt tot verbetering van de microvasculaire bloeddoorstroming in acuut myocardinfarct patiënten. Deze toegenomen microcirculatoire reperfusie in de eerste uren na herstel van de epicardiale doorbloeding zou mogelijk kunnen resulteren in klinisch relevante vermindering van infarct grootte, preservatie van linker ventrikel functie en betere klinische uitkomsten. 286

4 Samenvatting en conclusies Omdat LGE-CMR beeldvorming tegenwoordig beschouwd wordt als een gouden standaard voor accurate bepaling van infarct grootte en linker ventrikel functie, hebben wij een LGE-CMR substudie verricht. Dit om te bepalen of het gebruik van het Proxis systeem in primaire PCI leidt tot kleiner infarcten en betere pompfunctie op follow-up. De resultaten van deze LGE-CMR substudie worden gepresenteerd en besproken in Hoofdstuk 4. In de LGE-CMR studie werden 206 STEMI patiënten van het PREPARE onderzoek geïncludeerd. LGE-CMR scans werden tussen vier en zes maanden na de index procedure uitgevoerd. Er waren geen significante verschillen tussen de beide behandelings-armen in regionale en globale LGE-CMR parameters, zoals infarct grootte, het aantal geïnfarceerde transmurale segmenten, linkerventrikel ejectie fractie, linker ventrikel dimensies en systolische wandverdikking in het infarct gebied. Kortom, primaire PCI met een proximal embolic protection en thrombus aspiratie katheter resulteerde niet in significante verschillen in infarct grootte of linkerventrikel functie op follow-up. Verschillende verklaringen kunnen hier aan ten grondslag liggen. Het Proxis systeem leidde tot een verbetering van de myocardial reperfusie (geobserveerd door vroege ST-segment resolutie en afname in STsegment curve oppervlak over de tijd), maar faalde in het reduceren van infarct grootte of verbeteren van de pompfunctie. Eén van de mogelijke verklaringen voor onze bevindingen is de noodzaak voor een landing zone voor het Proxis systeem. Patiënten met een ostiale coronaire arterie gerelateerd myocardinfarct werden niet geïncludeerd in de PREPARE studie. Dit resulteerde in meer rechter coronair arterie (RCA) gerelateerde myocardinfarcten vergeleken met een typische STEMI populatie en leidde to exclusie van patiënten myocardinfarcten met een zeer proximaal gerelateerde linker anterior descendens arterie (LAD) of circumflex arterie (RCx) laesie. De meerderheid van RCA en non-proximale laesies van de LAD en RCx leidde tot relatief kleine myocardinfarcten. Dit zou hebben kunnen leiden tot vermindering van de zichtbaarheid van de effectgrootte, zoals dat mogelijk gezien zou zijn bij proximale LAD- en RCx-laesies waarbij een veel groot gebied van myocard bedreigd is. Omdat wij geen eenduidige resultaten vonden, hebben wij in Hoofdstuk 5 een additionele re-evaluatie van alle angiografische uitkomsten verricht. In deze studie zijn alle post-procedurele coronaire angiogrammen ge-re-evalueerd door 287

5 Chapter 16 een onafhankelijk referentie-laboratorium (UMC Groningen) geblindeerd voor randomisatie en klinische data. Ook hebben wij een analyse van de myocardiale perfusie uitgevoerd door middel van een computerprogramma: quantitative blush evaluation (QuBE). Een QuBE score correleert met betere ST-segment resolutie, beter visueel beoordeelde myocardiale aankleuring en lagere 1-jaars mortaliteit. Ook deze post-hoc analyses lieten geen enkele significante verschillen in core laboratorium bepaalde angiografische parameters, zoals TIMI flow or myocardiale blush en QuBE scores zien. Perspectief van proximal embolic protection en thrombus aspiratie Het voorkómen van distale embolisatie van athero-thrombotisch materiaal tijdens