Nieuwe ontwikkelingen in ALS onderzoek, ALS-genen en klinische implicaties

Transcriptie

1 Nieuwe ontwikkelingen in ALS onderzoek, ALS-genen en klinische implicaties Jan Veldink, neuroloog UMC Utrecht 01/10/2016 1

2 Overzicht PAN onderzoek Project MinE ALS prognose Translationeel ALS onderzoek Project TryMe/ TRICALS/ Geneesmiddelen (Kennisplatform, zorgonderzoek, cognitie, imaging) 01/10/2016 2

3 Keuzes maken Optimale patientenzorg (voor heel Nederland) Patient-gebonden onderzoek (is ALS 1 ziekte?) Fenotype + Cognitie Genetisch Risicofactoren in omgeving en levensstijl Biomarkers, imaging Therapie Translationeel onderzoek 01/10/2016 3

4 Keuzes maken Optimale patientenzorg (voor heel Nederland) Patient-gebonden onderzoek (is ALS 1 ziekte?) Fenotype + Cognitie Genetisch Risicofactoren in omgeving en levensstijl Biomarkers, imaging Therapie Translationeel onderzoek Nieuwe technologie Internationaal Patienten participatie Communicatie en voorlichting 01/10/2016 4

5 Prospective ALS study Netherlands

6 Sporadische ALS Genes ALS Environment 61% 39%

7 01/10/2016 7

8 Prospective ALS study Netherlands Start: Januari 1, 2006 Grote landelijke population-based studie Patienten Meerderer bronnen ALS, PLS, PSMA Controles Via huisarts, gematched voor leeftijd en geslacht

9 Individuele factoren Hoog calorisch dieet Lager BMI Meer fysieke inspanning tijdens vrije tijd Minder hypercholesterolaemie Minder cardiovasculair ziekten + Roken + Diesel/ fijn stof - Alcohol

10 -log(p) -log(p) general smoking & alcohol medical history dietary pattern nutrition physical activity job exposure medication PAN Bonferroni threshold hormones family Euromotor Bonferroni threshold Exposure Discovery Replication Coh cohort cohort com OR P value OR P value OR a BMI x x b Height x x c Weight x x d Current smoking x x e Ever alcohol use x x f Current alcohol use x x g Breakfast frequency x x h Total dietary calories x x i Vegetable protein ND x x j Total fat ND x x k Saturated fatty acid ND x x l Monounsaturated fatty acid ND x x m Trans fatty acid ND x x n Polysaccharide ND x x o Fibre ND x x p Alcohol ND x x q Vitamin C ND x x r Flavonoid ND x x s Vitamin B6 ND x x t Retinol ND x x u Betacryptoxanthine ND x x v Lipid modifying medication x x general moking & alcohol medical history dietary pattern nutrition physical activity job exposure medication hormones family

11 Principale componenten 1: Vegetable protein/flavonoids/betacryptoxanthine PC OR P-value x x x : Height/Total energy intake 23: Current alcohol/ever alcohol 01/10/

12 Conclusie Gewicht Dieet Roken Alcohol Vetzuren Poly saccharide BMI ALS Lengte Ontbijtfreq ALS Statines Retinol Anti oxydanten 01/10/

13 Conclusie Gewicht Vetzuren Lengte Hypermetabole staat Poly saccharide Ontbijtfreq Statines 01/10/

14 01/10/

15

16 Wat is DNA? 01/10/

17 Wat is DNA? 01/10/

18 Genetica van ALS 10% familiair 61% vanuit de genen (DNA) Tweelingen Omgevingsfactoren

19 DNA Ziekte Variatie DNA RNA Eiwit

20 DNA Ziekte Variatie DNA RNA Eiwit Variatie

21 DNA Ziekte Variatie DNA RNA Eiwit Meer / minder / ander

22 DNA Ziekte Variatie DNA RNA Eiwit Meer / minder / ander Effect = afh. ernst van verandering

23 01/10/

24 01/10/

25 Overzicht project MinE Fase 1 2a 2b 3 4 % compleet 100% 80% in NL toekomst toekomst toekomst Aantal chips 15,000 ALS 25,000 CON 15,000 ALS 25,000 CON 15,000 ALS 25,000 CON 0 uitbreiden Aantal genomen up to 22,500 22,500 uitbreiden Analyse Associatie phasing/impu tatie/associati e phasing/impu tatie/associati e genic burden en associatie / regional burden en associatie workpackages

26 Status project MinE 6,500 genomen klaar 2,000 worden klaar gemaakt voor opsturen Samenvoegen met andere 7,000 Unieke dataset! Fase 1 2a 2b 3 4 % compleet 100% 80% in NL toekomst toekomst toekomst Aantal chips 15,000 ALS 25,000 CON 15,000 ALS 25,000 CON 15,000 ALS 25,000 CON 0 uitbreiden Aantal genomen up to 22,500 22,500 uitbreiden Analyse Associatie phasing/impu tatie/associati e phasing/impu tatie/associati e genic burden en associatie / regional burden en associatie workpackages

