HOE DE BOTGEZONDHEID BEHOUDEN OF VERBETEREN BIJ VROUWEN MET BORSTKANKER?

Transcriptie

1 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar HOE DE BOTGEZONDHEID BEHOUDEN OF VERBETEREN BIJ VROUWEN MET BORSTKANKER? Helena COPPE Promotor: Prof. Dr. V. Cocquyt Masterproef voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

2

3 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar HOE DE BOTGEZONDHEID BEHOUDEN OF VERBETEREN BIJ VROUWEN MET BORSTKANKER? Helena COPPE Promotor: Prof. Dr. V. Cocquyt Masterproef voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

4

5 Voorwoord Twee jaar geleden werd het startschot voor deze masterproef gegeven. De keuze van een onderwerp was niet gemakkelijk aangezien we nog niet veel klinische vakken hadden gekregen. De combinatie van oncologie en gynaecologie bleek me toen echter al te kunnen boeien. Nadat de knoop was doorgehakt, kon het echte werk beginnen. Het was een leerrijk proces, met vallen en opstaan. Verschillende mensen hebben op hun manier een steentje bijgedragen aan deze masterproef. Deze personen verdienen dan ook een welgemeende dankjewel! Eerst en vooral zou ik mijn promotor Prof. Dr. V. Cocquyt willen bedanken voor de vlotte samenwerking. Ik heb geprobeerd zo zelfstandig mogelijk te werken. Waar nodig kon ik echter bij u terecht voor deskundig advies en nuttige tips. Met uw ervaring uit de klinische praktijk, kon u een praktijkgerichte visie betreffende dit onderwerp meegeven. Verder zou ik mijn familie en vrienden willen bedanken voor hun steun, tips en hulp de afgelopen jaren. Niet alleen tijdens het schrijven van deze masterproef, maar ook gedurende mijn volledige studie geneeskunde. Mijn mama verdient hierbij een speciale vermelding voor het vele geduld dat ze altijd heeft gehad. Tot slot hoop ik de mensen die deze masterproef lezen, te kunnen boeien. Ik hoop duidelijk te kunnen maken dat genezing van kanker niet het eindpunt mag zijn voor een therapie. Uiteraard is dit het belangrijkste doel waar men altijd moet naar streven. Men moet zich er echter ook van bewust zijn dat de toegepaste behandelingen belangrijke gevolgen kunnen hebben op de gezondheid en op de levenskwaliteit. Deze gevolgen zouden dan ook vermeden of behandeld moeten worden.

6 Inhoudstafel Voorwoord... Inhoudstafel... Abstract... 1 Inleiding Borstkanker Epidemiologie Risicofactoren Behandeling Chirurgische behandeling Radiotherapie Adjuvante systemische therapie Hormonale therapie Chemotherapie Targeted therapie Problemen met de botgezondheid bij borstkanker Botmetastasen Osteoporose Algemeen Definitie Epidemiologie Ontstaan Evaluatie van de botkwaliteit Indeling van osteoporose Osteoporose bij borstkanker Vraagstelling... 8 Methodologie... 9 Resultaten Preventie van osteoporose bij kankerbehandelingen Bisfosfonaten Structuur en werkingsmechanisme Gebruik... 11

7 1.1.3 Perorale bisfosfonaten Residronaat Clodronaat Ibandronaat Pamidronaat Intraveneuze bisfosfonaten Pamidronaat Zolendronaat Nevenwerkingen Denosumab Structuur en werkingsmechanisme Gebruik Vergelijking met placebo en bisfosfonaten Dosis en therapieduur Nevenwerkingen Kosteneffectiviteit van bisfosfonaten en denosumab Botmetastasen Prevalentie en standaardbehandeling Preventie botgerelateerde complicaties Bisfosfonaten versus placebo Vergelijking bisfosfonaten onderling Denosumab versus bisfosfonaten Hypothese: preventie botmetastasen dmv. bisfosfonaten Clodronaat versus placebo Pamidronaat versus placebo Zolendronaat versus placebo Antineoplastische effecten van bisfosfonaten Discussie Referentielijst Bijlagen...

8 Abstract INLEIDING - Het aantal vrouwen dat elk jaar gediagnosticeerd wordt met borstkanker blijft stijgen. De behandelingen zorgen er echter voor dat de vijfjaarsoverleving toeneemt. Vrouwen overleven de ziekte steeds vaker maar krijgen soms af te rekenen met de gevolgen die de therapieën tegen kanker kunnen hebben op hun lichaam. Chemotherapie, LHRH agonisten, ovariële ablatie of suppressie en behandeling met aromatase-inhibitoren hebben allen een negatieve invloed op de botgezondheid. Ze zorgen namelijk voor een daling in de oestrogeenconcentratie, wat een vermindering van de botdensiteit tot gevolg kan hebben. Dit kan op zijn beurt leiden tot een verhoogd risico op fracturen. Het is belangrijk borstkankerpatiënten te wapenen tegen deze gevolgen, aangezien ze een grote impact kunnen hebben op de levenskwaliteit. METHODEN - Deze masterproef is het resultaat van een literatuurstudie. Tussen oktober 2012 en maart 2014 werden publicaties betreffende het onderwerp opgezocht, gelezen en verwerkt. De resultaten van de relevante studies werden, waar mogelijk, met elkaar vergeleken. RESULTATEN - Zowel bisfosfofonaten (vnl. zolendronaat) als denosumab bieden een goede oplossing voor de therapiegerelateerde osteoporose die optreedt bij borstkankerpatiënten. Ook ter preventie van botgerelateerde complicaties bij metastatische ziekte blijken beide therapieën effectief. Ze hebben beiden een betere werking bij postmenopauzale vrouwen met het grootste effect bij hen die recent postmenopauzaal geworden zijn. Denosumab blijkt voor beide indicaties superieur ten opzichte van de bisfosfonaten. Of beide therapieën metastasen kunnen vermijden, is uit te huidige literatuur niet eenduidig af te leiden. Verschillende studies tonen wel positieve resultaten. Ziektevrije en algemene overleving verbeteren met bisfosfonaten. Dit effect is voornamelijk aantoonbaar bij postmenopauzale vrouwen of bij hen die door de kankerbehandeling in een menopauzale status gebracht werden. CONCLUSIE - Bisfosfonaten en denosumab bieden beiden een goede oplossing tegen de dreigende botontkalking bij verscheidene borstkankerbehandelingen en tegen het optreden van botgerelateerde complicaties bij metastatische ziekte. De effectiviteit van denosumab is groter voor deze indicaties. Voor bisfosfonaten werd dan weer de mogelijkheid geformuleerd dat ze metastasen zouden kunnen vermijden en de overleving verlengen. Studies omtrent dit laatste topic ontbreken voor denosumab. 1