PCI is intuïtief aantrekkelijk voor elke interventie-cardioloog die primaire PCI bij STEMI patiënten verricht. Afgezien van het feit dat vooruitgang is geboekt, blijven mechanische en farmacologische preventie en behandeling van distale embolisatie een uitdaging. Idealiter zouden patiënten met een acuut myocardinfarct voorbehandeld moeten worden met medicijnen die mogelijke emboli oplossen of doen voorkomen. Verder zouden losgekomen athero-thrombotisch materiaal tijdens PCI (door draden, ballonnen, stents en andere apparaten) weggevangen moeten worden door een ideal-world device. De ideal-world device zou tijdens elke stap van de procedure moeten beschermen tegen distale embolisatie (zoals het Proxis systeem). Ondanks het feit dat de ideal-world device nog niet bestaat, zijn de recente technische ontwikkelingen van emboli-beschermende methodes en thrombectomie katheters aanzienlijk. Men zou kunnen verwachten dat de effectiviteit van de methodes verder zullen verbeteren door huidig en toekomstig onderzoek. Ondanks het feit dat patiënten behandeld met Proxis sneller en meer complete ST-segment resolutie hadden ten opzichte van de controle patiënten, leidde het gebruik van het Proxis systeem tijdens primaire PCI niet tot klinisch relevant kleiner infarcten en verbetering van de linkerventrikel functie op follow-up. Ook liet recente data uit andere studies zien dat het gebruik van distal embolic protection methodes geen effect hebben in patiënten met STEMI op surrogate eindpunten, intermediaire en klinische eindpunten. 288

6 Samenvatting en conclusies Zeer recent hebben een aantal gerandomiseerde studies het nut van het gebruik van een thrombus aspiratie katheter (Export, Medtronic, Santa Rosa, CA, USA) tijdens de behandeling van het acuut myocardinfarct aangetoond. Toch zullen toekomstige gerandomiseerde studies deze bevindingen moeten bevestigen voordat thrombus aspiratie in primaire PCI in elke PCI-centrum routinematig toegepast gaat worden. Zo zijn er zeker bepaalde subgroepen van patiënten met een acuut myocardinfarct die een betere prognose hebben als thrombus aspiratie wordt toegepast (bijvoorbeeld patiënten met veel thrombusvorming). Ook zouden eventueel patiëntengroepen, zoals patiënten met spontaan gereperfundeerde arterieën in aanmerking kunnen komen voor thrombusaspiratie. Verder zou het denkbaar kunnen zijn dat patiënten met stabiel coronair lijden mogelijk profijt kunnen hebben van het doen voorkómen van embolisatie tijdens electieve PCI. In onze PREPARE onderzoek was distale embolisatie zichtbaar op het coronaire angiogram in 12% van de patiënten, ondanks toediening van heparine, aspirine en clopidogrel voor de PCI en abciximab tijdens de procedure, indien nodig geacht. Nieuwe anti-thrombotische behandelstrategieën, zoals intracoronaire bolus abciximab zouden een verdere afname van distale embolisatie en microvasculaire schade kunnen bewerkstelligen. Dit door middel van onderdrukking van de thrombocytenaggregatie en lysis van ge-emboliseerde thrombus partikels. De intracoronaire toediening van abciximab in patiënten met een acuut myocardinfarct die primaire PCI ondergaan, zou de diffusie van anti-lichamen in de thrombocyten in de thrombus kunnen bewerkstelligen. Hierdoor zouden thrombi en micro-emboli van de geruptureerde plaque en in de perifere microcirculatie opgelost kunnen worden. Andere intracoronaire farmacologische therapieën, zoals streptokinase in aangepaste dosis, zouden de uitkomsten van acuut myocardinfarct patiënten wellicht verder kunnen verbeteren. Ook zou het farmacologisch middel door middel van een microkatheter in de perifere coronaire microcirculatie gebracht kunnen worden om zo lokaal effectief te kunnen zijn. Andere nieuwe ontwikkelingen zijn op het gebied van anticoagulantia, zoals bivalirudine en de thienopyridine prasugrel in plaats van clopidogrel. In STEMI patienten behandeld met primaire PCI resulteerde het gebruik van enkel bivalirudine in significant minder bloedingen en mortaliteit op 30 dagen na de index procedure ten opzichte van de patiënten behandeld met heparine en glycoproteïne IIb/IIIa inhibitie. 289

