OD Volksgezondheid en surveillance Infectieziekten in de algemene bevolking. Juliette Wytsmanstraat Brussel België.

Transcriptie

1 Literatuuronderzoek betreffende het gebruik van interferon-gamma release assays (IGRA s) voor de detectie van latente tuberculose infectie (LTBI) bij contactpersonen en mogelijke implicaties voor contactonderzoek in Vlaanderen OD Volksgezondheid en surveillance Infectieziekten in de algemene bevolking Juliette Wytsmanstraat Brussel België

2 Infectieziekten in de algemene bevolking december 2010 Brussel, België Amber Litzroth Juliette Wytsmanstraat Brussel België +32 (0) Dit project werd gefinancierd door Toezicht Volksgezondheid van de Vlaamse Gemeenschap Wetenschap ten dienste van Volksgezondheid, Voedselveiligheid en Leefmilieu. 2

3 Met dank aan Dr. Wouter Arrazola de Oñate (VRGT - BELTA), Dr. Maryse Fauville (WIV-ISP) en Dr. Annemie Forier (Toezicht Volksgezondheid). Institut Scientifique de Santé Publique Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid, Brussel Dit rapport mag niet gereproduceerd, gepubliceerd of verdeeld worden zonder akkoord van het WIV-ISP. 3

4 Inhoudstafel Inhoudstafel... 4 Lijst met afkortingen... 5 Samenvatting Inleiding Doelstelling Werkwijze Resultaten Werkwijze contactonderzoek Vlaamse Gemeenschap Basisprincipes van de verschillende testen De Tuberculine Huidtest De QuantiFERON test De T-Spot.TB Testkarakteristieken en gebruik in verschillende populaties Algemeen: beperkingen van studies Sensitiviteit in diagnosticeren van LTBI Specificiteit in diagnosticeren van LTBI Overeenkomst tussen de verschillende testen Voorspellen van actieve tuberculose Positief voorspellende waarde Negatief voorspellende waarde Boosting effect en BCG vaccinatie Invloed van blootstelling Intra persoonsvariatie Personen met immuunsuppressie Testen van kinderen Samenvatting testkarakteristieken en gebruik in verschillende populaties Kosteneffectiviteitstudies Algemeen Resultaten van de kosteneffectiviteitstudies Studies gepubliceerd in Studies gepubliceerd in Studies gepubliceerd in Studies gepubliceerd in Samenvatting kosteneffectiviteit Benaderingen in andere landen Praktische implementatie (voorlopige bevindingen uit operationale studie) Discussie Mogelijke strategie Flowchart REFERENTIELIJST... 40

5 Lijst met afkortingen BCG BELTA CDC CER ECDC ELISA FARES FDA HPA ICER IGRA INMB IFN-γ LTBI NICE NPV PBMC PPV QALY QFT QFT G QFT GIT TB TST VRGT WTP = Bacillus Calmette Guérin = Belgian Lung and Tuberculosis Association = Centers for Disease Control and Prevention = Cost Effectiveness Ratio = Kosteneffectiviteit ratio = European Centre for Disease Prevention and Control = Enzyme Linked Immunosorbent Assay = Fonds des Affections Respiratoires asbl = Food and Drug Administration = Health Protection Agency = Incremental Cost Effectiveness Ratio = Interferon Gamma Release Assay = Incremental Net Monetary Benefit = Verschil in monetair voordeel = Interferon gamma = Latente Tuberculose Infectie = National Institute for Health and Clinical Excellence = Negative Predictive Value = Negatief Voorspellende Waarde = Peripheral Blood Mononuclear Cell = Mononucleaire cellen uit perifeer bloed = Positive Predictive Value = Positief Voorspellende Waarde = Quality Adjusted Life Years = aantal levensjaren gecorrigeerd voor kwaliteit = QuantiFERON = QuantiFERON Gold = QuantiFERON Gold In Tube = Tuberculose = Tuberculin Skin Test = Tuberculine huidtest = Vlaamse vereniging voor respiratoire gezondheidszorg en tuberculosebestrijding vzw = Willingness to Pay = som die men bereid is te betalen voor een bepaald gezondheidseffect 5

6 0BSamenvatting Het doel van deze studie, gefinancierd door de Vlaamse Gemeenschap, is het uitvoeren van een literatuurstudie betreffende het gebruik van interferon-gamma release assays (IGRA s) voor het opsporen van gevallen van latente tuberculose infectie bij contactpersonen en het onderzoeken van de mogelijke implicaties hiervan bij contactonderzoek van besmettelijke tuberculose patiënten in Vlaanderen. Deze IGRA s zijn recent ontwikkelde in vitro-testen voor de opsporing van een mogelijke besmetting met Mycobacterium tuberculosis. Deze opsporing gebeurt door de in vitro detectie van een immuunreactie met interferonvrijstelling door lymfocyten na stimulatie met antigenen. Er is nagegaan of deze IGRA s een bijkomende waarde hadden in het contactonderzoek. Hiervoor werd een uitgebreide literatuurstudie uitgevoerd waarbij vooral is gefocust op reviews, meta-analyses en kosteneffectiviteitsstudies. Ook werd nagegaan wat de teststrategie in contactonderzoek is in andere landen en wat de praktische mogelijkheden en beperkingen zijn van de verschillende testen. Resultaten toonden aan dat de IGRA s waarschijnlijk iets beter presteren dan de tuberculine huidtest (TST) op sommige gebieden. Hun positief voorspelbare waarde voor het ontwikkelen van actieve tuberculose ligt een beetje hoger, maar het verschil lijkt voorlopig minimaal. Wel reageren ze, in tegenstelling tot de TST, niet positief op Bacillus Calmette-Guérin vaccinatie. De praktische implementeerbaarheid ligt echter moeilijk vermits er een aantal logistieke vereisten zijn, daarenboven zijn de IGRA s erg duur. Er werd een mogelijke teststrategie voor contactonderzoek geformuleerd waarbij de TST als eerste test blijft, maar waarbij in geval van een positief of twijfelachtig TST resultaat en een epidemiologische of klinische evaluatie die geen uitsluitsel geeft, er geconfirmeerd kan worden met een IGRA. 6

