Hiv-1 integrase remmers, een goede aanwinst voor het antiretrovirale arsenaal

Transcriptie

1 Hiv-1 integrase remmers, een goede aanwinst voor het antiretrovirale arsenaal HIV-1 integrase inhibitors, a valuable contribution to the antiretroviral armamentarium Prof. dr. S.A. Danner 1 Samenvatting Integraseremmers (INSTI s) vormen een goede aanvulling op het antiretrovirale arsenaal. De eerste INSTI, raltegravir, kwam in 2008 op de Nederlandse markt. Eind 2013 en -naar verwachting- in de loop van 2014 zullen respectievelijk elvitegravir (in een quad-pill -coformulering met de booster cobicistat, tenofovir en emtricitabine) en dolutegravir beschikbaar komen. In dit artikel worden effectiviteit, resistentiebarrière, geneesmiddelen-interacties, bijwerkingen en innamegemak van deze drie integraseremmers vergeleken. De conclusie is dat INSTI s een plaats moeten krijgen in de lijst van aanbevolen eerstelijns antiretrovirale regimes. (Tijdschr Infect 2014;9(2):30-6) 2 Summary Integrase inhibitors (INSTI s) form a valuable contribution to the antiretroviral armamentarium. The first INSTI on the Dutch market was raltegravir, introduced in At the end of 2013 and somewhere during 2014 two other INSTI s, elvitegravir (co-formulated with the pharmacological booster cobicistat, and with tenofovir and emtricitabine in a quad pill ) and dolutegravir, will be available in The Netherlands. This article reviews efficacy, resistance barrier, drug interaction, safety, tolerability and convenience of these three INSTI s. It is concluded that INSTIs should be part of recommended first-line antiretroviral regimens. Inleiding De behandeling van hiv-infectie veranderde drastisch halverwege de jaren negentig, door drie factoren: enkele sterk werkzame remmers van de hiv-replicatie kwamen beschikbaar, het inzicht was ontstaan dat combinatietherapie (een cocktail van tenminste drie hiv-remmers) voor een blijvende remming noodzakelijk was, en het werd mogelijk om de plasma hiv-rna lading op een routine basis te bepalen, zodat virologisch succes of falen van de behandeling snel duidelijk werd. Dit alles leidde vanaf 1996 binnen enkele jaren tot een dramatische daling van de hoge mortaliteit en morbiditeit door hiv-infectie, althans in die landen waar de bevolking toegang had tot goede gezondheidszorg. De behandeling bestond nadien gedurende vele jaren uit twee nucleoside-/nucleotide analoge reverse transcriptaseremmers ( Nucleoside/Nucleotide Reverse Transcriptase Inhibitors, NRTI s), de zogenaamde backbone -therapie, plus een derde sterk werkzaam middel in de vorm van ofwel een non-nucleoside reverse transcriptaseremmer ( Nonnucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor ; NNRTI) ofwel een proteaseremmer ( Protease Inhibitor, PI). Hoewel nadien twee nieuwe klassen van antiretrovirale middelen werden geïntroduceerd (een fusie-remmer, enfuvirtide, en een CCR5-antagonist, maraviroc), vonden deze geen plaats in eerstelijnstherapie. In 2008 kwam 1 afdeling Interne Geneeskunde, VU Medisch Centrum, Postbus 7057, 1007 MB Amsterdam, tel: , adres: s.danner@vumc.nl. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: de auteur werkt mee aan de nascholingscursus HIV Masterclass, die georganiseerd wordt door Virology Education, die op zijn beurt zg. unrestricted educational grants ontvangt van ViiV Health Care, Merck Sharp & Dome en Gilead Sciences. Trefwoorden: antiretrovirale therapie, integraseremmers, genetische resistentiebarrière. Keywords: antiretroviral treatment, integrase inhibitors, genetic resistance barrier. Ontvangen 18 januari 2014, geaccepteerd 5 maart

2 de eerste hiv-1 integraseremmer ( integrase strand transfer inhibitor, INSTI) op de markt, raltegravir (Isentress ), en in mei 2013 werd een tweede INSTI in Nederland geregistreerd, elvitegravir, in een vaste viervoudige combinatie met tenofovir, emtricitabine en cobicistat (de zogenoemde quad pill, Stribild ), wat een eenmaaldaags-een-pil regime mogelijk maakt. Een derde INSTI, dolutegravir (Tivicay ), zal waarschijnlijk in de loop van 2014 op de markt komen. Integraseremmers zijn blijkens de studies tot nu toe krachtige antiretrovirale middelen met weinig bijwerkingen en het is een goed moment om de potentiële plaats in het antiretrovirale arsenaal vast te stellen. Bij een nieuw antiretroviraal middel zijn van belang: effectiviteit (mate van remming van de hiv-replicatie), genetische barrière (hoe