9 Inleiding 1. Borstkanker 1.1 Epidemiologie In 2011 werden in België vrouwen gediagnosticeerd met borstkanker. Het is daarmee de meest frequente kanker bij vrouwen en ook de belangrijkste oorzaak van overlijden door kanker bij de vrouwelijke populatie. Wanneer men de trend van 2004 tot 2011 bekijkt, ziet men dat het aantal gevallen nog steeds stijgt. In België schat men het risico voor een vrouw om tijdens haar leven borstkanker te krijgen op 10%. De overlevingscijfers zijn echter hoog, met een vijfjaarsoverleving van 88% voor (1,2,3) Dit alles zorgt ervoor dat de gevolgen die een borstkankerbehandeling heeft op de gezondheid, een steeds grotere impact zullen hebben. Daarom wordt de veiligheid van de therapie belangrijker.(3) Ook bij mannen kan borstkanker voorkomen, zij het minder frequent. In deze scriptie wordt de focus gelegd op het vrouwelijk geslacht.(1) 1.2 Risicofactoren Een belangrijk deel van de borstkankers is hormoonafhankelijk. Aangezien een vrouw gedurende haar leven langdurig aan seksuele hormonen wordt blootgesteld, is dit dan ook de reden waarom deze kanker zo frequent voorkomt vrouwen. Andere factoren zoals roken, leeftijd, vroege menarche en late menopauze, pariteit, alcohol, obesitas, hormonale medicatie, enz. spelen ook een belangrijke rol. Deze zullen echter niet verder besproken worden in deze masterproef.(1) 1.3 Behandeling Er is een ruime waaier aan therapiemogelijkheden bij borstkanker. Men tracht hiermee zowel lokale controle van het tumorproces te bekomen als micrometastasen te vernietigen. Er wordt op drie niveaus gewerkt: lokaal (chirurgie), locoregionaal (preventie van recidieven door middel van radiotherapie) en systemisch (hormonale behandeling, chemotherapie en targeted therapie ter preventie van metastasen op afstand). Men kan ook palliatieve therapie toepassen als symptoomverlichting bij gemetastaseerde ziekte.(1) 2

10 1.3.1 Chirurgische behandeling De voorkeur gaat uit naar een tumorectomie waarbij men een ruime resectie van de tumor doet maar zoveel mogelijk gezond weefsel spaart. Wanneer dit niet mogelijk blijkt, kan men opteren om de hele borst te verwijderen (mastectomie). Hierbij heeft men de mogelijkheid om, al dan niet onmiddellijk, een reconstructie uit te voeren. Ook de sentinelklier (=schildwachtklier, de eerste klier waar de tumorcellen naar uitzaaien) wordt verwijderd om te kijken of de lymfeklieren zijn ingenomen.(1) Radiotherapie Indicaties voor deze therapie zijn: invasie van de okselklieren, na tumorectomie, bij pt4 tumoren en na mastectomie bij tumoren met een diameter van meer dan vijf centimeter. Uit studies blijkt dat de kans op recidief vermindert met 50% en de kans op overlijden met 15% wanneer men met radiotherapie behandeld.(1) Adjuvante systemische therapie Hormonale therapie Deze therapie kan toegepast worden bij vrouwen die een oestrogeen- of progesteronreceptor positieve kanker hebben. Bij premenopauzale vrouwen worden momenteel twee soorten therapie toegepast: selectieve oestrogeenreceptor modulatoren (SERM) en ovariële suppressie of ablatie. Een ablatie kan men enerzijds via chirurgie doen door het weghalen van de ovaria. Anderszijds kan men dit ook via radiotherapie bekomen. Suppressie is mogelijk door het gebruik van LHRH agonisten (vnl. gosereline, triptoreline en leuprolide) die werken via downregulatie van hypofysaire LHRH receptoren. Deze laatste methode is reversiebel. Ovariële suppressie geeft een verbetering van het risico op herval. Bovendien verbetert het de algemene overleving. Na chemotherapie heeft het geen additioneel voordeel omdat deze laatste therapie op zich al zorgt voor suppressie van de ovariële functie. Er is dus wel een positief effect te verwachten bij vrouwen die niet postmenopauzaal worden na chemotherapie. Met de nieuwere chemotherapeutcia zijn er minder studies gebeurd. Mogelijks is er met anthracycline en taxanen wel voordeel aangezien deze minder toxisch blijken voor de ovaria. Tamoxifen is de best bestudeerde SERM. Wanneer men vergelijkt met placebo, ziet men een verbetering in ziektevrije en algemene overleving. Ook bij toevoeging na chemotherapie ziet men dergelijk voordeel.(4) 3

11 Bij postmenopauzale vrouwen gebruikt men voornamelijk aromatase-inhibitoren (AI). Deze werken door inhibitie van het aromatase enzyme dat normaal zorgt voor de perifere omzetting van androgenen naar oestrogenen. Ze zijn dus niet werkzaam bij vrouwen met een goede ovariële functie. De AI s hebben een betere ziektevrije overleving en tijd tot herval dan Tamoxifen. Bovendien leiden ze tot minder gynaecologische en trombo-embolische nevenwerkingen. De meest gebruikte zijn anastrozole, letrozole en exemestane.(4) Fulvestrant werkt door selectieve degradatie van de oestrogeenreceptoren. Het bevat, in tegenstelling tot Tamoxifen, geen agonerende functie. Het product werd voorlopig enkel bij postmenopauzale vrouwen getest. De indicatie is beperkt tot postmenopauzale vrouwen met oestrogeenreceptor positieve metastatische borstkanker na het falen van niet-steroïdale aromatase-inhibitoren. Het heeft bij deze indicatie hetzelfde effect als steroïdale AIs.(4) Ten slotte bestaat er nog een therapie met oestrogenen of progesteronen. Deze hebben een minder goede tolerantie dan de voorgaande therapieën en worden enkel toegepast bij metastatische receptorpositieve borstkanker waar Tamoxifen, AI s en fulvestrant geen soelaas brengen.(4) Chemotherapie Chemotherapie heeft het vernietigen van micrometastasen als doel. Deze zijn aanwezig in 20-30% van de vrouwen zonder ingenomen lymfeklieren en in 50-90% van de patiënten met ingenomen klieren. Chemotherapeutica kunnen zowel pre- als postoperatief toegepast worden. In het eerste geval worden ze voornamelijk gebruikt om de tumorgrootte te verkleinen. Op die manier kan men een meer borstsparende operatie uitvoeren. Er bestaan verschillende soorten schemata maar deze vallen buiten het bestek van deze masterproef.(1) Targeted therapie Herceptine (trastuzumab) is een monoklonaal antilichaam gericht tegen de HER2/neureceptor. In sommige borstkankers wordt deze receptor overmatig tot expressie gebracht waardoor je een ongecontroleerde en snellere groei krijgt.(1) 4