7 1 1BInleiding Tuberculose is een infectieuze ziekte die wordt veroorzaakt door Mycobacterium tuberculosis en hoofdzakelijk wordt overgedragen door aërogene transmissie. Wereldwijd is naar schatting één derde van de bevolking besmet met de tuberculosebacterie. Vijf tot tien procent van hen ontwikkelen ook effectief actieve tuberculose, jaarlijks zijn dit zo n 9 miljoen mensen waarvan er ongeveer 1.7 miljoen sterven aan de ziekte (2). In België zijn er jaarlijks ongeveer 1000 nieuwe gevallen van actieve tuberculose, ongeveer een derde ervan komen voor in het Brussels Gewest (3). De tuberculine huidtest (tuberculine skin test of TST) wordt al meer dan 100 jaar gebruikt voor de diagnose van tuberculose. Deze test werd het eerst beschreven door Robert Koch in 1891 en werd voor het eerst gebruikt voor de diagnose van tuberculose in 1907 (4). Hoewel deze test zijn nut zeker heeft bewezen bij het controleren van tuberculose en daarenboven goedkoop en veilig is, zijn er een aantal welgekende beperkingen aan verbonden. Zo is de kans op vals negatieven en vals positieven in sommige omstandigheden relatief groot (zie verder 4.2.1), dient er steeds een tweede contact te gebeuren om de test af te lezen, kan er een booster effect optreden en is er vakkundigheid vereist bij het plaatsen en aflezen van de test. Tot enkele jaren geleden was het echter de enige beschikbare test, die ondanks de beperkingen, overal ter wereld werd gebruikt. De laatste jaren zijn er verschillende alternatieve testen ontwikkeld in een poging om de beperkingen van de huidtest te omzeilen. Deze nieuw ontwikkelde in vitro testen zijn de Interferon-gamma Release assays (of IGRA s), die steunen op de meting van de vrijstelling van interferon-gamma door T lymfocyten gestimuleerd met M. tuberculosis antigenen. Tot op heden bestaan er twee types van deze test, bij het ene type (T-SPOT.TB) wordt de hoeveelheid interferon-gamma gemeten aan de hand van een ELISPOT (zie verder 4.2.3), bij het andere type (QuantiFERON ) aan de hand van een ELISA (zie verder 4.2.2). Het uitvoeren van beide testen dient in een goed uitgerust laboratorium en door getraind personeel te gebeuren. Sinds de ontwikkeling van deze testen zijn er veel studies verschenen die de bestaande testen met elkaar vergelijken in een bepaalde specifieke context. Bij de controle van tuberculose is het belangrijk om ook latente infectie met M. tuberculosis te diagnosticeren, en die personen met een verhoogd risico op het ontwikkelen van actieve tuberculose te behandelen met een preventieve therapie. Een latente infectie met M. tuberculosis wordt doorgaans gedefinieerd als een veronderstelde besmetting met M. tuberculosis, aangetoond door een positieve TST en/of positieve IGRA, zonder de aanwezigheid van klinische of radiologische tekens van actieve tuberculose. Het is echter zo dat de biologische betekenis van een latente infectie met M. tuberculosis controversieel is, vermits de detectie van levende M. tuberculosis in het lichaam, in de afwezigheid van actieve TB, niet mogelijk is. Zowel de in vivo TST als de in vitro IGRA s tonen immers een immuunrespons aan tegen M. tuberculosis en niet de aanwezigheid van levende M. tuberculosis. Het is dus niet uitgesloten dat het hier om een oude infectie gaat en dat M. tuberculosis al uit het lichaam is verdwenen. Latente tuberculose infectie of LTBI wordt dan ook als term gebruikt om deze personen aan te duiden met een positieve immuunrespons in een TST en/of in een M. tuberculosis-specifieke IGRA, die mogelijk besmet zijn met M. tuberculosis (5). 7

8 Zoals reeds vermeld, ontwikkelen slechts 5 à 10% van de personen gediagnosticeerd met LTBI later actieve tuberculose, bij ongeveer de helft daarvan gebeurt dit binnen 2 jaar na infectie. Om dit te vermijden wordt er in Vlaanderen actief gezocht naar mogelijk besmette contactpersonen van patiënten met actieve tuberculose, zodat bij hen een behandeling ingesteld kan worden die de kans op het ontwikkelen van actieve tuberculose drastisch doet afnemen (met 60 tot 90%). Tot op heden gebeurt dit contactonderzoek met een diagnose van LTBI via een TST, maar de recenter ontwikkelde IGRA s zouden mogelijk ook een rol van belang kunnen spelen bij de diagnose van LTBI. 2 2BDoelstelling Het doel is het uitvoeren van een literatuurstudie betreffende het gebruik van interferongamma release assays of IGRA s in de actieve zoektocht naar mogelijk besmette contactpersonen (LTBI) van patiënten met actieve tuberculose infectie en het onderzoeken van de mogelijke implicaties voor contactonderzoek in Vlaanderen. 3 3BWerkwijze Er werden verschillende methoden gehanteerd: 1. Er werd nagegaan wat de huidige werkwijze is in Vlaanderen bij contactonderzoek. 2. Een uitgebreide literatuurstudie werd uitgevoerd waarbij voornamelijk werd gefocust op: Bestaande reviews en meta-analyses over het gebruik van IGRA s versus TST bij het diagnosticeren van latente tuberculose infectie. Hierbij werd voornamelijk gekeken naar studies en reviews verschenen vanaf Kosteneffectiviteitstudies Er is onderzocht welke richtlijnen betreffende het gebruik van IGRA s er bestaan in andere landen. 3. Er is nagegaan wat de praktische mogelijkheden en beperkingen zijn die verbonden zijn aan de mogelijke implementatie van een IGRA. 4. Er werden nationale en internationale experten geraadpleegd: Dr. Wouter Arrazola de Oñate van de VRGT Dr. Annemie Forier van Toezicht Volksgezondheid Dr. Maryse Fauville van het WIV-ISP Dr. Sophie Toumanian, arts tuberculosebestrijding in Nederland Dr. Connie Erkens van het Tuberculosefonds in Nederland 4 4BResultaten 4.1 8BWerkwijze contactonderzoek Vlaamse Gemeenschap Tuberculose valt onder de verplichte aangifte in Vlaanderen. Wanneer er een geval gemeld wordt, wordt er aan intensieve bron- en contactopsporing gedaan. De verantwoordelijkheid hiervoor en de coördinatie hiervan is in handen van Toezicht Volksgezondheid. Contactonderzoek gebeurt volgens het ringprincipe, waarbij de eerste ring die personen inhoudt die nauwe en langdurige gedocumenteerde contacten hebben gehad met de bronpersoon, de tweede ring bestaat uit de personen die nauwe of langdurige gedocumenteerde contacten hebben gehad met de bronpersoon en de derde ring bestaat uit personen die minder nauwe en minder langdurige vaak niet gedocumenteerde contacten hebben gehad met de bronpatiënt. 8