gemakkelijk ontstaat resistentie ertegen?), geneesmiddelen-interacties, korte- en langetermijnbijwerkingen en innamegemak. Deze laatste twee zijn zeer belangrijk omdat de compliance bij anti-hivtherapie buitengewoon nauw luistert en de therapie waarschijnlijk levenslang moet worden voortgezet. Hoewel de integraseremmers ook effectief zijn tegen klinische isolaten van hiv-2, betreft het volgende overzicht uitsluitend studies die bij met hiv-1 geïnfecteerde patiënten verricht zijn. 1 Effectiviteit Raltegravir Raltegravir, in een dosering van tweemaal daags 400mg, bleek in combinatie met tenofovir/emtricitabine, in therapienaïeve patiënten even effectief als efavirenz plus dezelfde combinatie na 48 weken. Dit gold voor zowel hoge als lage beginwaarden voor viral load en CD4- celgetallen. De daling van de hiv-rna lading was sneller in de raltegravir-groep. Er waren in de INSTI-groep minder subjectieve bijwerkingen en minder veranderingen in de bloedvetten. 2 De dubbelblinde gerandomiseerde studie werd gedurende vijf jaar voortgezet: aan het eind bleek 25% van de patiënten in de raltegravir-groep en 35% in de efavirenz-groep de studie te hebben gestopt, in respectievelijk 5% en 10% van de gevallen vanwege bijwerkingen. In de primaire intention-to-treat -analyse na 240 weken hadden respectievelijk 71% en 61% van de patiënten een viral load <50 copies/ml, een significant verschil. 3 In een vergelijkbare tweede fase II/III- studie werden ook gelijke effectiviteit en gering aantal geneesmiddel-gerelateerde bijwerkingen gezien. 4 Een open-label nucleoside-sparend regime van raltegravir met een PI in plaats van twee NRTI s, darunavir/ritonavir, bij naïeve patiënten toonde wat gemengde resultaten: na 48 weken had 26% virologisch falen, vooral bij patiënten die startten met een viral load > c/ml. 5 In therapie-ervaren patiënten met triple-class resistentiemutaties in hun hiv-populatie, bleek raltegravir veruit superieur aan placebo (beide met zo goed mogelijke backbone -therapie). 6 Bij virologisch falen na zestien weken konden alle deelnemers meedoen aan een openlabel vervolgstudie met raltegravir. In de oorspronkelijke raltegravir groep was na 96 weken de plasma hiv-rna lading <50 c/ml bij 57%. Deze resultaten waren consistent met die in een soortgelijke fase II-studie (raltegravir in verschillende doseringen of placebo), en een derde, open studie met raltegravir in uitvoerig voorbehandelde patiënten. 7,8 In alledrie de studies waren weinig uitvallers wegens bijwerkingen. In zogenoemde switch-studies waarbij patiënten virologisch succesvol behandeld werden maar om redenen van gebruiksgemak liever overgingen op een ander regime, bleek raltegravir non-inferieur aan lopinavir/ritonavir 9 of, in uitvoerig voorbehandelde patiënten, aan enfuvirtide. 10 Bovengenoemde resultaten werden behaald met een tweemaal daagse dosering van raltegravir. In een studie in therapie-naïeve patiënten waarin 400mg tweemaal daags werd vergeleken met 800mg eenmaal daags bleek de eenmaal daagse dosering minder effectief. 11 Hoewel dit vooral gold voor patiënten die startten met een hoge hiv-rna lading (> c/ml) en veel minder voor deelnemers met een basale hiv-rna lading van < c/ml, heeft dit niet geleid tot wijziging in de richtlijnen die een tweemaal daagse dosering handhaven. Elvitegravir De farmacologische eigenschappen van elvitegravir vergen de toevoeging van een farmacologische booster, een remmer van cytochroom P450-enzymen (met name enzym 3A4), om voldoende hoge plasmaspiegels te krijgen, zodat eenmaal daagse dosering mogelijk wordt. 12 In de eerste humane studies werd hiervoor ritonavir gebruikt, later cobicistat, een nieuwe booster die zelf geen antivirale activiteit heeft. 13 In een fase II-studie met 100mg ritonavir als booster werden drie verschillende doseringen elvitegravir vergeleken met een PI naar keuze bij patiënten met tenminste één resistentie-mutatie tegen PI s. De meeste patiënten waren uitgebreid voorbehandeld en hadden gemiddeld drie hiv-mutaties die geassocieerd worden met resistentie tegen thymidine-analoge reverse transcriptase remmers en elf hiv-mutaties die geassocieerd worden met resistentie tegen hiv-pi s. Elvitegravir in de hoge dosering (125mg eenmaal daags) was qua effectiviteit superieur aan de andere studiearmen in deze therapieresistente-groep