12 2. Problemen met de botgezondheid bij borstkanker 2.1 Botmetastasen Borstkanker kan naar verschillende plaatsen metastaseren. Van de patiënten die metastasen ontwikkelen, krijgt 70%-80% uitzaaiingen ter hoogte van het bot.(5,6) Deze verhogen de osteoclastenactiviteit met botdestructie en skeletale complicaties als gevolg. Hieronder verstaat men botpijn, hypercalciëmie en botgerelateerde events (SRE= skeletal-related events). Deze laatste omvatten pathologische fracturen, medullacompressie, nood aan radiotherapie of aan chirurgie. (6) 2.2 Osteoporose Algemeen Definitie Osteoporose is een systemische aantasting van het bot die gekenmerkt wordt door een lage botmassa en een verstoorde microarchitectuur. Dit heeft een verhoogd risico op fracturen tot gevolg. De predilectieplaatsen voor osteoporotische fracturen zijn de femurhals, de distale radius, de wervelkolom en de humerus.(7,8) Epidemiologie In de totale bevolking zal naar schatting één vrouw op twee en één man op vijf ooit te maken krijgen met een osteoporotische fractuur. Door de vergrijzing zal het aantal fracturen de komende jaren nog sterk stijgen.(1,9) De prevalentie neemt namelijk toe met de leeftijd.(8) Ontstaan Botombouw is het resultaat van verschillende remodelleringscycli. Deze bestaan uit botresorptie (osteoclasten) gevolgd door botformatie en -mineralisatie (osteoblasten). De balans tussen deze processen bepaalt of er verlies of winst van bot optreedt. De cycli gaan falen wanneer er een overdreven botresorptie en/of een onvoldoende botaanmaak is. Er zijn enkele belangrijke molecules die een rol spelen in dit hele proces. RANK ligand is een belangrijke regulator bij de osteoclastenvorming, -functie en -overleving. Osteoprotegerine is een decoy receptor (een soort valse receptor) en verhindert binding van RANK ligand aan zijn natuurlijke receptor om op die manier zijn werking te inhiberen. De balans tussen beiden is belangrijk in het ontstaan van osteoporose. Ook de calciumconcentratie speelt een rol. Wanneer deze laag is, gaat er een hogere resorptie uit het bot gebeuren via stimulatie van het parathormoon. Een daling in de vitamine D spiegel geeft een verminderde intestinale calciumabsorptie, wat bovenstaand proces bevordert.(10) 5

13 Oestrogenen zorgen onder meer voor een verhoogde expressie van osteoprotegerine, suppressie van de apoptose van osteoblasten en een verminderde secretie van cytokines die de differentiatie van osteoclasten bevorderen.(11) Evaluatie van de botkwaliteit Een klassiek radiografisch onderzoek is niet gevoelig genoeg om de diagnose van osteoporose te stellen in de afwezigheid van fracturen. Met behulp van botdensitometrie kan met het mineraalgehalte in het skelet bepalen. Men kan dit op verschillende manieren doen. De meest gebruikte is DXA (dual photon x-ray absorptiometry). Hierbij gebruikt men een röntgenbuis als fotonenbron waarna absorptie voornamelijk gebeurt ter hoogte van het bot, evenredig met het mineraalgehalte. Dit laaste kan men uitdrukken als botmassa in gram hydroxyapatiet of als botdichtheid (BMD= bone mineral density) in g/cm 2. Momenteel wordt hiervan gebruik gemaakt bij de diagnose van osteoporose, de inschatting van het fractuurrisico, de selectie van patiënten voor behandeling en de opvolging van therapie.(8) De botdensiteit wordt veelal uitgedrukt in een Z- of T-score. De eerstgenoemde is het aantal standaarddeviaties (SD) waarmee de waarde verschilt ten opzichte van het gemiddelde voor een referentiepopulatie van hetzelfde geslacht en dezelfde leeftijd. Een T-score is het aantal standaarddeviaties verschil ten opzichte van de gemiddelde piekbotmassa voor een jongvolwassene van hetzelfde geslacht. De WHO definieert osteoporose als een T-score kleiner dan -2,5 SD. Men spreek van een normale T-score wanneer deze hoger ligt dan -1. De overige T-scores (tussen -2,5 en -1) horen onder de noemer osteopenie.(8) Hoe lager de botmassa, hoe hoger de incidentie van fracturen. Voor elke standaarddeviatie onder de normaalwaarde van de T-score, stijgt het risico anderhalf tot twee keer.(10) Een lage botmassa is echter niet de enige factor die het risico op breuken bepaalt. Andere risicofactoren zijn: vallen, leeftijd, gonadale status, een laag BMI, inactiviteit, lage calciuminname, enz.(8) Indeling van osteoporose Binnen het concept osteoporose maakt men een onderscheid tussen een primaire en een secundaire vorm. De eerste kan men opdelen in een idiopathische en een involutionele osteoporose. Ondere deze laatste horen de postmenopauzale en de seniele osteoporose thuis. Bij de overgang naar de menopauze en postmenopausaal komt de vrouw in een hypooestrogene toestand terecht. Dit zorgt voor een verhoogde osteoclastenvorming en -activiteit. Hoe vroeger een vrouw in de menopauze komt, hoe groter het risico op een lage botdichtheid en osteoporotische fracturen. De endogene oestrogeenproductie na de menopauze speelt ook een belangrijke rol. Deze is bijvoorbeeld lager bij vrouwen met een lage BMI.(1) 6

14 De secundaire vorm vindt zijn oorzaak in een andere pathologie of is gerelateerd aan een bepaalde therapie. De belangrijkste hierbij is het gebruik van corticosteroïden. De osteoporose geïnduceerd door de behandelingen bij borstkanker hoort hier ook thuis (zie verder). (10) Osteoporose bij borstkanker De behandelingen die men gebruikt om borstkanker te bestrijden, kunnen nefaste effecten hebben ter hoogte van het bot. Ze kunnen elk op hun manier aanleiding geven tot osteoporose, voornamelijk via veranderingen in de oestogeenconcentraties. Aangezien oestrogeen een belangrijke rol speelt in de botremoddelering (zie ), zal dit dus een effect hebben op de botgezondheid. In de literatuur wordt de term cancer treatment-induced bone loss (CTIBL) gebruikt. Aromatasen zijn enzymen die zorgen voor de omzetting van androgenen naar oestrogenen in de perifere weefsels. De oestrogeenconcentratie zal dan ook dalen wanneer men hun werking gaat blokkeren. Hierdoor krijgt men een onevenwicht tussen botresorptie en botvorming met mogelijks osteoporose tot gevolg. Bij postmenopauzale vrouwen valt de ovariumfunctie en de hieraan gekoppelde oestrogeenproductie weg. Bij hen zijn de effecten van aromataseinhibitoren dan ook het grootst. (11) Chemotherapie zorgt via inductie van prematuur ovarieel falen bij premenopauzale vrouwen vaak voor een tijdelijk of permanent uitblijven van de menstruatie. De daaropvolgende oestrogeendeficiëntie zorgt ervoor dat zij problemen kunnen krijgen ter hoogte van het bot. Er wordt geschat dat 53% tot 89% van de vrouwen onder een adjuvant schema met polychemotherapie menopauzaal zou worden. Het botverlies is afhankelijk van de leeftijd van de vrouw en de duur van de chemotherapie-geïnduceerde amenorree. Jongere vrouwen lopen een minder hoog risico.(9,11) Ook bij postmenopauzale vrouwen die een behandeling krijgen met chemotherapie, stelt men een daling van de botdensiteit vast.(12) Ook ovariële suppressie en ablatie, creëren een oestrogeenarm milieu met de bijhorende nefaste invloeden op het bot als gevolg.(4) Selectieve oestrogeen receptor modulatoren zoals Tamoxifen hebben agonistische effecten ter hoogte van het bot en bieden dus bescherming tegen postmenopauzaal botverlies.(9) Dit beschermend effect is afwezig bij premenopauzale vrouwen. Bij hen stelt men een verlies aan botdensiteit vast. Dit zou mogelijks verklaard kunnnen worden door de minder sterke werking in vergelijking met endogene oestrogenen. (13) 7

