Trastuzumab bij vroegtijdige stadia van borstkanker. KCE reports vol. 34A

Transcriptie

1 Trastuzumab bij vroegtijdige stadia van borstkanker KCE reports vol. 34A Federaal Kenniscentrum voor de gezondheidszorg Centre fédéral dêexpertise des soins de santé 2006

2 Het Federaal Kenniscentrum voor de gezondheidszorg Voorstelling : Het Federaal Kenniscentrum voor de gezondheidszorg is een parastatale, opgericht door de programma-wet van 24 december 2002 (artikelen 262 tot 266) die onder de bevoegdheid valt van de Minister van Volksgezondheid en Sociale Zaken. Het centrum is belast met het realiseren van beleidsondersteunende studies binnen de sector van de gezondheidszorg en de ziekteverzekering. Raad van Bestuur Effectieve leden : Gillet Pierre (Voorzitter), Cuypers Dirk (Ondervoorzitter), Avontroodt Yolande, De Cock Jo (Ondervoorzitter), De Meyere Frank, De Ridder Henri, Gillet Jean-Bernard, Godin Jean-Noël, Goyens Floris, Kesteloot Katrien, Maes Jef, Mertens Pascal, Mertens Raf, Moens Marc, Perl François Smiets Pierre, Van Massenhove Frank, Vandermeeren Philippe, Verertbruggen Patrick, Vermeyen Karel Plaatsvervangers : Regeringscommissaris : Annemans Lieven, Boonen Carine, Collin Benoît, Cuypers Rita, Dercq Jean-Paul, Désir Daniel, Lemye Roland, Palsterman Paul, Ponce Annick, Pirlot Viviane, Praet Jean-Claude, Remacle Anne, Schoonjans Chris, Schrooten Renaat, Vanderstappen Anne Roger Yves Directie Algemeen Directeur : Dirk Ramaekers Algemeen Directeur adjunct : Jean-Pierre Closon Contact Federaal Kenniscentrum voor de gezondheidszorg (KCE) Résidence Palace (10de verdieping-10ème étage) Wetstraat 155 Rue de la Loi B-1040 Brussel-Bruxelles Belgium Tel: +32 [0] Fax: +32 [0] info@kenniscentrum.fgov.be Web :

3 Trastuzumab bij vroegtijdige stadia van borstkanker KCE reports vol. 34A MICHEL HUYBRECHTS, FRANK HULSTAERT, MATTIAS NEYT, FRANCE VRIJENS, DIRK RAMAEKERS Federaal Kenniscentrum voor de gezondheidszorg Centre fédéral dêexpertise des soins de santé 2006

4 KCE reports vol. 34A Titel: Auteurs: Externe experten: Externe validatoren: Belangenconflict: Disclaimer: Trastuzumab bij vroegtijdige stadia van borstkanker Michel Huybrechts, Frank Hulstaert, Mattias Neyt, France Vrijens, Dirk Ramaekers Marc Buyse, Véronique Cocquyt, Luc Dirix, Jacques Longueville, Martine Piccart, Hugo Robays, Steven Simoens, Philippe Van Wilder Minne Casteels, Maarten Postma, André Trouet Dr. Piccart rapporteert in naam van de Breast International Group (BIG) een unrestricted educational grant van Roche. De experts en validatoren werkten mee aan het wetenschappelijk rapport maar zijn niet verantwoordelijk voor de beleidsaanbevelingen. Deze aanbevelingen vallen onder de volledige verantwoordelijkheid van het KCE. Layout: Dimitri Bogaerts, Nadia Bonnouh Brussel, 30 juni 2006 (2nd edition; 22 juni 2006, 1st edition) Studie nr Domein : Health Technology Assessment (HTA) MeSH : Trastuzumab ; Breast Neoplasms ; Receptor, erbb-2 ; Antibodies, Monoclonal ; Antineoplastic Agents NLM classification : WP 870 Taal : Nederlands, Engels Format : Adobe PDF (A4) Wettelijk depot : D/2006/10.273/23 Elke gedeeltelijke reproductie van dit document is toegestaan mits bronvermelding. Dit document is beschikbaar vanop de website van het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg. Hoe refereren naar dit document? Huybrechts M, Hulstaert F, Neyt M, Vrijens F, Ramaekers D. Trastuzumab bij vroegtijdige stadia van borstkanker. Health Technology Assessment (HTA). Brussel: Federaal Kenniscentrum voor de gezondheidszorg (KCE); KCE reports 34A (D/2006/10.273/23)