3 2 Elvitegravir, gecoformuleerd in één tablet met cobicistat, emtricitabine, en tenofovir (EVG/COBI/TDF/FTC, de quad pill of Stribild ), werd in twee fase III-studies in therapienaïeve patiënten vergeleken met op dat moment door de richtlijnen aanbevolen antiretrovirale regimes: in de ene studie met een tablet bevattende de coformulering efavirenz/emtricitabine/-tenofovir (EFZ/ TDF/FTC) en in de andere studie met de combinatie atazanavir, ritonavir (als farmacologische booster), en de coformulering tenofovir/emtricitabine (AZV/r+TDF/ FTC). In de eerste studie werden 700 patiënten geïncludeerd en na 96 weken was de effectiviteit gelijk ( intention-to-treat -analyse: hiv-rna <50c/ml in EVG/ COBI/TDF/FTC en EFZ/TDF/FTC respectievelijk 84% en 82%). 15 Uitval wegens bijwerkingen was gering in beide studiearmen: respectievelijk 5 en 7%. In de tweede studie over 708 patiënten werden eveneens gelijke resultaten gezien voor effectiviteit (96 weken intentionto-treat -analyse: hiv-rna <50c/ml in EVG/COBI/ TDF/FTC en ATV/r+TDF/FTC respectievelijk 83% en 82%), bijwerkingen en studie-uitval. 16 Deze resultaten bleven intact na 144 weken. 17,18 Elvitegravir eenmaal daags werd met raltegravir tweemaal daags vergeleken in therapie-ervaren patiënten die faalden op hun regime, in een gerandomiseerde dubbelblinde fase III-studie. Ze werden behandeld met een van beide integraseremmers plus een goed werkzame gebooste proteaseremmer en nog een derde middel. Na 48 weken werd een goede virologische respons bereikt van 59% en 58% in respectievelijk de elvitegravir en raltegravir groep. 19 Na 96 weken waren de percentages respectievelijk 48 en 45%. 20 Beide regimes werden goed verdragen: in de elvitegravir-groep werd iets meer diarree gemeld (12% tegen 7% in de raltegravir groep) en in de raltegravir-groep werden iets meer verhoogde transaminase waarden gezien (5% tegen 2% in de elvitegravir-groep). 19 In een switch-studie werden patiënten die minstens zes maanden virologisch succesvol behandeld werden met raltegravir tweemaal daags plus eenmaal daags TDF/FTC overgezet op eenmaal daags EVG/ COBI/TDF/FTC; na 48 weken hadden alle 48 patiënten nog steeds een hiv-rna load <50 c/ml, en waren geen veranderingen opgetreden in serum creatininegehalte of bloedlipiden. 21 Dolutegravir In een dose-ranging -studie bij therapienaïeve patiënten werd eenmaal daags 10, 25 en 50 mg dolutegravir vergeleken met efavirenz, met in alle groepen een backbone - therapie naar keuze van de behandelaar (tenofovir/ emtricitabine of abacavir/lamivudine). Na 96 weken was de hiv-rna load <50 c/ml in respectievelijk 79, 78 en 88% voor de dolutegravir-groepen en 72% voor de efavirenz-groep. 22 In een dubbelblind gerandomiseerd onderzoek, ook bij therapienaïeve patiënten, werd dolutegravir, gecombineerd met een tablet abacavir/lamivudine, vergeleken met een tablet efavirenz/tenofovir/emtricitabine. Na een jaar bleek in de dolutegravir-groep een groter virologisch succes (88% van de patiënten had een hiv-rna lading <50 c/ml versus 81% in de efavirenz-groep) en ook werd minder vaak gestopt wegens bijwerkingen (2% versus 10%). 23 In een andere studie bij therapienaïeve patiënten werd dolutegravir vergeleken met een PI, darunavir/ritonavir, en ook in deze studie bleek dolutegravir effectiever na een jaar (hiv-rna <50 c/ml bij 90% in de dolutegravir groep versus 83% in de proteaseremmer-groep), en ook hier was de uitval wegens bijwerkingen geringer (1% versus 4%). 24 Ook werd dolutegravir vergeleken met raltegravir in therapienaïeve patiënten. Zowel na 48 weken als na 96 weken werden gelijke resultaten gezien voor effectiviteit (na 96 weken hiv-rna <50 c/ml bij 81% in de dolutegravirgroep versus 76% in de raltegravir-groep), toename in CD4+-lymfocyten, stoppen wegens bijwerkingen (2% in beide) of ernstige bijwerkingen (geen in beide). 25,26 In therapie-ervaren patiënten, met hiv-resistentiemutaties tegen tenminste twee klassen van antiretrovirale middelen (niet tegen INSTI s) en een niet-onderdrukte hiv-rna lading, werd dolutegravir vergeleken met raltegravir. Na 48 weken bleek bij 71% in de dolutegravirgroep en bij 64% in de raltegravir groep de hiv-replicatie succesvol onderdrukt; dit was een statistisch significant verschil (p=0,03). Bijwerkingen waren ook hier gelijk in beide groepen, zelden leidend tot uitval uit de studie. 