ANEMIE vanuit hematologisch standpunt

Transcriptie

1 ANEMIE vanuit hematologisch standpunt Dr. Anna Vantilborgh Hematologie UZ Gent Alumni Vereniging 20/11/2013

2 1. DEFINITIE WHO criteria Hb < 13 g/dl voor mannen Hb < 12 gr/dl voor vrouwen Aanpassingstabel Volgens leeftijd Volgens ras 2

3 Beperkingen definitie Volumestatus Bij acute bloeding gaat zowel bloed als plasma verloren en dus is er geen zichtbare afwijking van Hb in acute fase (wel acute tekenen van hypovolemie of zichtbaar bloedverlies) : pas na 36 à 48 u ziet men een daling van Hb door snellere repletie van plasma dan aanmaak van RBC Bij deshydratatie geeft Hb een vals normale waarde aan, die plots gaat verminderen na correctie IV vocht = dilutiefenomeen (geen bloedverlies) In derde trimester van zwangerschap is plasma volume 25% geëxpandeerd, wat een daling geeft van Hb zonder altijd anemie te zijn 3

4 Specifieke populaties Bewoners van hoger gelegen gebieden : lagere zuurstofspanning in lucht activeert EPO-productie Rokers : compensatoire polyglobulie tgv CO Afro-Amerikanen : 0,5 à 1 gr/dl lagere referentiewaarden Hb Endemische zones van anemie : malnutritie, sikkelcel 4

5 2. RBC CYCLUS + FUNCTIE Erythropoiese gebeurt thv beenmerg onder invloed van EPO, cytokines en stromale factoren EPO stimuleert de groei en differentiatie van twee erythroïde progenitors BFU-E (burst forming unit erythroid) en CFU-E (colony forming unit erythroid) in normoblasten Als de normoblast zijn kern uitstoot, dan bezit deze reticulocyt nog een ribosomaal netwerk : dat kan nog een beperkte hoeveelheid hemoglobine en andere proteïnes synthetiseren Een reticulocyt verblijft ongeveer 3 dagen in het beenmerg en overleeft 1 dag in de perifere circulatie De rijpe RBC verblijven +/- 120 dagen in het bloed (1% per dag verdwijnt via macrofagen) en voorzien het lichaam van zuurstof + verwijderen CO2 uit weefsels 5

6 Beenmerg Na bloed is beenmerg grootste orgaan van het lichaam Productie en vrijzetting van miljarden cellen per dag Pas in 1868 werd de relatie tussen merg en bloed ontdekt 1870: Leukemie als beenmergziekte voor het eerst beschreven Bij foetus vanaf 20w actieve hematopoïese, bij geboorte normale (adulte) productie Extramedullaire hematopoïese (lever/milt) in bepaalde omstandigheden 6

7 Beenmerg: aanmaak van RBC Micro-omgeving BM essentieel. Erythropoïetine (EPO) en andere groeifactoren (interleukines) Voldoende aanwezigheid van Fe, Foliumzuur, Vit B12 Fe: intake 15mg/d, in vlees 1mg geabsorbeerd, (variatie ifv nood), in dundarm (+ vitc) (+/- 1mg verlies) Vit B12: essentieel voor de synthese van DNA, in dierlijke voeding: vlees, vis, ei, melk, boter, niet in groenten en fruit Absorptie in dundarm met Intrinsic Factor van maag Reservevoorraad: verschillende jaren Foliumzuur: veel aanwezig in groene groenten (en leverpastei) +/- 50% geabsorbeerd thv dundarm reservevoorraad 4 maanden 7

8 Beenmerg Sterk gevasculariseerd, celrijk Stromale cellen en hematopoïetische cellen Niches Migratie van cellen doorheen wand van bloedvaten in beenmerg Met stijgende leeftijd: meer vetweefsel en minder hematopoïeteisch weefsel 8