15 4. Vraagstelling Het mag duidelijk zijn dat zowel osteoporose als borstkanker ziekten zijn met een grote prevalentie en een belangrijke impact op de kwaliteit van leven. Daarenboven kunnen de behandelingen die gebruikt worden om borstkanker te bestrijden, aanleiding geven tot osteoporose en de hieraan gerelateerde fracturen. Bovendien kan metastasering naar het bot voorkomen. Deze metastasen kunnen de botgezondheid behoorlijk compromitteren met onder andere fracturen, hypercalciëmie, nood aan chirurgie en radiotherapie, botpijn en medullacompressie als mogelijke gevolgen. Bovenstaande problemen geven niet enkel een toename in morbiditeit bij borstkankerpatiënten maar ze kunnen de levenskwaliteit ook ernstig aantasten. Het is belangrijk patiënten met borstkanker te wapenen tegen deze nefaste effecten van borstkanker en zijn behandelingen op het bot. Men moet op zoek gaan naar manieren om hen te beschermen tegen de dreigende osteoporose. Ook het vermijden van botmetastasen en de mogelijke complicaties vormt een belangrijk therapeutisch doel. Dit leidt tot de vraag: Hoe de botgezondheid behouden of verbeteren bij vrouwen met borstkanker? 8

16 Methodologie Deze masterproef is het resultaat van een literatuurstudie onder begeleiding van Prof. V. Cocquyt. Er werd een poging gedaan om de relevante literatuur betreffende het onderwerp aan een kritische blik te onderwerpen en waar mogelijk de resultaten met elkaar te vergelijken. In een eerste stap werden overzichtsartikels en reviews opgezocht via PubMed. Ze werden gelezen om de nodige achtergrondkennis over het thema onder de knie te krijgen. Deze publicaties werden ook gebruikt voor het schrijven van de inleiding. Het naslagwerk Handboek Gynaecologie, geschreven door Prof. M. Dhont die verbonden is aan de universiteit Gent, werd ook geraadpleegd voor het schrijven van de algemene passages. Vervolgens werden, via hoofdzakelijk PubMed, goed opgebouwde klinische studies opgezocht via MeSH zoektermen. Er werden enkele filters gebruikt bij deze zoektocht. Enkel publicaties in het Nederlands, Engels, Frans of Duits over originele klinische studies na 2004 (maximum 10 jaar oud) werden behouden. Ook via de referentielijst van goed onderbouwde klinische studies werden nog enkele waardevolle publicaties gevonden. Op basis van de titel en het abstract van het artikel, werden de relevante publicaties behouden en volledig gelezen. Ook de impactfactor van de tijdschriften waarin gepubliceerd werd, werd nagekeken. De literatuur werd, in de mate van het mogelijke, in die volgorde gelezen. Een eerste zoektocht vond plaats begin oktober 2012, met een herhaling in november 2013 en maart 2014 om de meest recente publicaties niet te missen. Bijna alle artikels die gebruikt werden om de resultaten te beschrijven, handelen over gerandomniseerde klinische studies. Volgende MeSH termen werden gebruikt bij het opzoeken van de literatuur: breast cancer, endocine therapy, tamoxifen, aromatase inhibitors, bisphosphonates, denosumab, zoledronic acid, bone health, bone loss, osteoporosis, metastatic cancer. Verschillende combinaties van bovenstaande termen moesten ingevoerd worden om alle nodige publicaties terug te vinden. 9

17 Resultaten 1. Preventie van osteoporose bij kankerbehandelingen Zoals in de inleiding reeds vermeld werd, hebben enkele borstkankerbehandelingen een nefaste invloed op het bot. In de literatuur komen voornamelijk bisfosfonaten en meer recent ook denosumab naar voor als mogelijke oplossingen voor dit probleem. Er wordt hier dan ook vooral nadruk op deze twee therapievormen gelegd. Hieronder worden de resultaten van studies besproken die onderzoek hebben gedaan bij vrouwen met niet-gemetastaseerde borstkanker. De resultaten bij gemetastaseerde ziekte, worden verder toegelicht (zie 2). De focus ligt op de effecten op het bot. In de klinische studies kijkt men voornamelijk naar het effect van de therapie op de botdensiteit. Het is dan ook aan de hand van deze parameter dat de resultaten besproken en met elkaar vergeleken zullen worden. Botdensiteit zal worden afgekort met BMD (= Bone Mineral Density). 1.1 Bisfosfonaten Structuur en werkingsmechanisme Binnen de botremodelleringscycli staan osteoclasten in voor de botresorptie. Bisfosfonaten inhiberen hun werking. De nieuwere en krachtigere aminobisfosfonaten (pamidronaat, alendronaat, ibandronaat, risedronaat en zolendronaat) interfereren daarenboven met de celfunctie en -overleving via inhibitie van de mevalonaatpathway. Deze laatste interfereert met belangrijke signaaleiwitten die een functie hebben in alle cellen, wat een verklaring zou kunnen zijn voor het antitumoraal effect (zie verder). Bovenop deze werking zorgen ze ook voor apoptose van tumorcellen, inhibitie van de angiogenese en preventie van tumorceladhesie.(14,15) 10

18 Figuur 1(16): werkingsmechanisme bisfosfonaten Gebruik In de Europese Unie zijn verschillende bisfosfonaten toegelaten voor de behandeling van osteoporose. Pamidronaat, clodronaat, ibandronaat, etidronaat, alendronaat, residronaat en zolendronaat worden allen gebruikt voor primaire osteoporose bij postmenopauzale vrouwen. De vier laatstgenoemde worden bovendien ook toegepast bij corticosteroïd-geïnduceerde osteoporose. Residronaat, alendronaat en zolendronaat zijn naast denosumab en strontiumranelaat (zie verder) de voorkeursbehandeling aangezien zij zowel de vertebrale fracturen verminderen als de non-vertebrale en de heupfracturen.(8) Perorale bisfosfonaten Hieronder worden resultaten van studies naar residronaat, clodronaat, ibandronaat en pamidronaat toegelicht. In tabel 1 worden de gegevens van de gebruikte publicaties weergegeven Residronaat Perorale toediening van residronaat werd zowel bij pre- als bij postmenopauzale vrouwen getest. Wekelijkse toediening van 35 mg residronaat had na twaalf maanden geen significant effect op de lumbale botdensiteit bij premenopauzale borstkankerpatiënten die behandeld werden met chemotherapie. Ook ter hoogte van de femurhals en de heup zag men geen significant verschil met placebo.(17) Residronaat werd in dezelfde dosis ook bij postmenopauzale vrouwen onder behandeling met anastrazole bestudeerd. Zij ondervonden 11