27 In de open-label single-arm VIKING-studie tenslotte werd dolutegravir gegeven aan patiënten die resistent waren tegen raltegravir (genotypisch en/of fenotypisch aangetoond) en een of meer andere klassen van antiretrovirale middelen. Gedurende elf dagen werd hun -falende- therapie voortgezet en werd raltegravir vervangen door dolutegravir 50mg eenmaal daags (cohort I) of 50mg tweemaal daags (cohort II) of, indien de raltegravir reeds eerder gestopt was, werden deze doseringen dolutegravir aan het falende regime toegevoegd. Daarna werd de dolutegravir voortgezet en werd de overige antiretrovirale therapie zo goed mogelijk aangepast. Na elf dagen bleek dat bij 96% de hiv-rna lading met >0,7 10 log gedaald was en na 24 weken had 41% in cohort I en 75% in cohort II een hiv-rna lading <50 c/ml. Er is dus sprake van duidelijke antiretrovirale activiteit van dolutegravir bij aangetoonde raltegravir-resistentie

4 De effectiviteit van INSTI s (raltegravir, elvitegravir of dolutegravir) bevattende regimes bij therapienaïeve patiënten is dus niet inferieur aan regimes met PI s of NNRTI s. Ook blijken integraseremmers goede keus bij patiënten die falen op andere regimes en nog INSTInaïef zijn. Over kruisresistentie tussen integraseremmers is nog niet heel veel bekend in klinische studies, al toont de VIKING-studie aan dat deze niet zeker volledig is. 28 Ook is er nog weinig onderzoek gedaan naar zogenoemde switch-strategieën, waarbij (een deel van de) therapie door een INSTI vervangen wordt om redenen van gebruiksgemak of bijwerkingen. Voor een overzicht hiervan wordt graag verwezen naar de meta-analyse van Messiaen, Wensing, Fun et al. 29 Genetische barrière tegen resistentie Tegen alle antiretrovirale middelen kan resistentie ontstaan. Hiv vermenigvuldigt zich slordig en heeft geen proof-reading -mechanismen zodat mutanten gemakkelijk ontstaan. Doorgaans zijn deze minder fit dan het oorspronkelijk wild-type virus maar onder selectiedruk -met name tijdens suboptimale geneesmiddelspiegelskunnen minder gevoelige mutanten toch uitgroeien tot de dominante viruspopulatie en door het verwerven van additionele mutaties soms ook extra fitness verkrijgen. In de klinische praktijk zijn twee zaken van belang: hoe robuust is het middel tegen resistentie, en in hoeverre is er sprake van kruisresistentie? Met robuustheid of genetische barrière tegen resistentie wordt bedoeld het aantal puntmutaties dat nodig is voordat van verminderde gevoeligheid gesproken moet worden alsmede het gemak waarmee deze mutaties ontstaan, en bij kruisresistentie gaat het erom of bij eenmaal opgetreden resistentie andere antiretrovirale middelen uit dezelfde klasse ook niet meer effectief zijn. Van het optreden van resistentie bij integraseremmers is het meest bekend over raltegravir dat al enkele jaren wordt gebruikt. In de fase III-studie in behandelingsnaïeve patiënten (raltegravir vergeleken met efavirenz) werden resistentie-mutaties in het integrase-gen slechts gevonden bij 4 van de 281 raltegravir-deelnemers of 1,4%. 2 In de BENCHMRK-studies waarbij het effect van raltegravir werd onderzocht bij INSTI-naiëve patiënten met resistentie tegen verscheidene klassen van antiretrovirale middelen ontstond na één jaar behandeling bij 23% virologisch falen. In ruim twee derde werden typische resistentiemutaties tegen raltegravir gevonden, namelijk veranderingen in de codons 148, 155, 143 of 92 (of combinaties hiervan) van het hiv-integrase-gen. In 27% van de patiënten werden er geen veranderingen gevonden terwijl bij de overige patiënten met falen mutaties werden gevonden waarvan de betekenis voor resistentie nog niet duidelijk is. 30,31 In een observationele studie gestart na de introductie van raltegravir werden bij patiënten met virologisch falen in een derde van de 89 gevallen resistentiemutaties gevonden (bij vijftien patiënten N155H, bij acht Q148H/R, bij drie Y143R, bij een E92Q, en bij drie meer dan een van deze); er was een duidelijke relatie met raltegravir-plasmaspiegels. 32 In de twee fase III-studies met elvitegravir in therapienaïeve patiënten (elvitegravir/-cobicistat/tenofovir/emtricitabine versus respectievelijk efavirenz/tenofovir/ -emtricitabine en atazanavir/ritonavir/tenofovir/emtricitabine) bleek resistentie tegen elvitegravir in slechts 2,3% van de patiënten te zijn ontstaan, voornamelijk mutaties in codon 92 betreffend, al dan niet in combinatie met mutaties in codon 66 en 155. Er was kruisresistentie met raltegravir wat ook al eerder in-vitro was aangetoond. 