9 Hematopoïese 9

10 Hematopoïese Multipotente stamcel Myeloïde stamcel Lymfoïde stamcel Proerythoblast Myeloblast Megakaryoblast Lymfoblast T B Monoblast T-lymfocyt B-lymfocyt T Rode bloedcellen Neutrofiele granulocyt Bloed- Macrofaag Geactiveerde T-cel Plasmacel plaatjes 10

11 Beenmerg: aanmaak van RBC 11

12 Bloed: samenstelling Na centrifugatie: * Plasma = water 91%, eiwitten 7% (oa albumine), 2% electrolieten ea * Cellulaire elementen = WBC + Bloedplaatjes + RBC 12

13 Bloed: samenstelling 13

14 Referentiewaarden Hemoglobine g/dl Hematocriet % RBC x /l WBC 4-10 x 10 9 /l staafkernigen 0-5% (0-0.2) segmentkernigen 40-70% (1.8-7) eosinofielen 0-4% ( ) basofielen 0-2% ( ) lymfocyten 20-45% ( ) monocyten 2-10% ( ) Bloedplaatjes x 10 9 /l 14

15 Rode bloedcellen Kleine kern-vrije cel bevat hemoglobine (drager van O2 en CO2) RBC aantal: 5 miljoen/µl bloed Gemiddelde levensduur: 120 dagen Hematocriet = volume RBC tov hele bloed na centrifugatie: 45% 15

16 Rode bloedcellen MCV: mean corpuscular volume: gemiddelde grootte van RBC: 88 fl MCH: mean corpuscular hemoglobin: gemiddeld Hb gehalte per RBC: 30 pg MCHC: mean corp. Hb concentration: gemiddeld Hb per hematocriet x100: 34 RBC DW: Red cell distribution width: spreiding van RBC volume-variatie: 13% 16

17 Rode bloedcellen: hemoglobine Hemoglobine bevat vier ketens, elk met een ijzer-houdend haemelement. bindt O2 in milieu van hoge O2- spanning (longen) en verliest het ten voordele van CO2 in laag O2- milieu. Embryonaal Hb, Foetaal Hb, Adult Hb 97% α2β2 (HbA), 2% α2δ2 (HbA2), 0,8% α2γ2 (HbF) 17

18 18

19 3. SYMPTOMATOLOGIE Verminderde zuurstoftoevoer Voelbaar vanaf Hb 8 à 9 gr/dl, maar compensatie (dmv. toegenomen hartfrequentie en slagvolume) is mogelijk tot Hb < 6 gr/dl Dyspnoe d effort en later ook in rust Vermoeidheid en zwakte Palpitaties en oorsuizen (tgv verhoogde cardiac output) Hoofdpijn Angor pectoris Verminderd circulerend volume Enkel bij acute bloeding Duizeligheid tot syncope Krampen Hypotensie en zelfs shock 19

20 4. DIAGNOSTISCHE UITWERKING Anamnese en klinisch onderzoek Bloedafname Beenmergpunctie Andere investigaties 20

21 Anamnese en kliniek Onderliggende medische ziekte Duur van de anemie Nutritiestatus Medicatiegebruik Familiale context Expositie aan toxische agentia Volledig uitkleden voor lichamelijk onderzoek! 21

22 Labotesten RBC indices : Hb, Ht, RBC, MCV, MCH, MCHC Reticulocytentelling, Ret-Hem Fe + ferritine + transferrine + TIBC + stfr (Thomas plot) NRBC = nucleated red blood cell / normoblasten WBC + formule Bloedplaatjes aantal Uitstrijkje : morfologie RBC + WBC + TR Vit B12, foliumzuur Bilirubine, haptoglobine, LDH (iso-enzymes) Hemoglobine-elektroforese EPO-dosage Anti-parietaalcel- / IF- antilichamen, gastrine 22

23 Bijkomende investigaties Beenmergpunctie Enkel nuttig voor diagnostiek van BM-ziekte Voorkeur = crista aspiraat + botboor : fibrose? CA? Sternale punctie : enkel voor follow-up van acute leukemie en chimerisme na allogene SCTX of contra-indicatie voor crista Andere onderzoekingen Gastro- en coloscopie RXTX Echo abdomen US + UK CT / NMR PET 23