5 KCE reports vol. 34A HTA Herceptin i Voorwoord Trastuzumab (Herceptin, Roche) is een bestaand geneesmiddel dat tot nu toe enkel werd gebruikt bij vrouwen met gemetastaseerde borstkanker. Trastuzumab is een uitgelezen voorbeeld van hoe geavanceerd moleculair biologisch onderzoek kan leiden tot baanbrekende klinische toepassingen. Gunstige resultaten werden in de loop van 2005 bekend voor studies met trastuzumab en chemotherapie in vroegtijdige stadia van borstcarcinoom zonder dat in parallel een dossier was neergelegd voor uitbreiding van de indicatie. Uitgebreide mediabelangstelling startte onmiddellijk. Onder druk van patiëntenorganisaties werd dit product in een aantal landen ter beschikking gesteld en gefinancierd nog voor de verplichte evaluatie door de bevoegde overheid kon plaatsvinden. Zulke praktijken zijn niet zonder risico. In deze context werd door de Minister van Sociale Zaken en Volksgezondheid aan het KCE gevraagd een farmaco-economische studie uit te voeren. Een jaar behandeling met trastuzumab, zoals uitgetest in de ondertussen alom geprezen HERAstudie waarin Belgische onderzoekers een vooraanstaande rol spelen, kost de ziekteverzekering ongeveer euro. In België komen jaarlijks momenteel een 500-tal vrouwen met borstkanker in aanmerking voor behandeling. Of dat nu als Âkosten-effectiefÊ kan beschouwd worden, kunt u in dit KCE rapport lezen. Eén majeure nevenwerking is hartfalen, waardoor een deel van de vrouwen met hartziekte niet in aanmerking komt voor trastuzumab. Maar de wetenschap staat niet stil en ook daar bieden er zich interessante perspectieven aan. Recent werd de FinHER studie gepubliceerd in het prestigieuze New England Journal of Medicine. In die kleinere studie wordt trastuzumab toegediend vóór i.p.v. na de chemotherapie en over een kortere duur van 9 weken. Zelfs met 3 jaar follow-up werden er geen cardiale nevenwerkingen vastgesteld, terwijl de ziektevrije overleving significant verbeterde. In de onderliggende farmaco-economische studie spreken we ons niet uit voor of tegen de één of andere toedieningsvorm of duur. Anderzijds hadden we ook onvoldoende rationele argumenten om ons (zoals bij de EMEA evaluatie) te beperken tot louter de gegevens van de HERA trial. Als aandachtig lezer verwacht u dan een vergelijkende klinische studie om de beste volgorde van toediening en de bij elke volgorde horende optimale duur van toediening te weten. Of die vergelijking er komt zal de geschiedenis uitwijzen. Jean-Pierre CLOSON Adjunct Algemeen Directeur Dirk RAMAEKERS Algemeen Directeur