7 Chapter 16 De belangrijkste indicatie voor het gebruik van proximal of distal embolic protection apparaten blijft SVG interventies. Het gebruik van deze apparaten wordt ondersteund door meerdere gerandomiseerde studies en guidelines aanbevelingen. Ondanks dat het gebruik van proximal en distal embolic protection apparaten ernstige complicaties in SVG interventies reduceert, treden in 10% van dit soort interventies peri-procedurele complicaties op. Daarom zullen in de toekomst complementaire innovaties van de apparaten nodig zijn om de veiligheid van SVG interventie in deze groep van hoog-risico patiënten te doen verbeteren. Tevens zijn studies nodig die de rol van deze adjuvante apparaten in SVG-gerelateerde myocardinfarcten onderzoekt. Kortom, deze ontwikkelingen kunnen resulteren in het beter begrijpen van de cruciale rol van distale embolisatie in microvasculaire dysfunctie en de no reflow fenomeen en zou verder onze mechanische en farmacologische strategieën in het voorkomen en behandelen distale embolisatie in PCI kunnen verbeteren. Reperfusie biomarkers in ST-segment elevatie myocardinfarct In het tweede gedeelte van dit proefschrift wordt de voorspellende waarde beschreven van reperfusie biomarkers in STEMI patiënten die werden behandeld met mechanische reperfusie. Vele studies hebben de relaties tussen de verschillende reperfusie parameters en hun relatie met intermediaire en klinische uitkomsten onderzocht. Echter, vele van deze en nieuwe reperfusie parameters, die kunnen dienen als substituut eindpunten voor de evaluatie van nieuwe adjuvans behandeling bij primaire PCI, zijn nog onvoldoende onderzocht om hun waarde in acuut myocardinfarct patiënten te testen. Cardiale serum biomarkers tijdens PCI kunnen eenvoudig verkregen worden en hebben laten zien dat zij van prognostische waarde zijn in patiënten met een acuut coronair syndroom en stabiel coronairlijden. In Hoofdstuk 6 hebben wij de relatie van plasma spiegels van admissie N-terminal pro-brain natriuretic peptide of te wel NT-pro-BNP met linkerventrikel functie en infarct grootte bepaald met LGE-CMR beeldvorming tijdens follow-up en NT-pro-BNP waardes vergeleken met andere prognose-gerelateerde serum biomarkers (troponine T, CK-MB, CRP en creatinine klaring). De analyse laat zien dat een NT-pro-BNP bij ziekenhuis opname van meer dan 260 pg/ml in primaire PCI patiënten met een non-anterior myocardinfarct een 290

8 Samenvatting en conclusies sterke en onafhankelijke voorspeller is voor linkerventrikel functie. Vergeleken met de andere biomarkers, was NT-pro-BNP was de sterkste onafhankelijke voorspeller voor linkerventrikel functie. Tevens hebben wij in Hoofdstuk 7 het effect van een verhoogd NT-pro-BNP plasmaspiegel op incomplete ST-segment resolutie onderzocht. Omdat deze ECG parameter een marker van microvasculaire reperfusie is en een uitstekende voorspeller is voor infarct grootte en klinische uitkomst, zou de associatie tussen admissie serum biomarkers met incomplete ST-segment resolutie in acuut myocardinfarct patiënten kunnen bijdragen aan het identificeren van hoogrisico patiënten. Wederom was