9 Contactpersonen uit de eerste ring worden altijd onderzocht, contactpersonen uit de tweede ring worden onderzocht indien er in de eerste ring besmettingen zijn gevonden of wanneer de bronpatiënt sputum heeft dat bij rechtstreeks microscopisch onderzoek positief is. Contactpersonen uit de derde ring worden onderzocht indien er in de tweede ring besmettingen zijn gevonden. Indien het contact minder dan 2 maanden geleden was en er een negatief resultaat wordt verkregen, wordt er hertest na 2 maanden. Tot op heden wordt steeds getest met de TST. In geval van een positieve TST test (zie 4.2.1) en na een epidemiologische evaluatie, wordt aan de contactpersoon een preventieve chemotherapie (6 maanden isoniazide) aangeboden, dit uiteraard na uitsluiting van een actieve tuberculose infectie. Deze epidemiologische evaluatie, zoals uitvoerig beschreven in de nationale richtlijnen Gerichte opsporing en behandeling van latente tuberculose-infectie van de VRGT/FARES BELTA (1), is van cruciaal belang. Op deze manier wordt er namelijk voor gezorgd dat er zo weinig mogelijk nodeloze behandelingen worden opgestart. Bij de epidemiologische evaluatie wordt rekening gehouden met de besmettelijkheid van de bronpatiënt, intensiteit van het contact, de leeftijd en herkomst van de contactpersoon, de mogelijkheid van een oudere infectie of van BCG vaccinatie, een eerder TST resultaat en het risico op progressie naar een actieve infectie. Zo zal er aan jongere kinderen, personen met HIV, intraveneuze druggebruikers, contactpersonen van patiënten met rechtstreeks positief sputum en personen met een eerder recent negatief TST resultaat vrijwel altijd therapie worden aangeboden in geval van een positief TST resultaat. Ook bij een negatieve TST wordt er in sommige gevallen toch behandeling aangeboden, met name bij patiënten met een groot risico op vals negatieve resultaten en waarbij tuberculose ernstige gevolgen heeft (1). We stellen dat de voornaamste indicaties voor behandeling de volgende zijn (1): 1. Bij personen met een positieve TST: een bewezen "virage" hebben (van negatief naar positief resultaat) jonger zijn dan vijf jaar contact hadden met een patiënt met sputum positieve tuberculose die risicofactoren hebben die de kans op het ontwikkelen van actieve tuberculose sterk verhogen (bvb HIV-infectie, immunosuppressie, kwaadaardige aandoeningen, ) Hiernaast is er een groep van personen met een verhoogd risico waarbij het al dan niet aanbevelen van behandeling na een positieve TST, individueel te bepalen is. 2. Personen met een negatieve TST: die HIV positief zijn en recent contact hebben gehad met een besmettingsbron die vijf jaar of jonger zijn en recent contact hadden met een besmettelijke tuberculosepatiënt: deze kinderen moeten gedurende minimum twee maanden behandeld worden voor latente tuberculose-infectie tot het resultaat van de tweede TST bekend is. Indien de tweede TST positief is wordt die behandeling voortgezet. Een sociale evaluatie (bvb kans op therapietrouw) speelt ook altijd een rol bij de beslissing. 9

10 4.2 9Basisprincipes van de verschillende testen BDe Tuberculine Huidtest Bij de tuberculine huidtest of mantouxtest (verder TST genoemd) wordt een kleine hoeveelheid gezuiverde eiwitten van M. tuberculosis intradermaal in de onderarm gespoten. Indien de patient reeds in contact is geweest met M. tuberculosis, zal hij een immuunreactie ontwikkelen waardoor er een zwelling (induratie) ontstaat. Uit deze immuunreactie kan enkel met zekerheid afgeleid worden dat de patiënt ooit besmet is geweest, niet dat hij op het moment van de test nog besmet is. De grootte van deze induratie (in mm) geeft de uitslag van de test weer, maar ook het type van de induratie (hardheid) speelt een rol. De test wordt tussen 72 uur en 5 dagen na het inspuiten afgelezen. Algemeen worden bij de TST de volgende afkappunten gebruikt (1): < 5mm: negatief (tenzij het om een fout-negatieve interpretatie gaat) 5-9mm: meestal negatief positief: in geval van HIV-infectie of ernstige immunodeficiëntie twijfelachtig: in geval van nauw contact met besmettelijke tuberculosepatiënt (positief sputum op rechtstreeks microscopisch onderzoek of op kweek) en bij jonge kinderen (< 5 jaar) en oudere personen (> 65 jaar) 10-17mm: positief: in geval van nauw contact met besmettelijke tuberculosepatiënt en/of indien verhoogd risico op tuberculose-infectie of aanwezigheid van één of meer risicofactoren voor het ontwikkelen van actieve tuberculose twijfelachtig: bij afwezigheid van risicofactoren en/of indien antecedenten van recente (minder dan 5 jaar) BCG-vaccinatie > 18mm: positief (België is het enige land dat deze grens gebruikt, de andere landen gebruiken 15mm (6)) Door HIV/AIDS, actieve TB zelf en door sommige afweerverlagende medicijnen en acute virusinfecties kan de TST minder betrouwbaar worden doordat er veel vals negatieve resultaten ontstaan. Ook vals positieve resultaten kunnen voorkomen. De test is namelijk niet specifiek voor M. tuberculosis, zodat ook andere mycobacteriën een positieve reactie kunnen veroorzaken. Hetzelfde geldt bij personen die gevaccineerd zijn tegen tuberculose met het Bacillus Calmette-Guérin (BCG)- vaccin, ook hier kunnen vals positieve reacties optreden. Verdere beperkingen zijn het feit dat er twee contacten nodig zijn en dat de aflezing van het testresultaat enige vaardigheid vergt waardoor het resultaat van aflezer tot aflezer kan verschillen. Ook kan er bij herhaald testen een boosting effect optreden BDe QuantiFERON test Van de QuantiFERON test bestaan momenteel twee verschillende versies: de QuantiFERON -TB Gold test (QFT-G) en de QuantiFERON -TB Gold In-Tube test (QFT- GIT). Het principe van beide versies is hetzelfde: bloed van de patiënt wordt gestimuleerd met proteïnen specifiek aan M. tuberculosis die niet aanwezig zijn in de stammen gebruikt voor het BCG vaccin noch in de meeste niet-tuberculeuze mycobacteriën (wel aanwezig in M. kansasii, M. szulgai en M. marinum). Personen geïnfecteerd met M. tuberculosis hebben lymfocyten in het bloed die de antigenen zullen herkennen en daardoor interferon-gamma zullen secreteren. De detectie en kwantificering van de hoeveelheid vrijgegeven interferon- 10

11 gamma door een ELISA vormt de basis van deze testen. Bij de QFT-G, worden er twee proteïnen (ESAT-6 en CFP-10) gebruikt om de lymfocyten te stimuleren tot secretie van interferon-gamma (7), bij de nieuwere QFT-GIT is hier nog een derde aan toegevoegd (TB7.7), wat theoretisch gezien de sensitiviteit zou moeten verhogen. Bij de QFT-G test wordt gebruik gemaakt van een cultuurplaat en dienen de bloedstalen 12 uur na het afnemen verwerkt te worden in het laboratorium Bij QFT-GIT wordt het bloed rechtstreeks opgevangen in de tube met de reagentia en vervolgens in die tube 16 tot 24u bij 37 C geïncubeerd. Figuur 1: Principe van de Quantiferon -TB Gold In Tube BDe T-Spot.TB De T-Spot.TB baseert zich op een gelijkaardig principe als de QFT. Voor deze test wordt het afgenomen bloed gecentrifugeerd, de PBMC s (peripheral blood mononuclear cells, mononucleaire cellen uit het perifere bloed) geïsoleerd en vervolgens geïncubeerd met de proteïnen ESAT-6 en CFP-10. Aflezing gebeurt volgens een ELISPOT principe, waarbij één zichtbare spot gelijk staat aan één reactieve cel, in dit geval een cel die interferon uitscheidt ten gevolge van de stimulatie met de antigenen. Het aantal spots geeft het testresultaat weer. Net als bij de QFT, is ook hier een goed uitgerust laboratorium nodig om de test te kunnen uitvoeren. 11