27 Wat is er tot nu toe al bereikt? 01/10/

28 Genetische opmaak 01/10/

29 Wat is er tot nu toe al bereikt? Ism internationale collega s, 4 (!) nieuwe ALS genen in 2 jaar tijd: TUBA4A TBK1 C21orf2 NEK1 Drie stukjes DNA (gen nog niet zeker) We moeten naar de 22,500.! Therapie. 01/10/

30 - Belgische and NL overheid - ALS association (US) - Stichting ALS (NL) - ALS Liga (BE) - MND association (UK) - AriSLA (IT), Canada, - Australie, Ierland, Frankrijk, Zweden, Israel, - Turkije, Spanje & Portugal) 01/10/

31 Uitdagingen/investeringen MinE: - Mensen: - Internationale samenwerking - State of the art analyses ( smart people ) - Regels: - Workpackages definieren voor externen - Gedragsregels - Infrastructuur - Databasing/ Computing - Biobanking

32 Compute SURFsara Cartesius National Supercomputer (Phase 1) Bull bullx, cores, 59.5 TB of memory, 2.4 PB of disk space, 481 TFlop/s LISA National Compute Cluster Dell cluster 8960 cores 30 TB of memory, 158 TFlop/s Grid Resources & mass storage 5000 Cores, >4 PB disk, >6 PB tape 11 BioInfo Sites Life Science Grid High Energy Physics, Astronomy, BioInfo Innovative Infrastructures HPC Cloud Hadoop Beehub

33 Compute SURFsara Cartesius National Supercomputer (Phase 1) Bull bullx, cores, 59.5 TB of memory, 2.4 PB of disk space, 481 TFlop/s Grid Resources & mass storage 5000 Cores, >4 PB disk, >6 PB tape 11 BioInfo Sites Life Science Grid High Energy Physics, Astronomy, BioInfo Innovative Infrastructures HPC Cloud Hadoop Beehub LISA National Compute Cluster Dell cluster 8960 cores 30 TB of memory, 158 TFlop/s Number 45 in top 500 supercomputers in the world!

34 Network services For data transfers Point-to-point lightpaths: Connect two sites with a high bandwidth always-on connection Bandwidth On Demand (BoD): Connect multiple sites using lightpaths and create connections when needed 1-10 GB/s SURFconext authorization & authentication 01/10/

35 Herclassificatie van ALS 01/10/

36 Her-classificatie van ALS 01/10/

37 Personalized medicine 01/10/

38 Precision medicine 01/10/

39 Al ons onderzoek = 1 Doel = behandeling 01/10/

40 Prognose Country Number of patients The Netherlands 1936 Ireland 1818 Italy 1023 United Kingdom United Kingdom United Kingdom Belgium 833 Portugal 594 Germany Germany Germany France France Switzerland 286 TOTAAL /10/

41 Voorspelling voor individuele patient (relatief goede prognose) 01/10/

42 Voorspelling voor individuele patient (slechte prognose) 01/10/

43 Doel: minstens 25% van alle patiënten in trials Big data in ALS trials Europa/internationaal Trial design 01/10/

44 Vragen? 01/10/

45

46 01/10/

47 01/10/

48 Translationeel ALS onderzoek Fundamenteel onderzoek Patiënt-gericht onderzoek 01/10/

49 Doel onderzoek 01/10/

50 MIND Faciliteit IPSC Organoids Alleen in Utrecht Ultramic Lightsheet II 01/10/

51 Trials Newron-VEGF: gestopt ABScience-masitinib: loopt, positieve interim analyse CHDR-CHDR1417: loopt, positieve interim analyse LEVALS levosimendan: loopt (inclusie compleet) Vitality-ALS Tirasemtiv (Cytokinetics): loopt (inclusie compleet) Biogen ALS methodology: aanvraag ligt bij METC Treeway TW001 (Edaravone): protocol voorbereiding fase 3 Measure metabolisme : goedgekeurd, opstarten ALS A- C9Orf natuurlijk beloop : loopt (inclusie) 01/10/

52 80% van de ALS patienten in Nederland 40 gespecialiseerde ALS zorg teams Focused, driven, researchers (klinisch en preklinisch) ALS is 1 van de 20 ziekten van het UMC Utrecht 70% van de familiaire genen bekend, modellen, ipscells, genetica Internationaal leidend ENCALS, TRICALS, Project MinE, Project TryMe (Inter)nationale prijzen Al ons onderzoek vormt 1 samenhang