6 ii HTA Herceptin KCE reports vol. 34A Lijst met afkortingen volgt na deze samenvatting. INLEIDING Samenvatting Trastuzumab (Herceptin, Roche) is een recombinant, gehumaniseerd monoklonaal antilichaam gericht tegen het neu-her2 eiwit. HER2, human epidermal growth factor receptor 2, kan voorkomen op het celoppervlak van borstkankercellen en maakt die cellen meer gevoelig voor groeifactoren. HER2 positieve (HER2+) tumoren kunnen daardoor vlugger groeien. De proportie HER2+ borstcarcinomen daalt met de leeftijd. Bijkomend kan de HER2 status van een primaire borstkanker negatief zijn terwijl de corresponderende metastases HER2 positief zijn. Directe detectie van HER2 overexpressie bij borstkanker gebeurt klassiek met immuunhistochemie (IHC). Bij de mens ligt amplificatie van het HER2 gen op chromosoom 17 nagenoeg altijd aan de basis van de HER2 overexpressie. Daarom kan HER2 testing ook indirect via bepaling van amplificatie van dit chromosoom met FISH (Fluorescence in situ hybridisation) of CISH (Chromogenic in situ hybridisation). FISH en CISH HER2 resultaten zijn beter reproduceerbaar dan IHC resultaten. Trastuzumab wordt in de praktijk al gebruikt voor de behandeling van HER2+ borstcarcinoom in een gevorderd stadium (gemetastaseerd). Vier grote gerandomiseerde studies zijn gestart om de werkzaamheid en veiligheid te testen van trastuzumab in vroege stadia van HER2+ borstkanker (niet gemetastaseerd). Veelbelovende gedeeltelijke resultaten van deze trastuzumab studies zijn publiek gemaakt vanaf mei 2005 via presentaties op conferenties en als wetenschappelijke publicaties. Deze studies vormen de basis voor het dossier voor mogelijke uitbreiding van de indicaties voor trastuzumab. Dit dossier werd pas recent (in februari 2006) ingediend bij het Europese agentschap voor geneesmiddelen (EMEA) door het farmaceutisch bedrijf Roche. In deze relatief lange tussentijd hebben in een aantal landen patiëntenverenigingen, soms met succes, gepleit voor het voortijdig ter beschikking stellen en vergoeden van trastuzumab in HER2+ vroege vormen van borstkanker. Dit alles gebeurde nog voor de noodzakelijke kritische evaluatie van werkzaamheid en nevenwerkingen door de bevoegde autoriteiten plaats kon vinden. Deze praktijk is niet zonder risico. Na een versnelde evaluatieprocedure keurde EMEA in mei 2006 de extensie van indicatie goed voor trastuzumab in vroege stadia van borstkanker. In dit kader en op vraag van de Belgische Minister van Sociale Zaken en Volksgezondheid werd een project gestart binnen het KCE. Dit project betreft een schatting van het aantal patiënten, een kosten-effectiviteit evaluatie en budget impact analyse vanuit het perspectief van de betaler (payer) van de terugbetaling van trastuzumab in deze nieuwe indicatie. Dossiers voor goedkeuring van farmaceutische producten zijn niet toegankelijk voor het publiek noch voor de meeste instellingen belast met Health Technology Assessment, zoals het KCE. Daarom kan dit rapport ook geen exhaustieve evaluatie van werkzaamheid en nevenwerkingen claimen. Contact werd opgenomen met Roche België als bron van publieke gegevens. De resultaten in dit rapport zijn dus gebaseerd op publiek beschikbare informatie voor efficaciteit en veiligheid, alsook epidemiologische en kostgegevens, waarvan een deel specifiek zijn voor België. BORSTKANKER IN BELGI Het aantal invasieve borstcarcinomen per leeftijdscategorie gediagnosticeerd in België werd berekend op basis van de 5337 nieuw gediagnosticeerde borstkankers in Vlaanderen, geregistreerd door het Vlaams Kankerregistratienetwerk voor het jaar 2001, en representatief voor ongeveer 60% van de Belgische bevolking. De incidentie per 5-jaars leeftijdsklasse toegepast op de volledige vrouwelijke Belgische populatie op 1 januari 2005 leverde een totaal van 9564 nieuwe gevallen van borstkanker per jaar. Het KCE startte een bevraging van de 80 oncologie centra in februari Tweeëndertig ziekenhuizen waren akkoord om hun gegevens door te geven betreffende het laatste volledige registratiejaar en in totaal 4528 gevallen van invasief borstcarcinoom met bepaling van het stadium. Overexpressie van neu-her2 was meer frequent bij borstcarcinoom op jongere leeftijd. De frequentie van HER2 positiviteit was ongeveer twee maal hoger in gemetastaseerde