12 Testkarakteristieken Figuur 2: Principe van een T-Spot. TB De interpretatiecriteria verschillen tussen de US (8) en andere landen (9) en de meeste evaluatiestudies hebben eveneens andere criteria gehanteerd dan deze goedgekeurd door de FDA. Bij de FDA is er rekening gehouden met een borderline interpretatie. Deze borderline interpretatie (reactie van 5, 6 of 7 spots), verhoogt mogelijk de sensitiviteit en specificiteit door het verminderen van vals positieve en vals negatieve resultaten rond een bepaalde zone. Ook kan deze interpretatie ervoor zorgen dat een testconversie van negatief naar positief met grotere waarschijnlijkheid een recente infectie aantoont (10) B en gebruik in verschillende populaties BAlgemeen: beperkingen van studies Om na te gaan of de IGRA s de TST kunnen vervangen of een meerwaarde opleveren bij het onderzoek van contactpersonen, werden de testen in verschillende settings en bij verschillende populaties geëvalueerd. Het grote probleem van deze evaluaties is echter het feit dat er geen gouden standaard voor het diagnosticeren van LTBI bestaat, geen enkele test kan namelijk de aanwezigheid van levende M. tuberculosis in het lichaam aantonen bij afwezigheid van actieve tuberculose. Alle huidige testen meten enkel een immuunrespons. Sensitiviteit en specificiteit (voor het diagnosticeren van LTBI) kunnen echter wel geschat worden door het testen van populaties met gekende karakteristieken. Zo bepaalt men de testsensitiviteit van de IGRA s vaak in een populatie met actieve TB. De bekomen waarde in deze populatie is echter mogelijk geen betrouwbare schatting van de 12

13 waarde in een populatie met LTBI. Zowel de TST als de IGRA s zijn immers indirecte testen die de immunologische respons meten en niet de daadwerkelijke aanwezigheid van mycobacteria. De progressie naar actieve TB zou te wijten kunnen zijn aan bepaalde immunologische factoren die ook een invloed hebben op het testresultaat van één van de testen. Hierdoor zouden personen met actieve TB net meer of net minder positief gaan testen op één van de tests dan personen met LTBI. De specificiteit wordt vaak bepaald in een verondersteld negatieve populatie, maar dit zou dan weer een onderschatting van de werkelijke waarde kunnen zijn doordat er mogelijk een niet gekende blootstelling aan TB aanwezig is in die populatie. De meest ideale manier om de IGRA s te evalueren, is het bepalen van de Negatieve Voorspellende Waarde (Negative Predictive Value of NPV) en de Positief Voorspellende Waarde (Positive Predictive Value of PPV). Negatief Voorspellende Waarde of NPV Aantal personen met negatief testresultaat dat geen actieve TB ontwikkelt = Totaal aantal personen dat negatief test Positief Voorspellende Waarde of PPV Aantal personen met positief testresultaat dat actieve TB ontwikkelt = Totaal aantal personen dat positief test Bij een ideale test voor actieve LTBI zouden beide waarden in afwezigheid van preventieve medicatie 100% moeten benaderen. Een ideale test voor LTBI zou immers 100% moeten kunnen voorspellen wie actieve tuberculose zal ontwikkelen en wie niet. Op deze manier zou de preventieve therapie enkel toegediend kunnen worden aan personen die er baat bij zouden hebben. Het niet aanbieden of aanraden van de preventieve chemotherapie is echter onethisch, waardoor studies voor het bepalen van de NPV en de PPV vaak moeilijk uit te voeren zijn. Ook onderstaande parameters spelen een belangrijke rol bij het evalueren van de testen. Sensitiviteit voor het bepalen van wie actieve TB zal ontwikkelen Aantal personen dat actieve TB ontwikkelt en positief test = Totaal aantal personen dat actieve TB ontwikkelt Specificiteit voor het bepalen van wie actieve TB zal ontwikkelen Aantal personen dat geen actieve TB ontwikkelt en negatief test = Totaal aantal personen dat geen actieve TB ontwikkelt Bovenstaande waarden verschillen van de sensitiviteit en specificiteit voor het bepalen van LTBI (zie begin van 4.3.1), een persoon met LTBI zal immers meestal geen actieve TB gaan ontwikkelen. 13

14 BSensitiviteit in diagnosticeren van LTBI Schattingen van de sensitiviteit van QFT en T-Spot.TB verschillen veel van studie tot studie, de meeste van deze studies gebruiken daarenboven studiepopulaties met door cultuur bevestigde actieve tuberculose, wat (zoals besproken in 4.3.1) mogelijk een vertekend beeld geeft. Algemeen kunnen we stellen dat de sensitiviteit van deze twee testen gelijkaardig is aan die van de TST. Wanneer de resultaten van studies rond de QFT-GIT sensitiviteit in populaties met door cultuur bevestigde actieve TB (11-21) gepoold worden dan wordt een sensitiviteit met een waarde van 81% bekomen voor een studie uitgevoerd in 2010 (10). Een andere studie uitgevoerd in 2008 geeft echter voor pooling een waarde van 70% (22). In studies die de sensitiviteit van QFT-GIT direct vergelijken met die van de TST in patiënten met door cultuur bevestigde actieve TB (12;13;16-21), wordt er voor de gepoolde sensitiviteit van de QT-GIT een waarde van 83% gevonden en voor de gepoolde sensitiviteit van de TST een waarde van 89% (10). Hier doet de TST het dus licht beter dan de QFT-GIT. Van de 11 studies die hetzelfde doen maar dan voor gediagnosticeerde (niet noodzakelijk door cultuur bevestigde) actieve TB, tonen 6 studies (13;16;19-21;23) geen verschil aan tussen de twee testen, 3 studies (12;17;24) tonen een grotere sensitiviteit aan voor de TST en twee studies (18;25) tonen een grotere sensitiviteit aan voor QFT-GIT (10). In een studie uit 2008 waar sensitiviteit voor QFT-G door pooling werd bepaald van studies die actieve TB gebruikten als merker voor LTBI bedroeg de gepoolde sensitiviteit 78% (22). Let wel, voor 7 studies die gelijktijdig de QFT, QFT-GIT en de T-Spot.TB evalueerden, was de T-Spot.TB in 6 gevallen meer sensitief. Maar de sensitiviteit van de QFT-GIT vertoonde een minder groot verschil met de T-Spot.TB dan de QFT-G (22). Wanneer de data gepoold worden voor de studies die de sensitiviteit van de T-Spot.TB bepalen in een populatie met cultuur geconfirmeerde TB (13;17;20;26-31), dan geeft die gepoolde sensitiviteit een waarde van 91% (10). In studies die de sensitiviteit van T-Spot.TB direct vergelijken met die van de TST in patiënten met door cultuur bevestigde actieve TB (13;17;20;21;31), is de gepoolde sensitiviteit van de T-Spot.TB 90%, die van de TST 89% (10). Een andere studie uitgevoerd in 2008 geeft voor pooling een waarde van 90% voor de T-Spot.TB (22). In de 12 studies die hetzelfde doen maar dan voor elke vorm van gediagnosticeerde actieve TB, tonen 9 studies (13;17;20;21;24;31-34) geen verschil aan tussen de twee testen en 3 studies (21;33;35) tonen een grotere sensitiviteit aan voor de T-Spot.TB (10). In de 3 studies die gelijktijdig de TST, QFT-GIT en T-Spot.TB hebben geëvalueerd, was de gepoolde sensitiviteit voor TST, T-Spot.TB en QFT-GIT respectievelijk 95%, 91% en 84% (21;33;35). In een meta-analyse van 35 studies waarbij de resultaten voor de QFT-G en QFT-GIT vergeleken werden met die van de T.Spot-TB werd de focus gelegd op likelihood ratios. Volgens deze analyse werd LTBI het beste gediagnosticeerd met een QFT-G of een QFT-GIT en het beste uitgesloten met zowel de QFT-G/QFT-GIT als de T.Spot.TB (36) BSpecificiteit in diagnosticeren van LTBI Omdat de antigenen die gebruikt worden in de T-Spot.TB en de QFT-GIT tamelijk specifiek zijn voor M. tuberculosis, wordt er een grotere specificiteit verwacht dan voor de TST (die ondermeer positief reageert op BCG vaccinatie en op niet-tuberculeuze bacteriën). 14