19 wel een stijging in BMD ter hoogte van de lumbale wervelzuil en de heup. De patiënten werden bij de start van deze studie onderverdeeld volgens fractuurrisico, bepaald door hun T-score. Alle patiënten kregen anastrazole. Vrouwen met een hoog risio (T-score lager dan -2) kregen allen residronaat. Zij met een matig risico (T-score tussen -1 en -2) werden op een gerandomiseerde manier verdeeld in een groep die met residronaat werd behandeld en een andere groep die placebo kreeg. Patiënten met een laag riscico ten slotte (T-score groter dan - 1) kregen enkel anastrazole. Alle patiënten onder residronaat ondervonden een stijging in BMD. De patiënten die enkel anastrazole kregen toegediend ondervonden een daling in BMD, ondanks hun laag fractuurrisico (en dus hoge T-score).(19) Een mogelijke verklaring voor het verschil in resultaat tussen pre- en postmenopauzale vrouwen bij residronaat, zou de beperkte werking van bisfosfonaten in een oestrogeenrijke omgeving kunnen zijn.(17) Clodronaat Clodronaat geeft na een follow-up van tien jaar significant minder botverlies in vergelijking met placebo. Dit wordt aangetoond in de studie van Saarto et al. waar zowel aan pre- als postmenopauzale vrouwen gedurende drie jaar een dagelijkse dosis van 1600 mg clodronaat werd voorgeschreven. Het bisfosfonaat werd aan de adjuvante therapie voor borstkanker toegevoegd. Men ziet in beide groepen een verlies in de lumbale botdensiteit maar dit verlies is minder groot met clodronaat (-5.5%) in vergelijking met placebo (-10.3%).(12) In de studie van McCluskey et al. bekijkt men dit afzonderlijk voor pre- en postmenopauzale vrouwen. Na een behandeling van twee jaar met clodronaat (1600 mg dagelijks), stelde men ook in deze studie positieve effecten op de botdensiteit vast. Bij premenopauzale vrouwen zag men een lichte stijging ter hoogte van de heup (0.57% versus -1.84% bij placebo). De BMD van de lumbale wervelzuil daalde zowel in groep onder clodronaat als in de placebogroep maar het verlies was het grootst in deze laatste (-2.45% versus -3.95%). Bij postmenopauzale vrouwen steeg de botdensiteit in de clodronaatgroep zowel ter hoogte van de lumbale wervelzuil als de heup (2.09% en 1.34%). Na afloop van de behandeling volgde men de vrouwen nog drie jaar op waarin men vaststelde dat de botdensiteit in alle groepen daalde. Dit gebeurde echter sneller in de placebogroep.(19) Bij clodronaat ziet men na twee jaar therapie ook een betere overleving vrij van osteoporose ter hoogte van de lumbale wervelzuil ( 92,7% versus 77% bij placebo). Dit verschil ziet men niet in de heup. Vrouwen met een lagere botdensiteit bij de start van de studie, hadden een groter risico op ontwikkeling van osteoporose aangezien geen verschil werd vastgesteld in de 12

20 grootte van het BMD verlies tussen patiënten die osteoporose ontwikkelden en zij die dit niet deden.(9) Ibandronaat Behandeling met maandelijks 150 mg ibandronaat geeft bij postmenopauzale vrouwen een significante toename in de botdensiteit en dit zowel ter hoogte van de lumbale wervelzuil als de heup. De stijging is het grootst bij vrouwen die voor de start van de studie al osteoporose hadden. Aan patiënten met een normale BMD, gaf men enkel anastrazole en zag men een significante daling van de botdensiteit.(20) Pamidronaat Tot slot toont een kleinschalige subanalyse van een grotere studie, een significant verschil in lumbale BMD bij vrouwen die gedurende vier jaar behandeld werden met peroraal pamidronaat (150 mg tweemaal per dag) of placebo. Exacte gegevens zijn echter niet beschikbaar.(21) Tabel 1: perorale bisfosfonaten. Studie Interventie Populatie + standaardtherapie Design + follow-up Resultaten (BMD) Hines et al.(17) 2009 Risedronaat po 35 mg/wk of placebo 1 jaar 216 Premenopauzaal Chemo RCT 1 j LS: residronaat: -4.3% placebo: -5.4% Andere eindpunten: NS Verschil NS Van Poznak et al.(18) 2010 Risedronaat po 35 mg/wk of placebo 2 jaar 234 Postmenopauzaal Anastrazole RCT 2 j HR: A+R: LS +3%, TH +2% MR: A+R: LS +2.2%, TH +1.8% A+P: LS -1.8% TH -1.1% LR: A: LS -2.1% TH -0.4(NS) Saarto et al.(9) 2008 Clodronaat po 1600 mg dagelijks of placebo 3 jaar 268 premenop: chemo postmenop:serm RCT 10 j LS: - 5.5% vs -10.3% FN: -5.2% vs -7.2% McCluskey et al.(19) 2010 Lester et al.(20) 2008 Clodronaat po 1600 mg dagelijks of placebo 2 jaar Ibandronaat po 150 mg maandelijks 2 jaar 851 Pre- en postmenop. 131 Postmenopauzaal Anastrazole RCT 5 j RCT 2 j Premenopausaal: LS: vs TH: vs Postmenopauzaal LS: 2.09 vs 0.05(NS) TH: 1.34% vs 0.19% (NS) Osteoporose: A+I LS 3.52% TH 2.49% Osteopenie: A+I LS 2.98% TH 0.6% A+P LS -3.22% TH -3.9% Normale BMD: LS -4.79% TH -3.72% NS= niet significant; SERM= Selective Estrogen Receptor Modulator; po= per os; iv= intravenous; A:Anastrazole; I= Ibandronaat; P= Placebo; LS= lumbar spine; FN= femoral neck; TH= Total hip; HR= hoog risico; MR=matig risico; LR= laag risico. 13

21 1.1.4 Intraveneuze bisfosfonaten Naar de effecten van intraveneuze bisfosfonaten werd ook reeds onderzoek verricht. Studies naar pamidronaat en zolendronaat worden hieronder besproken. Voornamelijk naar deze laatste werden veel studies gedaan. In tabel 2 volgen de gegevens van de gebruikte publicaties Pamidronaat Een kleine gerandomiseerde studie naar het effect van intraveneuze toediening van pamidronaat bij premenopauzale vrouwen onder behandeling met chemotherapie, toonde aan dat er na twaalf maanden ter hoogte van de lumbale wervelzuil een stijging van de BMD (1.9%) was. Dit in vergelijking met een duidelijke daling bij placebo (-3.2%). Ter hoogte van de heup kon geen verschil worden vastgesteld. Deze resultaten gelden wanneer men naar de volledige studiepopulatie kijkt. Bij een subgroep van patiënten die ovarieel falen ontwikkelde als gevolg van chemotherapie, kon men wel een significant verschil in de heup vaststellen. Bij patiënten waar men geen ovarieel falen zag, kon op geen enkele plaats significante verschillen worden aangetoond.(22) Zolendronaat Grote studies richten zich vooral op de effecten van zolendronaat. Zowel bij pre- als bij postmenopauzale vrouwen werd uitvoerig onderzoek verricht. In de eerste groep zijn er zowel studies die onderzoek doen naar vrouwen onder behandeling met chemotherapie als naar patiënten onder behandeling met gosereline in combinatie met tamoxifen of anastrozole.(23,24,25) Premenopauzale vrouwen In de patiëntengroep die behandeld wordt met chemotherapie, bestudeerden Hershman et al. driemaandelijkse intraveneuze toediening van vier milligram zolendronaat gedurende één jaar. In de placebogroep zag men na 52 weken een daling van de botdensiteit ter hoogte van de lumbale wervelzuil (-4.39%) en in mindere mate ook ter hoogte van de heup (-2.08%). Toediening van het bisfosfonaat kon dit verlies voorkomen in de interventiegroep. Na één jaar opvolging had 29% van de vrouwen een BMD verlies van minstens 5% op één van de drie bestudeerde plaatsen (lumbale wervelzuil, heup en femurhals). Hiervan behoorde 61% tot de placebogroep. In het tweede jaar zag men een verdere daling van de botdensiteit bij placebo maar dit was niet significant. Hiermee toont men aan dat het botverlies van het eerste jaar na start van chemotherapie, dat van de daaropvolgende jaren overtreft. In de zolendronaatgroep 14