33,34 Dolutegravir is iets meer robuust tegen resistentieontwikkeling. Bovendien is de kruisresistentie minder. Invitro data toonden aan dat zowel voor wild-type hiv-1 als voor INSTI-resistente virussen de dissociatie tussen dolutegravir en hiv-integrase langzamer verliep dan het geval was bij raltegravir of elvitegravir. 35 Onderzoek van 39 bloedmonsters van achttien patiënten die virologisch faalden op een raltegravir-bevattend regime, liet in 30 gevallen genotypische en fenotypische resistentie tegen raltegravir zien (mediaan: >81 keer zo resistent als tegen wild-type hiv-1). Tegen dolutegravir bleek bij deze virusisolaten echter nauwelijks resistentie te bestaan (mediaan: 1,5 keer zo resistent als tegen wild-type hiv-1). Alleen bij mutaties in integrase-enzym codon 148 in combinatie met andere mutaties was sprake van verminderde gevoeligheid voor dolutegravir. 36 Geneesmiddelen-interacties Veel antiretrovirale middelen zijn ofwel leverenzym- inducers ofwel -remmers; bij het laatste gaat het om het remmen van het enzymsysteem P450, en dan met name het subsysteem CYP3A4. Dit gebeurt vooral door de farmacologische booster ritonavir. Aangezien talloze andere geneesmiddelen eveneens worden gemetaboliseerd via deze systemen zijn farmacokinetische interacties veel voorkomend. Van de drie integrase remmers hebben raltegravir en dolutegravir geen tot weinig invloed op het P450 enzymsysteem. Elvitegravir vergt een farmacologische booster, cobicistat, om voldoende hoge plasmaspiegels bij eenmaal daagse dosering te verkrijgen en derhalve zijn bij gebruik van deze combinatie (die in de quad pill Stribild is ingebouwd) meer geneesmiddeleninteracties te verwachten. 33

5 2 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Naar verwachting zullen in 2014 drie hiv-1 integraseremmers op de markt zijn, die zeer effectief zijn en uitstekend verdragen worden; daarnaast hebben ze alle hun specifieke plus- en minpunten: Raltegravir heeft het voordeel dat daarmee de meeste klinische ervaring bestaat. Het nadeel is dat het middel tweemaal daags gegeven moet worden. Elvitegravir heeft het grote voordeel dat het beschikbaar is in een coformulering die een eenmaal-daagseen-pil antiretroviraal regime mogelijk maakt. Farmacologische boosting is nodig en maakt deel uit van die ene pil. Dolutegravir (wordt nu nog niet vergoed, maar naar verwachting zal het middel in de loop van 2014 op de markt in Nederland verschijnen) heeft het voordeel dat geen farmacologische boosting nodig is zodat bij eventuele co-medicatie minder geneesmiddelen-interacties zijn te verwachten. Vooralsnog bestaat voor dit middel geen coformulering. 2. Gezien de hierboven genoemde voordelen is nu zeker de tijd gekomen om integraseremmers toe te voegen aan de lijst van aanbevolen initiële antiretrovirale regimes, in navolging van de Amerikaanse DHHS-richtlijnen die ook overigens in Nederland door de NVHB gevolgd worden. 47 Raltegravir hoort daar overigens niet bij vanwege de tweemaal daagse dosering, maar indien dit in individuele gevallen naar het oordeel van de arts geen probleem vormt is er uiteraard geen beletsel. Tolerantie en bijwerkingen In zijn algemeenheid kan gesteld worden dat integraseremmers zeer goed worden verdragen. In alle fase IIIregistratiestudies was uitval als gevolg van subjectieve of objectieve bijwerkingen in de integrase-arm gering, en gelijk of kleiner dan die in de vergelijkende studie-arm. In de STARTMRK-studie (raltegravir/tenofovir/emtricitabine versus efavirenz/-tenofovir/emtricitabine) was na drie jaar de uitval wegens bijwerkingen 5% in de raltegravir-arm tegen 7% in de efavirenz-arm. Nuchtere plasma lipiden- en glucosewaarden stegen meer in de efavirenz-arm, de veranderingen in de ratio HDL/totaal chlolesterol was gelijk. 37 Ook in een observationeel cohort van patiënten die meermalen op therapie gefaald hadden en nu een rescue -regime met raltegravir gebruikten, was het percentage serious drug-related events laag (2,9%), was uitval wegens bijwerkingen zeer laag (1%) en waren er nauwelijks effecten op leverenzymen of bloedlipiden. 