24 Beenmergaspiraat / biopt: contra-indicaties = afwegen van risico s en voordelen Onbehandelde hemofilie : wel mogelijk onder dekking met stollingsfactoren Thrombopenie is nooit een contra-indicatie : eventueel wel plaatjestransfusie vooraf aangewezen D.I.C. is nooit een contra-indicatie Bestraalde zones niet ideaal (hypocellulair/vervezeling) 24

25 Beenmergpunctie: complicaties Bloeding opgelet bij patiënten met bloedingsstoornissen, arteriële bloeding Infectie van de wonde zelden problematisch Pijn Neuropathie zelden, gewoonlijke oppervlakkige huidzenuw Breuk vnl bij oudere patiënten Osteomyelitis zeer zeldzam Afbreken van de naald typisch bij MF, osteopetrosis Overlijden zeer zeldzaam (retroperitoneale bloeding) 25

26 Informatie uit beenmergaspiraat Morfologische aspecten Ringsideroblasten bij MDS-RARS Flowcytometrie CD20 positiviteit bij B-cel maligniteiten ~ rituximab Chromosomaal onderzoek del5q bij MDS ~ lenalidomide t(14;18) bij folliculair lymfoma t(11;14) bij mantelcellymfoma Moleculaire diagnostiek PCR t(9;22) bij CML ~ tyrosine kinase inhibitoren Sequencing van puntmutaties Beenmergkweek (uitrijping, CFU, BFU-E) Bacteriologische culturen (vb. TBC) 26

27 Informatie uit botbiopt Morfologisch Cellulariteit Verhouding compartimenten Graad van fibrose Dysplasie Ijzeropstapeling Amyloid Pathologie precursoren Mergvreemde elementen Kleuringen voor bepaalde merkers 27

28 5. OORZAKEN ASH educational algorithm 28

29 Algorithm for evaluation of chronic anemia based on the CBC. Koury M J, and Rhodes M Hematology 2012;2012: by American Society of Hematology 29

30 Koury M J, and Rhodes M Hematology 2012;2012: by American Society of Hematology 30

31 5a. OORZAKEN volgens morfologie Macrocytaire anemie Microcytaire anemie Normocytaire anemie 31

32 Macrocytair : MCV > 100 fl Hemolyse compensatoire verhoogde reticulocytose AIHA, Evans syndrome = AIHA + ITP Auto-immune fenomenen soms geassocieerd met onderliggende B-cel aandoeningen (vb. CLL), die de auto-antilichamen produceren Abnormaal DNA metabolisme van erythroïde precursoren hydroxyureum, zidovudine, MTX, fenytoïne, fenylbutazone, valproaat, carbamazepine, sulfonamiden, nifedipine, goud, chlooramphenicol, Abnormale RBC maturatie MDS, acute leukemie, LGL Alcohol abusus Leverlijden Hypothyroïdie 32

33 Microcytair : MCV <80 fl Verminderde beschikbaarheid van ijzer IJzertekort = LG*(streefHb huidig Hb)* mg IJzerreütilisatiestoornis : chronische ziekte (> hepatoma of RCC) Cu deficiet Verminderde haem synthese Loodvergiftiging met typische basofiele stippeling en tandvleeszoom Congenitale of verworven (ethyl, INH) sideroblastaire anemie RARS : refractaire anemie met ringsideroblasten : ijzer blijft mitochondriaal perinucleair opgeslagen en kan niet ingebouwd worden Verminderde globine productie Thalassemia alfa of beta Hemoglobinopathie varianten 33

34 Normocytair : MCV tussen 80 en 100 fl ACD = anemia of chronic disease Mechanismen Verminderde RBC aanmaak Fe trapping in macrofagen (hepcidine, ferroportine) Toegenomen apoptose van erythroïde precursoren (IL-1, IL-6, TNF-α) Inappropriate low EPO Milde verkorting van levensduur RBC Vermeerdering erythrofagocytose Onderliggende ziektebeelden CNI, neoplasie, inflammatoir lijden, DM 34