15 Een meta-analyse uitgevoerd in 2010 vindt voor de gepoolde specificiteit van studies waarin personen worden getest van wie het onwaarschijnlijk is dat ze M. tuberculosis infectie hebben (11;13;16;23), een waarde van 99% voor de QFT-GIT; voor deze studies was de gepoolde TST specificiteit (wanneer beschikbaar (13;23)) 85% (10). Dezelfde studie vindt voor de gepoolde T-Spot.TB specificiteit 88% (13;35;37), en voor deze studies was de gepoolde TST specificiteit (wanneer beschikbaar (13;35)) 86%. De sample size voor die studies waarin de specificiteit van de T-Spot.TB onderzocht werd, was echter klein (10). Een andere meta-analyse van 4 studies vond in 2010 een gepoolde specificiteit van 99,4% voor de QFT-GIT en van 88,7% voor de TST. Beide testen werden in alle 4 de studies uitgevoerd. De T-Spot.TB werd slechts in één van deze studies uitgevoerd en de specificiteit in deze studie bedroeg 98% (38). Een meta-analyse van 2008 vond voor de QFT (niet nader gedefinieerd dewelke) een gepoolde specificiteit van 98%, voor de T-Spot.TB 87%, en voor de TST in niet BCG gevaccineerde populaties 97% (22) BOvereenkomst tussen de verschillende testen De overeenkomst tussen de verschillende testen varieert sterk in de gepubliceerde studies (17;39-41). De betekenis van deze discordante resultaten is niet gekend. Zaken zoals interpretatie van het resultaat, prevalentie van infectie, proportie van geconfirmeerde infecties, voorafgaande vaccinatie enz. dragen daarenboven nog bij aan de lage overeenkomst (10). Ook een meta-analyse van 2010 vermeldt slechte concordantie tussen IGRA s en TST s (38). Een grootschalige opvolging van contactpersonen vermeld een concordantie van 56% tussen de QFT-GIT en de TST>=5mm resultaten. Indien hier enkel naar niet gevaccineerde contacten werd gekeken, steeg de concordantie echter tot 80%. Bij een afkapwaarde van de TST>=10mm, steeg de concordantie, maar steeg het aantal TST negatief en QFT-GIT positieve resultaten (42). Een studie verschenen in 2009 vermeldt een grote concordantie tussen de resultaten van de QFT-GIT en de T-Spot.TB (43) BVoorspellen van actieve tuberculose Voor een persoon met een positieve TST, wordt het levenslange risico om actieve tuberculose te ontwikkelen geschat op 5 à 10% (44;45). Voor de IGRA s bestaan er tot op heden niet veel studies rond het voorspellen van dat risico, terwijl dit de belangrijkste parameter is BPositief voorspellende waarde In 4 studies werd nagegaan wat de kans was actieve TB te ontwikkelen in geval van een positief testresultaat indien er geen preventieve behandeling werd gestart. De PPV varieerde tussen 2,3-3,3% voor de TST, 2,8-12,9% voor de QFT-GIT en 3,3-10% voor de T-Spot.TB (38;42). Een samenvatting van deze studies kan teruggevonden worden in tabel 1. Twee studies werden uitgevoerd bij HIV geïnfecteerde patiënten. In de ene werden 201 HIV patiënten 12 maanden gevolgd en bedroeg de PPV voor de T- Spot.TB 10% (2/20); details voor de TST werden niet gegeven (46). In de tweede studie (19) werden 830 HIV patiënten gedurende een mediaan van 19 maanden opgevolgd, de PPV voor QFT-GIT was 8,3% (3/36). Details voor de TST waren ook hier niet beschikbaar. 15

16 Twee studies werden uitgevoerd bij onbehandelde contactpersonen. In een studie van 339 immigranten in Nederland, presteerden de TST en QFT-GIT gelijkaardig in het voorspellen van actieve TB in een periode van 2 jaar. De PPV van een TST>=10mm was 3,1%, van een TST >=15mm was 3,8%, van de QFT-GIT 2,8% en van de T-Spot.TB 3,3%. Er was geen significant verschil. Van degenen die actieve tuberculose ontwikkelden, had 100% positief getest voor de TST>=10mm, 88% voor de TST >=15mm, 63% voor de QFT-GIT en 75% voor de T-Spot.TB, de verschillen waren niet significant. Het is van belang te vermelden dat in deze studie de IGRA s enkel werden uitgevoerd bij een TST>=5mm, dus TST positiviteit was een voorwaarde voor het uitvoeren van de IGRA s, waardoor er geen objectieve vergelijking kon plaatsvinden. Daarenboven werden ook enkel initieel negatieve TST s herhaald na 4-8 weken, initieel negatieve IGRA s werden niet herhaald. Ook dit staat een objectieve vergelijking in de weg (47). De grootste studie tot nog toe werd gepubliceerd in 2010 en is het vervolg van een publicatie verschenen in 2008 (48). Er werden 1414 dichte contacten (ook jongeren) gedurende 4 jaar opgevolgd, 19 ervan ontwikkelden actieve TB. Deze 19 waren allemaal (100%) positief voor de QFT-GIT en de PPV van de QFT-GIT was 12,9% (19/147). Van deze 19 waren er 17 positief bij een TST>=5mm (89,5%) met een PPV van 3,1% (17/555), en 10 bij een TST>=10mm (52,6%) met een PPV van 4,8% (10/207). Deze resultaten waren significant verschillend (42). 16