38 In twee fase III-studies met elvitegravir (EVT/COBI/ TDF/FTC vergeleken met respectievelijk EFV/TDF/ FTC en ATV/r+TDF/FTC) werd met betrekking tot subjectieve bijwerkingen hetzelfde gezien. Uitval door bijwerkingen was zeer laag. Subjectieve bijwerkingen als misselijkheid en diarree werden iets meer gezien in de INSTI studie-armen, terwijl de efavirenz studiearm en de atazanavir studiearm respectievelijk meer centraal zenuwstelsel effecten (duizeligheid, onrustig dromen etc.) en meer geelzucht toonden. Wat betreft laboratoriumafwijkingen werden in beide studies dezelfde effecten gezien: in de elvitegravir/cobicistat arm werd een 10-15% stijging gezien van het serum kreatininegehalte, optredend na twee tot vier weken, niet verder stijgend gedurende een jaar of twee jaar observatie en reversibel na stoppen van de medicatie Deze stijging ontstaat niet door een verminderde glomerulusfiltratie maar door een remming van de tubulaire secretie van creatinine; indien de glomerulusfiltratie niet geschat wordt aan de hand van het serum creatininegehalte (zoals bij de Cockcroft-Gault-vergelijking) maar bepaald zou worden met bv. de inuline- of iohexolklaring, blijkt deze onveranderd te blijven. 42,43 Veranderingen in plasmalipiden waren zeer beperkt. Ten opzichte van efavirenz of atazanavir/ritonavir blijven verhoging van totaal cholesterol, LDL-cholesterol en HDL-cholesterol achter; de ratio totaal/hdl-cholesterol veranderde niet significant. De stijging in plasma triglyceriden was wel duidelijk lager. 39,40 Stijgingen in transaminasen werden vrijwel niet waargenomen, minder dan bij efavirenz. 39 De INSTI dolutegravir kent eveneens weinig subjectieve bijwerkingen. Ook hier wordt een stijging van zo n 10-15% in het serum creatininegehalte waargenomen, ook hier berustend op remming van de kreatinine-uitscheiding, en niet op verstoring van de glomerulusfiltratie of de renale plasmastroom. 44 Het effect is reversibel bij stoppen van dolutegravir en de stijging ontstaat ook hier in de eerste paar weken en neemt niet verder toe. 23,45 34

6 Overigens geldt voor de nieuwe INSTI s elvitegravir en dolutegravir uiteraard de algemene regel dat langere termijn bijwerkingen nog niet bekend (kunnen) zijn. Conclusie Hiv-1 integraseremmers zijn een belangrijke aanwinst voor het arsenaal aan antiretrovirale middelen. Ze zijn zeer effectief, zowel bij behandeling-naïeve patiënten als bij patiënten die virologisch faalden op NNRTI- of PIbevattende regimes. Een tweede groot voordeel is de verwachte goede compliance als gevolg van de uitstekende verdraagbaarheid en het gebrek aan belangrijke bijwerkingen. Zowel voor dolutegravir als elvitegravir/ cobicistat geldt dat het kreatininegehalte enigszins stijgt in de eerste paar weken maar dat wordt niet veroorzaakt door een verminderde glomerulusfiltratie. Toch is alertheid geboden, zeker waar deze middelen vaak gecombineerd worden met tenofovir, wat wel degelijk proximale tubulopathie kan veroorzaken. 46 Goede monitoring van de nierfunctie is dan ook aangewezen. Voor de eerste twee INSTI s, raltegravir en elvitegravir, is de genetische barrière tegen resistentie matig, net als dat het geval is bij NNRTI s: een mutatie kan reeds resistentie veroorzaken. In de klinische studies werd overigens zeer weinig resistentie waargenomen, maar voortgezet onderzoek in cohorten van routinegewijs behandelde patiënten is nodig om meer inzicht hierover te verkrijgen. De derde INSTI, dolutegravir, lijkt een iets betere barrière te hebben en ook minder gevoelig te zijn voor kruisresistentie. Referenties 1. Menendez-Arias L, et al. Antiretroviral therapy and drug resistance in human immunodeficiency virus type 2 infection. Antiviral Res 2014;102: Lennox JL, et al. Safety and efficacy of raltegravir-based versus efavirenzbased combination therapy in treatment-naive patients with HIV-1 infection: a multicentre, double-blind randomised controlled trial. Lancet 2009;374: Rockstroh JK, et al. Durable efficacy and safety of raltegravir versus efavirenz when combined with tenofovir/emtricitabine in treatment-naive HIV-1-infected patients: final 5-year results from STARTMRK. J Acquir Immune Defic Syndr 2013;63: Markowitz M, et al. Sustained antiretroviral effects of raltegravir after 96 weeks of combination therapy in treatment-naive patients with HIV-1 infection. J Acquir Immune Defic Syndr 2009;52: Taiwo B, et al. Efficacy of a nucleoside-sparing regimen of darunavir/ritonavir plus raltegravir in treatment-naive HIV-1-infected patients (ACTG A5262). AIDS 2011;25: Steigbigel RT, et al. Long-term efficacy and safety of raltegravir combined with optimezed background therapy in treatment-experienced patients with drugresistant HIV infection: week 96 results of BENCHMRK 1 and 2 phase III trials. Clin Infect Dis 2010;50: Gatell