35 5a. OORZAKEN volgens kinetiek Verminderde en/of verstoorde aanmaak Verhoogde afbraak Bloedverlies 35

36 Verminderde aanmaak Verminderde nutriënten : Fe, FZ, Vit B12 Onvoldoende inname (vegetarisme / veganisme) of onvoldoende absorptie (gastric bypass, coeliakie) Overmatig verlies : menorrhagie (fibroma / VWD), ulcus, GI of GU maligniteit, multipele bloeddonaties Beenmergaandoeningen AA = aplastische anemie (Fanconi / immuun), PRCA = pure red cell aplasia (T-cel gemedieerd ~ thymoma / na extreme hemolyse), MDS, maligne infiltratie door hematologische of andere maligniteiten, myelofibrose, multipel myeloma Beenmergsuppressie Medicatie : Verwacht : chemotherapie, HU Sporadisch : AB (Bactrim), NSAID, antimalariamiddelen, anti-epileptica, thyreostatica, Au Ioniserende straling dosisgebonden effect Infecties : Parvo B19, HIV, CMV, EBV, HBV Toxisch : benzeenderivaten, insecticiden Lage trofische hormonen EPO (CNI), testosteron, TSH 36

37 Toegenomen afbraak INTRAMEDULLAIR Myelodysplasie Rijpingsstoornissen EXTRAMEDULLAIR Hypersplenisme Erfelijke hemolytische anemie Corpusculaire afwijkingen : sfero-, ellepto-, stomatocytose Hemoglobinopathie : sikkelcelanemie, thalassemie Enzymdefecten : pyruvaatkinase deficiëntie, G6PD deficiëntie PNH Verworven hemolytische anemie COOMBS positieve auto-immune HA TTP / HUS Infectieus (malaria) / toxisch (dapsone) / mechanisch (hartkleppen) 37

38 Splenomegalie Infecties acuut : Bacterieel, sepsis miltabces, tyfus Viraal : EBV, hepatitis chronisch : endocarditis, tbc, malaria, brucella, leishmania Inflammatoir Sarcoidose, Felty (RA + neutropenie + splenomegalie), SLE Metabole splenomegalie: stapelingsziekten lipidosen; vb Gaucher, Niemann Pick hyperlipemieen vb Tangier amyloidose Portale hypertensie thrombose lienalis, porta, Budd-Chiari Cirrose Miltcysten Miltmetastasen Splenomegalie bij bloedziekten : Myeloproliferatieve ziekten : CML, MMM, PV Lymfoproliferatieve ziekten : Hodgkin, NHL, CLL Hemolytische anemie (expansie RES) 38

39 Bloedverlies Duidelijke bloeding : trauma, melena, menorrhagie Occulte bloeding : ulcus, colonca Uitgelokt bloedverlies : hemodialyse, frequente donor Ijzertekort treedt op na cumulatief verlies van 600 ml bij vrouwen en 1200 ml bij mannen CAVE : Münchausen (by proxy) syndroom onderschatting peroperatoir bloedverlies of in derde ruimte (vb. retroperitoneaal) 39

40 6. BEHANDELING ANEMIE Oorzakelijk Onderliggende ziekte bestrijden : alle mogelijkheden tot zelfs SCTX Deficiëntie substitueren : po, IM, IV Fe (per os behalve bij atrofische gastritis of H. pylori infectie of gastrectomie of gastric bypass // nuchter, fruitsap, geen zuivel) RBC-transfusie Secundaire hemochromatose na 25 E PC : chelatie (deferoxamine = Desferal, deferasirox = Exjade, deferiprone) Infectierisico (bacteriën, virussen, prionen) Allo-immunisatie EPO CAVE : verhoogde mortaliteit (EPO-R op Ca), thrombose, hypertensie Fe-status Start als Hb < 10 à 11 gr/dl en stop bij Hb > 12 gr/dl 40