22 zag men dat de waarden voor de botdensiteit tussen 12 en 24 maanden terug naar de startwaarde evolueerden. Ook dit was echter niet significant. Significante verschillen in de concentraties van de merkers voor botombouw, serum C-telopeptide (CTx) en botspecifieke alkalische fosfatasen (BSAP), zag men na de eerste 12 maand. Dit kan niet meer gezegd worden na 24 maanden. Hieruit kan men afleiden dat de werking van zolendronaat na één jaar mogelijks uitgewerkt is.(14,25) In de ABCSG-12 studie, heeft men het effect van zolendronaat bij premenopauzale vrouwen onder behandeling met gosereline in combinatie met tamoxifen of anastrazole onderzocht. In deze studie werd een zesmaandelijkse toediening van vier milligram gebruikt. Het primaire doel was het effect op ziektevrije overleving nagaan. Dit wordt verder nog besproken. In een substudie, heeft men naar de effecten op de botdensiteit gekeken. Na 36 maanden zag men in de placebogroep een daling van 11,3% ter hoogte van de lumbale wervelzuil. Na 60 maanden stijgt de botdensiteit terug maar deze blijft nog steeds significant lager (-6.3%) dan de startwaarde. Zolendronaat heeft een beschermend effect met een stijging van 4% na 60 maanden. Ter hoogte van de heup zag men dezelfde trends, al waren de percentages na vijf jaar niet significant.(26) Postmenopauzale vrouwen Drie belangrijke studies naar het gebruik van zolendronaat bij postmenopauzale vrouwen zijn: Z-FAST, ZO-FAST en E-ZO-FAST. Allen bestudeerden ze het effect van zolendronaat bij patiënten die behandeld worden met letrozole. Men vergeleek het effect van een directe start van zolendronaat samen met de aromatase-inhibitor met een start wanneer een een T-score kleiner dan -2, een atraumatische fractuur of een asympomatische vertebrale fractuur zich voordeed. De Z-FAST studie stelde na vijf jaar een verschil tussen beide groepen van 8,9% en 6,7% vast ter hoogte van respectievelijk de lumbale wervelzuil en de heup. In de patiëntengroep die direct met zolendronaat startte, nam de botdensiteit toe. Bij de groep die pas later of niet opstartte zag men een daling. Wanneer men naar de vrouwen kijkt die gedurende de vijf jaar startten met zolendronaat, ziet men een kleine stijging van de BMD. Deze was echter kleiner dan de vrouwen die direct met zolendronaat waren gestart. Bij patiënten met een lagere startwaarde voor de botdensiteit kan een snellere werking van zolendronaat worden vastgesteld. Na vijf jaar was het verschil in percentage echter gelijk ongeacht de startwaarde.(27) 15

23 De ZO-FAST studie is gelijkaardig aan de bovenstaande maar heeft een grotere studiepopulatie. De resultaten volgen dezelfde trend. In deze publicatie maakt men een onderscheid tussen vrouwen die recent postmenopauzaal geworden zijn en zij die dit al gedurende langere tijd waren. Bij patiënten die niet (onmiddellijk) startten met zolendronaat zag men in de eerste groep een sterkere daling. Ter hoogte van de lumbale wervelzuil was dit een daling van 5,49% in vergelijking met een afname van 2,61% bij vrouwen die al langer menopauzaal waren. Dit toont aan dat er bij recente menopauze een trend tot sneller botverlies is.(28) In een latere publicatie werden ook de resultaten na vijf jaar opvolging getoond. Men kan hieruit afleiden dat de verschillen zo mogelijk nog groter zijn. Bij patiënten die met zolendronaat gestart waren samen met letrozole zag men een stijging in botdensiteit ten opzichte van de startwaarde van 4,3% en 1,6% ter hoogte van respectievelijk de lumbale wervelzuil en de heup. Dit in vergelijking met een daling van respectievelijk 5,4% en 4,2% bij de vrouwen die niet onmiddellijk zolendronaat kregen. Bij recent postmenopauzale vrouwen ziet men lumbaal een afname van 9.3% in deze laatste groep.(29) Llombart et al. leggen in de E-ZO-FAST studie de focus op het risico om te evolueren naar een lagere T-score en dus naar osteopenie of osteoporose. Patiënten die bij aanvang van de behandeling een normale botdensiteit (T>-1) hadden, ontwikkelden zelden osteoporose. Van de vrouwen die onmiddellijk met zolendronaat startten, had 71,1% na één jaar therapie nog steeds een normale BMD. In de groep die later of niet opstartte met zolendronaat lag dit gevoelig lager (57,2%). Wanneer bij aanvang van de studie al osteopenie aanwezig was, ontwikkelde 12,6% van de latere starters osteoporose. Dit in tegenstelling tot de groep die onmiddellijk startte met zolendronaat, waar geen enkele patiënt naar osteoporose evolueerde. Er zijn ook positieve effecten merkbaar gezien in deze laatste groep 18,3% terug naar een normale botdensiteit evolueerde. Bij de latere starters met osteopenie gebeurde dit bij 12,6%.(30) In een artikel waarin men de resultaten van Z-FAST en ZO-FAST heeft geïntegreerd, ziet men dezelfde trends. Hier zag men wel enkele patiënten (1%) die van osteopenie naar osteoporose evolueerden ondanks directe toediening van zolendronaat.(31) Ook in de E-ZO-FAST studie merkte men een verschil tussen recent menopauzale vrouwen en patiënten die al langer postmenopauzaal waren. Bij de eerstgenoemde was een groter verschil in botdensiteit merkbaar tussen zij die onmiddellijk startten en de vrouwen die pas later met zolendronaat startten (6.78% versus 5,17%). Ook dit is een argument voor sneller botverlies in vroege menopauze.(30) 16