JM, et al. Long-term efficacy and safety of the HIV integrase inhibitor raltegravir in patients with limited treatment options in a phase II study. J Acquir Immune Defic Syndr 2010;53: Capetti A, et al. 96 Week Follow-Up of HIV-Infected Patients in Rescue with Raltegravir Plus Optimized Backbone Regimens: A Multicentre Italian Experience. PLoS ONE (2012) 7(7): e Eron JJ, et al. Switch to a raltegravir-based regimen versus continuation of lopinavir-ritonavir-based regimen in stable HIV-infected patients with suppressed viraemia (SWITCHMRK 1 and 2): two multicentre, double-blind randomised controlled trials. Lancet 2010;375: De Castro N, et al. Switch from enfuvirtide to raltegravir in virologically suppressed multidrug-resistant HIV-1-infected patients: a randomised open-label trial. Clin Infect Dis 2009;49: Eron J, et al. Raltegravir once daily or twice daily in previously untreated patients with HIV-1: a randomised, active-controlled, phase 3 non-inferiority trial. Lancet Infect Dis 2011;11: Ramanathan S, et al. Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of the HIV integrase inhibitor elvitegravir. Clin Pharmacokinet 2011;50: Mathias AA, et al. GS-9350: A pharmacoenhancer without anti-hiv activity. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Montreal 2009, abstr Zolopa AR, et al. Activity of elvitegravir, a once-daily integrase inhibitor, against resistant HIV type 1: results of a phase 2, randomised, controlled, doseranging clinical trial. J Infect Dis 2010;201: Zolopa A, et al. A randomized double-blind comparison of coformulated elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate versus efavirenz/ emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate for initial treatment of HIV-1 infection: analysis of week 96 results. J Acquir Immune Def Syndr 2013;63: Rockstroh JK, et al. A randomized, double-blind comparison of coformulated elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir DF vs ritonavir-boosted atazanavir plus coformulated emtricitabine and tenofovir DF for initial treatment of HIV-1 infection: analysis of week 96 results. J Acquir Immune Def Syndr 2013;62: Cohen C, et al. Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabine/Tenofovir DF (STB) has Durable Efficacy and Differentiated Long-Term Safety and Tolerability Versus Efavirenz/ Emtricitabine/Tenofovir DF (ATR) at Week 144 in Treatment-Naïve HIV Patients. 14th European AIDS Conference, October 16-19, 2013, Brussel, België; PE 7/ Clumeck N, et al. Elvitegravir/ Cobicistat/ Emtricitabine/ Tenofovir Df (STB) Has Durable Efficacy and Differentiated Safety Compared to Atazanavir Boosted by ritonavir plus Emtricitabine/Tenofovir Df at week 144 in Treatment-naïve HIV-1 Infected Patients. 14th European AIDS Conference, October 16-19, 2013, Brussel, België; LBPS 7/ Molina JM, et al. Efficacy and safety of once daily elvitegravir versus twice daily raltegravir in treatment-experienced patients with HIV-1 receiving a ritonavirboosted protease inhibitor: randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority study. Lancet Infect Dis 2012;12: Elion R, et al. A randomized phase 3 study comparing once-daily elvitegravir with twice-daily raltegravir in treatment-experienced subjects with HIV-1 infection: 96-week results. J Acquir Immune Def Syndr 2013;63: Mills A, et al. Safety and Tolerability of Switching from Twice Daily Raltegravir plus Truvada to Stribild in Virologically Suppressed, HIV-1 Infected Subjects. 14th European AIDS Conference, October 16-19, 2013, Brussel, België; PE7/ Stellbrink HJ, et al. Dolutegravir in antiretroviral-naive adults with HIV-1: 96-35

7 2 week results from a randomized dose-ranging study. AIDS 2013;27: Walmsley SL, et al. Dolutegravir plus Abacavir-Lamivudine for the Treatment of HIV-1 Infection. New Engl J Med 2013;369: Feinberg J, et al. Once-daily Dolutegravir (DTG) is Superior to Darunavir/ Ritonavir (DTV/r) in Antiretroviral-Naive Adaults: 48 Week Results from FLAMINGO (ING114915). 