17 Studieopzet Studiepopulatie Geëvalueerde testen PPV Sensitiviteit voor ontwikkelen van actieve TB Opmerkingen Auteur en jaar Case-control 24 maanden 201 HIV positieve volwassenen, Verenigd Koninkrijk. T-Spot.TB 10% (2/20) / Clark et al Cohorte Gemiddeld 19 maanden 830 HIV positieve volwassenen, Oostenrijk. QFT-GIT 8,3% (3/36) / Aichelburg et al Cohorte Mediaan 22 maanden 339 immigrant contacten, Nederland. QFT-GIT T-Spot.TB 2,8% (5/178) 3,3% (6/181) QFT-GIT: 63% T-Spot.TB: 75% Er werd enkel getest met de IGRA s indien de TST >5mm. Kik et al TST>=10mm 3,1% (9/288) TST>=10mm: 100% IGRA werd niet herhaald bij initieel negatief, TST wel. TST>15mm 3,8% TST>=15mm: 88% Geen significante verschillen. Cohorte Gemiddeld 4 jaar 1414 dichte contacten van TB patiënten, Duitsland. QFT-GIT TST>=5mm 12,9% (19/147) 3,1% (17/555) QFT-GIT: 100% TST>=5mm: 89,5% Diel et al TST>=10mm 4,8% TST>=10mm: 52,6% (10/207) Tabel 1: Samenvatting studies verschenen rond de bepaling van de positief voorspellende waarde van de IGRA s 17

18 BNegatief voorspellende waarde De gepoolde negatief voorspellende waarde van een recent verschenen meta-analyse blijkt voor alle drie de testen groot te zijn (38). 1. In 13 studies (13;20;21;33;46;49-56) werd de NPV nagegaan bij patiënten die actieve TB hadden ontwikkeld, deze verschilde sterk tussen de studies en varieerde van 74,4% tot 100% met een gepoolde waarde van 94% voor de T- Spot.TB en 88% voor de QFT-GIT. 2. In 6 studies (19;46-48;57;58) werd de progressie tot actieve TB na een periode van 2 jaar nagegaan. Voor deze studies was de gepoolde NPV voor de T- Spot.TB 97,8% en voor de QFT-GIT 99,8%. Voor de meeste studies was het niet mogelijk de NPV voor de TST te bepalen. Slechts 1 studie volgde ook de TST negatieve individuen, in deze studie bleek de NPV voor de TST 99,7% te bedragen en die voor de QFT-GIT 100% (48). In 2010 is een vervolg gepubliceerd op deze laatst vernoemde studie. Deze vond eveneens een NPV van 100% voor de QFT-GIT, van 99,4% voor de TST>=5mm en van 98,8% voor de TST>=10mm Boosting effect en BCG vaccinatie Er is steeds meer bewijs dat een TST het resultaat van een daaropvolgende IGRA kan beïnvloeden. In IGRA negatieve personen, kan een TST die meer dan 3 dagen ervoor is gegeven het resultaat beïnvloeden waardoor een positief resultaat wordt verkregen. Het is voorlopig onduidelijk of dit boosting effect enkel bij een bepaald TST resultaat aanwezig is en hoelang het aanhoudt (59). Volgens een review van Diel et al. in 2010 toonden 9 van 34 studies een positief verband aan tussen BCG vaccinatie en positiviteit van de TST, voor IGRA s werd er geen verband gevonden (38) BInvloed van blootstelling Een Amerikaanse systematische review verschenen in 2010 (10) heeft 7 studies gevonden die het gebruik van de QFT-GIT en de T-Spot.TB bij het onderzoeken van contactpersonen (15;24;39;43;60-62) nagaan. In twee van deze studies (39;61), was een grotere recente blootstelling (duur of de infectiviteit) meer positief gecorreleerd met positieve IGRA testen dan met positieve TST resultaten. Personen met een kleine hoeveelheid recente blootstelling testten daarenboven eerder positief met de TST dan met een IGRA. Dit zou er mogelijk op kunnen wijzen dat de TST beter is in het aanduiden van een oude infectie die gebeurde voor de recente blootstelling en die daar dus geen gevolg van was (39). In twee andere studies echter (60;62) waren noch TST, noch IGRA resultaten geassocieerd met een maat voor recente blootstelling. In één studie was de nabijheid van de recente blootstelling (15) sterker gecorreleerd met de TST dan met de QFT-GIT resultaten. Volgens een review van Diel et al. (38) uit 2010 bleek dat 9 van de 10 opgenomen studies aantoonden dat IGRA s beter correleren met de mate van blootstelling aan M. tuberculosis dan TST. 18

19 Diel et al. tonen aan in een grote studie van 1414 contactpersonen die niet opgenomen is in de hierboven vermelde reviews dat QFT-GIT resultaten geassocieerd waren met de duur van blootstelling, dit gold niet voor de TST resultaten (38) BIntra persoonsvariatie Van Zyl-Smith et al. stellen dat er variatie bestaat in het IGRA resultaat van eenzelfde persoon en dat die variatie zelfs aanwezig is over een korte periode en in een setting waar algemeen weinig blootstelling aan M. tuberculosis is (59). De review van Mazurek et al. bevestigt dit en er wordt in gesteld dat er momenteel nog onzekerheid is over de reproduceerbaarheid van IGRA resultaten en over de klinische betekenis van de gemeten IFN-γ responsen. Verschillende studies (40;63-70) hebben een grote schommeling van IFN-γ respons aangetoond, het is niet duidelijk of deze schommeling aan de test ligt of aan daadwerkelijke schommelingen van IFN-γ responsen in de patiënt (10) BPersonen met immuunsuppressie Mazurek et al. hebben alle studies nagegaan die het effect van immuunsuppressie op IGRA resultaten evalueerden. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over de prestaties van de QFT- GIT en de T-Spot.TB in personen met een verzwakte immuniteit. In één studie waren de sensitiviteit van de QFT-GIT en de TST gelijkaardig en was de sensitiviteit van QFT-GIT niet significant verschillend tussen personen met en zonder HIV infectie (12). In een andere studie (25) waren zowel QFT-GIT als TST minder sensitief in personen met HIV, al werd hier vermeld dat de lage TST sensitiviteit ook te wijten kon zijn aan te laat aflezen. Publicaties hebben geen significant verschil aangetoond tussen de proportie QFT-GIT positieve resultaten en de proportie TST positieve resultaten bij HIV geïnfecteerde personen die gescreend werden op een M. tuberculosis infectie (71-74). Twee studies suggereren eveneens dat er bij HIV geïnfecteerde personen niet meer onbepaalde resultaten voorkomen (12;25). Een derde studie hierover toont echter aan dat CD4 tellingen lager waren in personen met onbepaalde QFT-GIT resultaten (19). De resultaten van studies uitgevoerd bij personen met andere immunosuppressieve aandoeningen zijn niet eenduidig (75-78). Voor de T-Spot.TB tonen de gepubliceerde studies ofwel een gelijkaardige proportie van positieve resultaten voor T-spot.TB en TST (41;71;75;79-81), ofwel een groter aantal positieven voor de T-spot.TB (82-85) BTesten van kinderen Het evalueren van de IGRA s bij kinderen is niet eenvoudig. Daarenboven dient men extra waakzaam te zijn omdat jonge kinderen vaker actieve tuberculose ontwikkelen dan volwassenen (86). De hogere rate van actieve tuberculose en ernstige vormen van de ziekte in kinderen jonger dan 5 jaar doet veronderstellen dat de immuunrespons tegen TB anders is in die leeftijdscategorie. Leeftijdsgerelateerde immunologische verschillen verklaren mogelijk eveneens de gerapporteerde variaties in IGRA prestaties; ondermeer een lagere sensitiviteit en een lagere productie van IFN-γ bij kinderen jonger dan 4 jaar (87) en een grotere proportie onbepaalde resultaten in de QFT-GIT bij kinderen jonger dan 5 jaar (32). Eén grote studie, uitgevoerd in een gebied waar TB endemisch voorkomt, vond echter gelijkaardige IFN--γ responsen voor kinderen van deze leeftijdscategorie en oudere kinderen en volwassenen (88). Kinderen ouder dan 5 jaar ontwikkelen minder vaak actieve tuberculose of ernstige vormen van de ziekte en lijken dus immunologisch meer op volwassenen. Ook is het makkelijker om vanaf deze leeftijd voldoende bloed af te nemen. Vanaf 5 jaar zou men dus mogelijk betere resultaten kunnen verwachten. Maar studies tonen nog veel onduidelijkheid aan en er is nood aan meer onderzoek dat specifiek naar de verschillende leeftijdscategorieën gaat kijken (10). 19