24 Wanneer men de resultaten van de ZO-FAST en Z-FAST studie samen bestudeert, ziet men dat patiënten met een lagere BMD voor aanvang van therapie die onmiddellijk startten met zolendronaat, een grotere stijging doormaakten dan vrouwen met een hogere densiteit bij start van de behandeling. Omgekeerd ziet men bij vrouwen die pas later of niet starten met zolendronaat een grotere daling in BMD bij zij die startten met een normale botdensiteit.(31) Bovenstaande studies keken ook naar de merkers van botombouw in het bloed. Men stelde vast dat NTX (N-terminal telopeptide) en BSAP snel daalden bij onmiddellijke toediening van zolendronaat, wat een snelle werking van het product aantoont. Wanneer men geen zolendronaat toegediend had, zag men deze merkers daarentegen stijgen. Er moet worden opgemerkt dat men in sommige studies na een langere periode een tijdelijke en kleine daling ziet in botmerkers in de groep die pas later of niet startte met zolendronaat. Dit is te verklaren doordat tijdens die periode enkele patiënten werden opgestart met het bisfosfonaat en zo terug een daling hadden van NTX en BSAP.(27,28) 17

25 Tabel 2: Intraveneuze bisfosfonaten. Studie Fuleihan et al.(22) 2005 Interventie 60 mg iv pamidronaat elke 3 maand 1 jaar Populatie + standaardtherap ie 40 Premenop. Chemo Design + follow-up RCT 1 j Resultaten (BMD) Algemeen: LS: 1.9% vs -3.2% TH: -0.3% vs -2.8% (NS) Amennoroe: LS: 0.95% vs -4% TH: 1.2% vs -4% Hershman et al.(14) 2008 ZA 4mg iv/ 3 mnd of placebo 1 jaar 101 Premenop. Chemo RCT 1j LS: -0.6% vs % FN: +0.4% vs. -1.5% TH: -0.12% vs % Hershman et al. (25) 2009 ZA 4mg iv/ 3 mnd of placebo 1 jaar 101 Premenop. Chemo RCT 2 j LS: -0.6% vs. -6.3% (NS) FN: +0.04% vs. -2.4% (NS) TH: +0.8% vs. -2.6% (NS) ABCSG-12 Gnant et al. (26) 2008 ZA 4 mg/ 6 maand of placebo 404 Premenop. Gosereline + Tamoxifen/ Anastrazole RCT 5 jaar LS +4% vs -6.3% TH 3.9% (NS) vs -4.1% (NS) Z-FAST Brufsky et al. (27) 2011 Letrozole + upfront/delayed ZA 4 mg iv/6mnd 602 Postmenop AI RCT 61 mnd LS: verschil van 8.9% TH: verschil van 6.7% ZO-FAST Bundred et al. (28) 2007 Letrozole + upfront/delayed ZA 4 mg iv/6mnd 1065 Postmenop RCT 1 j LS BMD +2.1% vs -3.5% ZO- FAST(29) 2013 Letrozole + upfront/delayed ZA 4 mg iv/6mnd 1065 Postmenop RCT 5 j LS BMD: 4.3% vs -5.4% TH BMD: 1.6% vs -4.2% E-ZO-FAST Llombart et. al (30) 2012 Letrozole + upfront/delayed ZA 4 mg iv/6mnd 527 Postmenop RCT 1 j LS BMD +2.72% vs % TH BMD +1.72% vs % LS= lumbar spine; TH= total hip; NS= niet significant; iv= intraveneus ; ZA= zolendronaat. 18

26 1.1.5 Nevenwerkingen Orale bisfosfonaten kunnen belangrijke gastro-intestinale nevenwerkingen geven zoals nausea en braken. Het is belangrijk dit in het achterhoofd te houden wanneer men bisfosfonaten wil toedienen bij vrouwen met borstkanker aangezien hun behandeling, voornamelijk chemotherapie, op zich al tot dergelijke ongemakken kan leiden. (14,25) Uit studies die zolendronaat vergelijken met placebo, blijkt dat de nevenwerkingen tussen beiden sterk gelijkend zijn. Arthralgiëen, koorts en botpijn komen frequenter voor bij patiënten die behandeld worden met zolendronaat.(23,24) Dit zou verklaard kunnen worden door de acute fase reactie die optreedt kort na de infusie van zolendronaat. Men ziet deze effecten voornamelijk na de eerste toediening.(28,30,32) Ook wanneer zolendronaat vergeleken wordt met denosumab, vindt men in de eerste groep significant meer acute fase reacties met griepachtige symptomen kort na toediening.(33) De studie van Hershman et al. toont significant meer oogproblemen bij zolendronaat. Wat men hieronder precies verstaat is echter niet duidelijk af te leiden uit de publicatie. Deze problemen worden in andere publicaties niet vermeld.(14) Er wordt in verschillende studies gespeculeerd over renale toxiciteit. Zolendronaat wordt geëlimineerd via de nieren.(34) Bij gebruik ervan bij premenopauzale vrouwen in combinatie met gosereline en tamoxifen of anastrozole werd na 62 maand in de ABCSG-12 studie, geen renale toxiciteit gezien.(23,24) In de ZO-FAST studie werden ook geen gevallen van renale toxiciteit vermeld.(28) In de Z-Fast studie werd na 5 jaar follow-up een alteratie van de renale functie opgemerkt bij 1% van de postmenopauzale vrouwen die zolendronaat kregen vanaf de start van hun hormonale behandeling. Bij de patiënten die pas later opgestart werden, vond men geen medicatiegerelateerde renale bijwerkingen.(27) Belangrijk hierbij te vermelden is dat verschillende studies, renale problemen als exclusiecriterium opnemen of dat ze een dosisreductie uitvoeren bij patiënten met een verminderde nierfunctie.(31) Het wordt aanbevolen om de renale functie goed op te volgen tijdens de therapie en eventueel dosisaanpassingen te doen wanneer er een verminderde functie wordt vastgesteld. Bij ernstige toxiciteit kan het aangeraden zijn de bisfosfonaatbehandeling stop te zetten.(34) 19

27 Een andere mogelijke bijwerking van de bisfosfonaten is osteonecrose van de kaak (ONJ= osteonecrosis of the jaw). De meeste studies melden echter geen of slechts enkele gevallen.(12,23,24,27) In een retrospectieve studie (N=4019), waarin men intraveneuze toediening van pamidronaat en zolendronaat onder de loep heeft genomen, kwamen 29 gevallen van ONJ naar voor. De aandoening werd gedefineerd als niet helend bot, al dan niet gepaard gaand met pijn, gedurende tenminste 3 maanden. Bij 28 van de 29 voorvallen waren er predisponerende factoren aanwezig zoals voorafgaande tandextractie, periodentale aandoeningen, botexostosen, enzovoort. Het aantal gevallen was hoger in de groep die na behandeling met pamidronaat nog zolendronaat toegediend kreeg in vergelijking met zij die enkel met pamidronaat behandeld werden. Over de patiënten die enkel zolendronaat kregen, waren er te weinig gegevens beschikbaar. Algemene risicofactoren zijn een langere ziekteduur, een langere behandeling en een hogere cummulatieve dosis bisfosfonaat.(32) In een subanalyse van de AZURE studie, bestudeerde men naast het optreden van ONJ ook andere dentale nevenwerkingen en de orale levenskwaliteit. Hierin stelde men 26 (totaal N=486) bevestigde gevallen van ONJ vast, allen in de zolendronaat groep en dit gemiddeld na 13 infusies met zolendronaat. Bij 22 van deze gevallen werd voorafgaand een tandextractie gemeld. 55 dentale nevenwerkingen werden gerapporteerd, waarvan 84% in de zolendronaat groep. Er was geen verschil in kwaliteit van leven op dentaal vlak tussen zolendronaat en placebo. Het hoge aantal ONJ gevallen in vergelijking met andere studies wordt mogelijks verklaard door de hoge doseringsfrequentie (driewekelijks).(33) Hypocalciëmie wordt voornamelijk gevreesd bij gebruik van denosumab (zie verder). De studie van Lipton et al. beschrijft echter ook een beperkt aantal patiënten met een daling van de serumconcentratie voor calcium tot minder dan 2 mmol/l. Deze daling bleef echter altijd asymptomatisch.(35) Aangezien men bij borstkankerpatiënten verschillende medicamenteuze therapieën tegelijkertijd toepast, moet men oog hebben voor mogelijke interacties. Er is geen evidentie om aan te nemen dat er een gecombineerde toxiciteit zou zijn tussen zolendronaat en hormonale therapie.(24,30) 20