NT-pro-BNP de sterkste onafhankelijke voorspeller vergeleken met de overige serum biomarkers. Concluderend is NTpro-BNP een uitstekende en eenvoudig te verkrijgen biomarker. NT-pro-BNP is namelijk een onafhankelijke voorspeller voor incomplete ST-segment resolutie en linkerventrikel functie in acuut myocardinfarct patiënten en is dus geschikt voor vroege risicostratificatie. Ondanks dat met verscheidende methodes de kwaliteit van myocardiale repefusie kan worden vastgesteld, zijn er hedendaags nieuwe methodes in ontwikkeling. Eén van deze nieuwe methoden is de analyse van de myocardiale aankleuring op het coronaire angiogram met behulp van een computerprogramma: het QuBE programma. QuBE is een praktisch en reproduceerbaar software programma dat het mogelijk maakt myocardiale perfusie te bepalen. Hoofdstuk 8 beschrijft de evaluatie van dit computerprogramma op coronaire angiogrammen van PREPARE patiënten en de associatie van QuBE met andere maten van reperfusie. In Hoofdstuk 9 wordt de voorspellende waarde van het QuBE programma voor LGE-CMR bepaalde intermediaire uitkomsten bestudeerd. Het QuBE programma blijkt goed toe te passen op coronaire angiogrammen die wij verkregen hebben op het cath lab van het Institut de Cardiologie de Montréal en het Academisch Medisch Centrum. In beide analyses bleek een hogere QuBE score geassocieerd met betere reperfusie zoals gemeten met de andere meetmethoden (betere myocardiale blush grade en complete STsegment resolutie) en met LGE-CMR vastgestelde uitkomsten, zoals linkerventrikel ejectie fractie en infarct grootte. Vroege identificatie voor hoog-risico patiënten door middel van het QuBE programma is dus mogelijk en het QuBE programma maakt het daardoor mogelijk die patiënten te selecteren die wellicht in aanmerking zouden komen voor adjuvante therapie. 291

9 Chapter 16 Tegenwoordig wordt ST-segment resolutie na PCI gebruikt voor het bepalen van de prognose van de patiënt. Niettemin is de impact van ST-segment resolutie direct na de procedure, late ST-segment resolutie en geen ST-segment resolutie op uitkomsten vooralsnog onbekend. Het doel van de studie, zoals beschreven in Hoofdstuk 10, was om de voorspellende waarde van ST-segment resolutie direct na de PCI, late STsegment resolutie en geen ST-segment resolutie voor linkerventrikel ejectie fractie en infarct grootte vastgesteld met LGE-CMR op follow-up in patiënten met een acuut myocardinfarct te bepalen. Patiënten met ST-segment resolutie direct na PCI bleken een betere behouden linkerventrikel ejectie fractie en kleinere infarcten te hebben vergeleken met patiënten met late ST-segment resolutie of geen ST-segment resolutie. ST-segment resolutie gemeten direct na de procedure is onafhankelijk voorspellend voor linkerventrikel ejectie fractie en infarct grootte. Late ST-segment resolutie voorspelde niet voor linkerventrikel ejectie fractie, maar wel voor infarct grootte. Samenvattend, patiënten met onmiddelijke complete ST-segment resolutie na de procedure hebben een betere linkerkamerfunctie en een kleiner infarct. Patiënten met late complete ST-segment resolutie hebben geen betere linkerkamer functie, maar wel een kleiner infarct dan de patiënten met geen ST-segment resolutie. De meeste data ten aanzien van de prognostische waarde van ST-segment resolutie na PCI zijn het resultaat van analyses uit gerandomiseerde studies met ST-segment resolutie gemeten op 30 minuten of later na de PCI procedure. Daarom hebben wij in Hoofdstuk 11 de voorspellende waarde van ST-segment resolutie onmiddellijk na de PCI bestudeerd in een ongeselecteerde STEMI populatie die werd behandeld met