20 BSamenvatting testkarakteristieken en gebruik in verschillende populaties Onderstaande tabel geeft een beknopte en vereenvoudigde samenvatting van de testkarakteristieken van de IGRA s en de evaluatie van het gebruik ervan in verschillende populaties: QuantiFERON-TB Gold In- Tube test T-Spot.TB TST Sensitiviteit voor LTBI diagnose: Hoog, maar vermoedelijk iets lager dan de twee andere testen, meeste schattingen rond de 80%. Hoog, gelijkaardig aan TST, meeste schattingen rond de 90% Hoog, gelijkaardig aan T- Spot.TB, meeste schattingen rond de 90% Specificiteit voor LTBI diagnose: Hoog, vermoedelijk iets hoger dan de T-Spot.TB. Hoog, maar vermoedelijk iets lager dan de QFT-GIT. Hoog in niet gevaccineerde populaties, daalt sterk in gevaccineerde populaties. Concordantie tussen de testen: Concordantie met de T-Spot.TB is zeer hoog. Concordantie met QFT-GIT is zeer hoog. Concordantie met IGRA s is laag en afhankelijk van afkapwaarden (bvb 56% in deels gevaccineerde populatie en bij afkapwaarde van 5mm), betekenis van deze verschillen is niet gekend, in nietgevaccineerde populaties stijgt de concordantie. Positief voorspellende waarde: Laag, maar vermoedelijk iets hoger dan TST: 2,8-12,9% Laag, maar vermoedelijk iets hoger dan TST: 3,3-10% Laag: 2,3-3,3% 20

21 Negatief voorspellende waarde: Hoog, schattingen meestal >90%. Hoog, schattingen meestal >90%. Hoog, schattingen meestal >90%. Boosting effect: Geven geen boosting effect, maar kunnen vermoedelijk zelf wel geboost worden door een TST indien deze meer dan 3 dagen ervoor is gegeven, meer onderzoek is nodig. Geven geen boosting effect, maar kunnen vermoedelijk zelf wel geboost worden door een TST indien deze meer dan 3 dagen ervoor is gegeven, meer onderzoek is nodig. TST kan door zichzelf geboost worden, maar boost mogelijk ook IGRA s, meer onderzoek is nodig. Invloed BCG vaccinatie: BCG vaccinatie beïnvloedt de IGRA s niet. BCG vaccinatie beïnvloedt de IGRA s niet. TST wordt beïnvloed door BCG vaccinatie; dit effect is vaak minder sterk en dooft uit na enkele jaren. Invloed van blootstelling: IGRA s zijn mogelijk beter geassocieerd met blootstelling dan de TST. IGRA s zijn mogelijk beter geassocieerd met blootstelling dan de TST. TST correleert vermoedelijk slechter dan IGRA s met blootstelling Intrapersoonsvariatie: IGRA s lijken onderhevig te zijn aan intrapersoonsvariatie, meer onderzoek is nodig. IGRA s lijken onderhevig te zijn aan intrapersoonsvariatie, meer onderzoek is nodig. Intrapersoonsvariatie mogelijk door boosten, vaccinatie. Immuunsuppressie: Eerste resultaten tonen geen beperkingen voor het gebruik van IGRA s bij personen met immuunsuppressie. Eerste resultaten tonen geen beperkingen voor het gebruik van IGRA s bij personen met immuunsuppressie. T-Spot.TB zou iets beter presteren dan QFT-GIT. Risico op vals negatieve resultaten bij immuunsuppressie. Kinderen <5 jaar: Te weinig gegevens Te weinig gegevens TST nog steeds aan te raden door gebrek aan gegevens van IGRA s Tabel 2: Samenvatting van de specifieke testkarakteristieken en de prestatie in welbepaalde populaties 21

22 4.4 1BKosteneffectiviteitstudies BAlgemeen In een kosteneffectiviteitstudie worden de kosten en de gezondheideffecten van interventies met elkaar vergeleken om te bepalen welke interventie een acceptabel gezondheidseffect heeft vergeleken met de kost die ervoor betaald moet worden. Hierbij is het van belang de onafhankelijke interventies (die beide kunnen plaatsvinden) en de elkaar uitsluitende interventies (waarbij of de ene of de andere kan plaatsvinden) van elkaar te onderscheiden. Voor onafhankelijke interventies, wordt totale kosteneffectiviteit gebruikt (CER = Cost Effectiveness Ratio = totale kosten/totaal gezondheidseffect). Voor elkaar uitsluitende interventies (zoals verschillende teststrategieën zoals hier het geval) wordt incrementele kosteneffectiviteit gebruikt (ICER = Incremental Cost Effectiveness Ratio = verschil in kosten/verschil in gezondheidseffecten). Vaak wordt het gezondheidseffect gemeten in QALYs (Quality Adjusted Life Years, levensjaren gecorrigeerd voor kwaliteit waarin ze doorgebracht zijn) waarbij 1 QALY gelijk staat aan 1 jaar in goede gezondheid, deze benadering is echter niet altijd mogelijk omdat de QALY s niet voor iedere interventie bepaald kunnen worden. Ook worden LYG (Life Years Gained of gewonnen levensjaren) gebruikt om het gezondheidseffect te meten. Daarnaast kunnen nog tal van andere gezondheidseffecten gebruikt worden, afhankelijk van de te evalueren strategieën. Voor het berekenen van incrementele kosteneffectiviteit worden de verschillende strategieën geordend volgens stijgend gezondheidseffect. Vervolgens wordt het verschil in kost en het verschil in gezondheidseffect ten opzichte van de vorige (dus de minder effectieve) interventie in de lijst bepaald, hieruit wordt dan de ICER berekend (voor de minst effectieve interventie geldt dat de ICER gelijk is aan de CER). Een negatieve ICER betekent dat de interventie goedkoper (het verschil in kost is negatief) en effectiever is dan de voorafgaande interventie in de lijst (vermits ze op stijgende effectiviteit geordend zijn), iedere interventie die een interventie met een negatieve ICER voorafgaat wordt dus uitgesloten uit de verdere analyse. In onderstaand voorbeeld worden test 1 en test 3 dus uitgesloten uit de verdere analyse. Test Kosten Gezondheidseffect Incrementele Incrementeel ICER Resultaat K E kost Δ K Effect Δ E Δ K/ Δ E Uitgesloten Uitgesloten Vervolgens wordt met de overblijvende interventies nagegaan welke interventies gedomineerd worden. Met gedomineerd wordt bedoeld dat de volgende strategie in de lijst niet enkel effectiever is, maar ook een lagere kost heeft per additionele unit van het gezondheidseffect (de ICER van de strategie die volgt op een gedomineerde strategie is kleiner dan die van de gedomineerde strategie). Gedomineerde strategieën worden uitgesloten. 22