28 1.2 Denosumab Structuur en werkingsmechanisme Rank-ligand is een endogeen eiwit dat geproduceerd wordt door osteoblasten. Het bindt met RANK en stimuleert zo de differentiatie, activatie en overleving van osteoclasten en hun precursoren. Op deze manier wordt botresorptie gefaciliteerd. Denosumab, vroeger AMG 162 genoemd, is een monoclonaal humaan antilichaam dat bindt met RANK ligand en op die manier zijn werking inhibeert.(36,37) Figuur 2(38): werkingsmechanisme denosumab Gebruik In de Europese Unie is denosumab al erkend voor de behandeling van primaire postmenopauzale osteoporose. Het geniet samen met residronaat, alendronaat, zolendronaat en strontium ranelaat de voorkeur boven andere behandelingen aangezien het zowel vertebrale, non-vertebrale als heupfracturen vermindert.(8) 21

29 1.2.3 Vergelijking met placebo en bisfosfonaten Naar het effect van denosumab bij postmenopauzale vrouwen met primaire osteoporose zijn al verschillende studies gedaan. De studie van McClung et al. vergelijkt denosumab met placebo en met peroraal alendronaat bij vrouwen met een T-score lager dan -1,8. Hieruit bleek dat denosumab een stijging van de BMD geeft en dit zowel in de lumbale wervelzuil als ter hoogte van de heup en de distale radius. Het globale verschil in BMD was +0,6% tot +2,8% in de denosumabgroep en -0,2% in de placebogroep. De stijgingen waren daarenboven minstens even groot met denosumab als met alendronaat. De merkers van botombouw (serum C- telopeptide en urinair N-telopeptide) daalden significant, zowel bij patiënten onder denosumab als bij de vrouwen die alendronaat toegediend kregen. De daling gebeurde sneller en minstens even effectief in de eerste groep. De werking van denosumab is reversibel aangezien serumconcentraties van het C-telopeptide terug naar de startwaarde evolueerden na zekere tijd.(36) In een studie bij borstkankerpatiënten die behandeld werden met aromatase-inhibitoren en die ter hoogte van de lumbale wervelzuil, de heup of de proximale femur een T-score tussen -1 en -2,5 hadden, zag men na één jaar ook een significante toename in BMD gevonden. Dit na toediening van 60 mg denosumab elke zes maand in vergelijking met placebo. Het verschil was 5,5% ter hoogte van de lumbale wervelzuil (4.8% denosumab versus -0.7% placebo). Ook ter hoogte van de heup en de distale radius waren de verschillen significant in het voordeel van denosumab. Men zag gelijke stijgingen met steroïdale als met niet-steroidale aromatase inhibitie en dit onafhankelijk van de duur van de hormonale behandeling. Ook voorafgaande behandeling met tamoxifen had geen invloed op de BMD veranderingen. De toename in botdensiteit was, net zoals eerder al werd aangetoond voor zolendronaat, groter bij vrouwen die recent menopausaal (<5 jaar) geworden waren in vergelijking met langere menopauze. Ook in deze studie daalden de parameters voor botremodellering snel. Serum CTx was al na één maand tot een dieptepunt gedaald en dat tot 91% van de startwaarde. Dit in vergelijking met 9% bij placebo. P1NP (procollageen type 1 N-terminaal propetide) daalde ook, tot een stabiele waarde na 6 tot 24 maanden bereikt werd (71-73% bij denosumab).(37,39) Wanneer men denosumab vergelijkt met zolendronaat, ziet men bij gemetastaseerde ziekte een langere tijd vooraleer een toename van pijn gezien wordt. Ook het gebruik van sterke opiaten wordt met deze therapie langer uitgesteld. (40) 22

30 1.2.4 Dosis en therapieduur Bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose is de meest effectieve dosis driemaandelijks 30 mg of 60 mg elke zes maand.(36) Denosumab wordt subcutaan gegeven. Dit heeft als voordeel dat men geen intraveneuze toegangsweg nodig heeft. Zo vermijdt men extra leed bij vrouwen die onder perorale behandeling voor hun borstkanker staan.(34) Nevenwerkingen In de studie van Ellis et al. bij vrouwen met borstkanker die een behandeling met aromataseinhibitoren kregen, werden geen significante verschillen gevonden in nevenwerkingen tussen denosumab en placebo. Na 24 maanden kon men geen significante verschillen aantonen wat het optreden van fracturen betreft. Ook allergische of lokale huidreacties werden niet gezien. Alteratie van de renale functie of gastrointestinale bijwerkingen kwamen evenmin voor.(37) In studies die denosumab vergelijken met intraveneuze bisfosfonaten (zolendronaat of pamidronaat) bij gemetastaseerde ziekte worden significant meer gevallen van hypocalciëmie gemeld bij denosumab. Men merkt dit vooral vroeg na de eerste dosis op, waarna de calciumconcentratie meestal opnieuw stijgt. Dit is waarschijnlijk één van de redenen waarom men in alle studies calcium en vitamine D supplementen als standaard aan de behandeling toevoegt.(6,35,41) Ook moeheid en nausea werden meer vastgesteld bij denosumab dan bij intraveneuze bisfosfonaten. Deze laatste gaven dan weer meer aanleiding tot pyrexie, arthralgie en asthenie.(35) Wanneer men de nevenwerkingen tussen denosumab en peroraal alendronaat onder de loep neemt, ziet men geen grote verschillen. Enkel dyspepsie komt significant meer voor bij alendronaat.(36) Osteonecrose van de kaak wordt volgens Cleeland et al. minstens even vaak aangetroffen bij denosumab als bij zolendronaat. Sommige studies tonen zelfs een groter percentage bij al is dit niet altijd significant.(6) Denosumab wordt gemetaboliseerd in het reticuloendotheliaal systeem en is niet afhankelijk van de renale functie. Dosisaanpassingen zijn dus niet nodig bij renaal falen.(34) 23