mechanische reperfusie. ST-segment resolutie direct na de procedure was een sterke voorspeller voor één-, drie en vijf-jaarsmortaliteit. Bovendien was ST-segment resolutie zelfs significant voorspellend voor de vijf-jaarsmortaliteit als de analyse enkel werd verricht in de patiënten die na zes maanden nog in leven waren. STsegment resolutie direct na de procedure is dus een sterke prognostische voorspeller in een acuut myocardinfarct-populatie uit de dagelijkse praktijk. In de studie van Hoofdstuk 12 hebben wij de verschillende methodes van het meten van ST-segment resolutie beschreven en de prognostische waarde van de methodes onderzocht. Van deze methodes om ST-segment resolutie te meten, was ST-D resolutie (vergelijken van opgetelde pre- en post-procedurele ST-segment deviatie) de beste methode om 292

10 Samenvatting en conclusies ST-segment resolutie te bepalen, omdat deze methode het sterkst geassocieerd was met de 1-jaarsmortaliteit. Verder bleek deze methode van meten van ST-segment resolutie het best te correleren als een cut-off van 50% wordt toegepast. Verder hebben wij in Hoofdstuk 13 een analyse verricht om de klinische en angiografische voorspellers van ST-segment resolutie na primaire PCI te bepalen. In deze studie bleek een leeftijd van meer dan 60 jaar, niet-roken, diabetes mellitus, anterior infarct, meervatslijden en pre-procedurele TIMI 3 flow significant geassocieerd met verminderde microvasculaire reperfusie. Samengevat heeft ST-segment resolutie direct na PCI, m.n. ST-D resolutie, een uitstekende prognostische waarde om STEMI patiënten te identificeren die een verhoogd risico hebben op een slechte prognose. Daarom zou incomplete ST-segment resolutie een reden kunnen zijn om adjuvante therapie te geven om de suboptimale reperfusie te verbeteren. Verder zou de bepaling van de ST-segment resolutie kunnen dienen als een belangrijke kwaliteitsindicator van een primaire PCI programma. Toch is weinig bekend over de mate waarin ST-segment resolutie voor de primaire PCI predicatief is voor de doorgankelijkheid van de infarct-gerelateerde arterie. Daarom hebben wij in Hoofdstuk 14 onderzocht of ST-segment resolutie voor de procedure een betrouwbare non-invasieve indicator is voor de doorgankelijkheid van de infarctgerelateerde arterie in patiënten met STEMI. Ondanks dat er een correlatie bestond tussen de ST-segment resolutie voor de primaire PCI en pre-procedurele TIMI flow, bleek de negatief voorspellende waarde van incomplete ST-segment resolutie voor de detectie TIMI 3 flow matig. ST-segment resolutie voor de procedure mag dus geen criterium zijn om patiënten met STEMI te onthouden van een spoed coronair angiogram. Tot slot, de microvasculaire schade en het ontbreken van reperfusie op weefsel niveau na primaire PCI in STEMI patiënten wordt vaak bepaald, zoals hiervoor beschreven, met ST-segment resolutie. Andere methodes om microvasculaire schade te bepalen zijn intracoronaire Doppler flow metingen en LGE-CMR beeldvorming. In Hoofdstuk 15 hebben wij een studie verricht om de relatie tussen microvasculaire schade vastgesteld door LGE-CMR en intracoronaire Doppler flow metingen. De mate en grootte van microvasculaire schade als bepaald met LGE-CMR is sterk gecorreleerd met intracoronaire Doppler flow metingen, zoals een vroege systolische retrograde 293

11 Chapter 16 bloedstroom, een snelle vermindering van de diastolische bloedstroomsnelheid en een verminderde coronaire bloedstroomreserve. Uit deze studie bleek dus dat LGE- CMR een accurate non-invasieve techniek is om de myocardfunctie en infarct grootte en microvasculaire schade te bepalen. 294