23 In dit voorbeeld wordt test 2 gedomineerd door test 4. Er resten dus enkel nog test 4 en test 5. Test Kosten Gezondheidseffect Incrementele Incrementeel ICER Resultaat K E kost Δ K Effect Δ E Δ K/ Δ E Gedomineerd Test Kosten Gezondheidseffect Incrementele Incrementeel ICER Resultaat K E kost Δ K Effect Δ E Δ K/ Δ E kosteneffectief kosteneffectief Uit bovenstaande tabel blijkt dat in dit geval zowel test 4 en test 5 kosteneffectief zijn, er wordt geen strategie gedomineerd. Test 5 is duurder, maar ook effectiever. De beslissing omtrent welke test er uiteindelijk gebruikt zal worden hangt af van het budget dat voorhanden is of de Willingness to Pay (WTP of bereidheid om te betalen, met deze term wordt het maximum bedrag dat men wil uitgeven per gewonnen gezondheidseffect aangeduid). Aan dergelijke kosteneffectiviteitstudies moet steeds een sensitiviteitsanalyse toegevoegd worden, daarin gaat met na wat de invloed is van veranderlijke variabelen op het uiteindelijke eindresultaat. Kosteneffectiviteitstudies zijn precies en zijn afhankelijk van vele factoren. Niet alle studies gebruiken dezelfde waarden, kosten, tijdsduur en variabelen. Daarom is het moeilijk om studies met elkaar te vergelijken en is het niet mogelijk om ze zomaar toe te passen op een bestaande lokale situatie. Er zijn een groot aantal kosteneffectiviteitstudies verschenen over de implementatie van de IGRA s. Omdat er geen Vlaamse of Belgische studies ondernomen zijn, kunnen deze slechts een algemeen idee geven over de kosteneffectiviteit van de verschillende teststrategieën. Hieronder vindt u de resultaten per studie en een samenvattende tabel BResultaten van de kosteneffectiviteitstudies BStudies gepubliceerd in Cost-effectiveness of interferon-gamma release assay testing for the treatment of latent tuberculosis In deze Zwitserse studie (89) onderzoeken Diel et al. de kosteneffectiviteit van de TST bij drie verschillende afkapwaarden, van de T-Spot.TB en van de de tweestapsbenadering met TST>=10mm, hierbij wordt enkel rekening gehouden met de hogere specificiteit van de IGRA s. Met tweestapsbenadering wordt de strategie bedoeld waarbij positieve TST resultaten bevestigd worden met een IGRA. Omdat studies hebben aangetoond dat de T- Spot.TB test de meest sensitieve van de twee IGRA s is, werd enkel deze opgenomen in de analyse. In deze studie waren veel personen BCG gevaccineerd. Er werd eveneens 23

24 verondersteld dat alle vals negatieve T-Spot.TB resultaten opgepikt zouden worden door de TST. De effecten van isoniazide geïnduceerde hepatotoxiciteit werden in dit model niet opgenomen. In deze studie werd de kosteneffectiviteit bepaald op basis van kosten per LYG en/of op basis van het aantal vermeden TB gevallen. Ook werd nagegaan hoeveel contactpersonen er behandeld moesten worden in de verschillende teststrategieën om 1 TB geval te vermijden. De Willingness to Pay werd vastgesteld op USD/LYG. Omdat er verschillen zijn naargelang de leeftijd (jongere mensen hebben meer kans om, eens geïnfecteerd, ook actieve TB te ontwikkelen), werd de studiepopulatie opgesplitst in 20- jarigen en 40-jarigen. Het model berekende de kosten voor een periode van 20 jaar. In dit model werd vergeleken met niet testen. In beide leeftijdsgroepen bleek de T-Spot.TB screening de meest kosteneffectieve methode. Het goedkoopste bleek echter de tweestapsbenadering te zijn, door het aantal vals negatieven wordt bespaard op behandelingskosten en deze besparing is groter dan de kosten voor de gevallen van actieve TB gevallen die hieruit resulteren. Voor deze tweestapsbenadering bleek de kost per vermeden geval wel hoger te liggen (er worden minder gevallen vermeden). Geen enkele TST strategie bleek kosteneffectief te zijn, behalve die met een cut off >=15mm in de jongere groep. 2. Cost-effectiveness of interferon-gamma release assay screening for latent tuberculosis infection treatment in Germany In tegenstelling tot de vorige studie, werden in deze studie (90) van Diel et al. de QFT-GIT, de TST en de tweestapsbenadering geëvalueerd. Het model berekende de kosten voor een periode van 20 jaar. De veronderstelde populatie had een hoge graad van BCG vaccinatie. Voor de TST werden 2 verschillende afkapwaarden geëvalueerd, 5mm en 10mm. In de tweestapsbenadering werd echter enkel de 5mm geëvalueerd. Het risico om TB te krijgen na een positieve QFT-GIT werd hier initieel gelijkgesteld aan het risico bij een positieve TST>=5mm en de uitkomsten hiervan werden vergeleken met die wanneer het risico gelijkgesteld zou worden aan dat van een TST>=15mm. In deze studie werd de kosteneffectiviteit bepaald op basis van kosten per LYG. In deze studie bleek de tweestapsbenadering waarbij de TST werd uitgevoerd en waarbij deze in geval van positiviteit (>=5mm) geconfirmeerd werd met de QFT-GIT, de minst dure en de meest kosteneffectieve oplossing. De resultaten voor de QFT-GIT waren ook erg goed. De TST>=5mm strategie bleef ook binnen de WTP van USD per LYG, maar was wel de duurste oplossing doordat er erg veel niet geïnfecteerde contacten behandeld werden. De kost lag dus hoger en de effectiviteit lager. 3. Interferon-gamma release assays and TB screening in high income countries: a cost effective analysis In deze Canadese studie (91) werd de kosteneffectiviteit voor het screenen van immigranten en van contacten bepaald. De kosten voor het niet screenen, screenen met een TST (>=5mm), screenen met een QFT-G werden bepaald voor een periode van 20 jaar. De effecten van isoniazide geïnduceerde hepatotoxiciteit, noch TB gerelateerde dood of invaliditeit werden in dit model opgenomen. Sensitiviteit van de QFT werd gelijkgesteld aan die van de TST. ICERs werden uitgedrukt als additionele kosten per vermeden geval. Bij het screenen van contacten waren zowel TST als IGRA kosteneffectief (ze resulteerden beide in besparingen). De besparingen met de TST zouden echter groter zijn, behalve in populaties waar na de jeugd gevaccineerd is met BCG. Deze studie onderzocht ook immigrantenscreening, maar dat komt hier niet aan bod. 24