53rd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Denver Abstract H-1464a. 25. Raffi F, et al. Once-daily dolutegravir versus raltegravir in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection: 48 week results from the randomised, double-blind, non-inferiority SPRING-2 study. Lancet 2013;381: Raffi F, et al. Once-daily dolutegravir versus twice-daily raltegravir in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection (SPRING-2 study): 96 week results from a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis 2013;13: Cahn P, et al. Dolutegravir versus raltegravir in antiretroviral-experienced, integrase-inhibitor-naive adults with HIV: week 48 results from the randomised, double-blind, non-inferiority SAILING study. Lancet 2013;382: Eron JJ, et al. Safety and efficacy of dolutegravir in treatment-experienced subjects with raltegravir-resistant HIV type 1 infection: 24-week results of the VIKING Study. J Infect Dis 2013;207: Messiaen P, et al. Clinical use of HIV integrase inhibitors: a systematic review and meta-analysis. PLoS ONE 2013; 8(1):e Cooper DA, et al. Subgroup and resistance analyses of raltegravir for resistant HIV-1 infection. N Engl J Med 2008;359: Fransen S, et al. Loss of raltegravir susceptibility by human immunodeficiency virus type 1 is conferred by multiple nonoverlapping genetic pathways. J Virol 2009;83: Garrido C, et al. Plasma raltegravir exposure influences the antiviral activity and selection of resistance mutations. AIDS Res Hum Retroviruses 2012;28: White K, et al. Emergent drug resistance from the HIV-1 phase 3 elvitegravir/ cobocostat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate studies through week th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; Atlanta, USA; March 3-6, Poster Shimura K, et al. Broad antiretroviral activity and resistance profile of the novel human immunodeficiency virus integrase inhibitor elvitegravir (JKT-303/ GS-9137). J Virol 2008;82: Hightower KE, et al. Dolutegravir (S/GSK ) exhibits significantly slower dissociation than raltegravir and elvitegravir from wild-type and integrase inhibitor-resistant HIV-1 integrase-dna complexes. Antimicrob Agents Chemother 2011;55: Underwood MR, et al. The activity of the integrase inhibitor dolutegravir against HIV-1 variants isolated from raltegravir-treated adults. J AIDS 2012;61: Rockstroh JK, et al. Long-term treatment with raltegravir or efavirenz combined with tenofovir/emtricitabine for treatment-naive human immunodeficiency virus-1-infected patients: 156-week results from STARTMRK. Clin Infect Dis 2011;53: Yazdanpanah Y, et al. High rate of virologic suppression with raltegravir plus etravirine and darunavir/ritonavir among treatment-experienced patients infected with multidrug-resistant HIV: results of the ANRS 139 TRIO trial. Clin Infect Dis 2009;49: Sax PE, DeJesus E, Mills A, et al. Co-formulated elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir versus co-formulated efavirenz, emtricitabine, and tenofovir for initial treatment of HIV-1 infection: a randomised, double-blind, phase 3 trial, analysis of results after 48 weeks. Lancet 2012;379: DeJesus E, et al. Co-formulated elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir disoproxil fumarate versus ritonavir-boosted atazanavir plus co-formulated emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate for initial treatment of HIV-1 infection: a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet 2012;379: Post F, et al. Week 96 renal safety update of elvitegravir/cobicistat/-emtricitabine/tenofovir DF from two phase 3 randomized controlled trials. 14th European AIDS Conference, Brussels, Begium; October PE7/ Lepist E, et al. Effect of cobicistat and ritonavir on proximal renal tubular cell uptake and efflux transporters. 51st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Chicago, USA; Sept 17-20, A German P, et al. Effect of cobicistat on glomerular filtration rate (GFR) in subjects with normal and impaired renal function. 51st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Chicago, USA; Sept 17-20, H Koteff J, et al. A phase 1 sudy to evaluate the effect of dolutegravir on renal function via measurement of iohexol and para-aminohippurate clearance in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 2013;75: Raffi F, et al. Once-daily dolutegravir versus raltegravir in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection: 48 week results from the randomized, double-blind, non-inferiority SPRING-2 study. Lancet 2013;381: Fernanez-Fernandez B, et al. Tenofovir nephrotoxicity: 2001 update. AIDS Rese Treat 2011; Article ID: 2011: Recommendation on Integrase Inhibitor Use in Antiretroviral Treatment-Naive HIV-Infected Individuals from the HHS Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents (October 30, 2013). 36