7 KCE reports vol. 34A HTA Herceptin iii borstkanker dan bij borstcarcinoom kleiner dan 2 cm met negatieve lymfeklieren. De frequentie van HER2 FISH positiviteit voor alle invasieve borstkankers in België werd geschat op 13,55%. De behandeling met een invasief borstcarcinoom stadium I, II en III bij vrouwen tot de leeftijd van 70 jaar omvatte chirurgie en radiotherapie in 99% en 88% van de gevallen. De grote meerderheid (79%) van de patiënten met een oestrogeen receptor positieve borstkanker startten ook hormonale therapie, vooral tamoxifen. Chemotherapie was de vierde hoeksteen van de behandeling in patiënten tot 70 jaar met een tumor stadium II (71%) of stadium III (86%). De voornaamste component was een anthracycline (in 97%), gecombineerd met ofwel een taxaan of andere chemotherapie. Het meest frequent voorkomende regime bestond uit 5-fluorouracil, epirubicin en cyclophosphamide (FEC), eventueel gevolgd door docetaxel cycli. Borstcarcinomen met HER2 overexpressie werden relatief meer frequent behandeld met chemotherapie. KLINISCHE GEGEVENS WERKZAAMHEID In Europa is Herceptin momenteel op de markt als single dose vial met een inhoud van 150 mg trastuzumab. In de US worden multidose vials van 440 mg gebruikt. De goedgekeurde dosis voor de indicatie gemetastaseerd borstcarcinoom is 2 mg trastuzumab per kg lichaamsgewicht, wekelijks intraveneus toegediend. De eerste ladingsdosis bedraagt 4 mg/kg. Het juiste werkingsmechanisme van trastuzumab is niet goed gekend. Meer bepaald is nog onduidelijk of trastuzumab op HER2+ tumorcellen een cytostatisch dan wel een cytotoxisch effect heeft. De rationale voor een continue toediening tot ziekteprogressie optreedt bij vrouwen met gemetastaseerd borstcarcinoom is enkel gebaseerd op resultaten van dierproeven. Vier grote en twee kleinere open-label gerandomiseerde studies zijn opgestart om het effect van trastuzumab te evalueren in vroegtijdige vormen van HER2+ borstkanker (Tabel 1). HER2 positiviteit was gedefinieerd als IHC 3+ of FISH+. De meeste patiënten geïncludeerd in deze studies hadden borstkanker met positieve lymfeklieren (N+). Een minderheid had borstkanker met verhoogd risico maar zonder invasie van de lymfeklieren (N0). De standaard trastuzumab intraveneuze dosis, namelijk 2 mg/kg per week (na een éénmalige ladingsdosis van 4 mg/kg), werd in alle studies gebruikt behalve in de HERA studie waar 6 mg/kg werd toegediend om de drie weken (na een éénmalige ladingsdosis van 8 mg/kg). Ook dit doseringsregime blijkt voldoende om een minimumspiegel aan trastuzumab te onderhouden. Drie van de 4 grote studies hadden elk drie armen. Alle vrouwen in de studies kregen anthracyclines toegediend vooraleer trastuzumab werd gestart, behalve 6% van de vrouwen in de HERA studie en de patiënten in één arm van de BCIRG006 studie. In de FinHer studie werden HER2 CISH+ patiënten gerandomiseerd naar 9 weken trastuzumab of geen trastuzumab (samen met docetaxel of vinorelbine), gevolgd door epirubicin-bevattende chemotherapie (FEC). Zulk een omgekeerde behandelingsvolgorde werd ook gebruikt in de E2198 fase 2 studie, waar het vergeleken werd met hetzelfde schema plus een extra jaar trastuzumab. Een vijfde grote trial, PACS04, loopt nog en bestudeert ook 52 weken trastuzumab na anthracycline chemotherapie. Er gebeurde nog geen analyse naar efficaciteit voor deze studie.

8 iv HTA Herceptin KCE reports vol. 34A Studiecode, regio, patiënten (pat.) en inclusiecriteria B31, US, 2 armen: 1960? pat, N+ of N0 high-risk N9831, US, 3 armen: 3046 pat, N+ of N0 high-risk HERA, ex-us, 3 armen: 5090 pat, N+ of N0 with T1c BCIRG006, globaal, 3 armen: 3222 pat, Tabel 1. Ontwerp van de studies met trastuzumab in vroegtijdige vormen van borstcarcinoom Anthracycline vooraf (of nadien in FinHer/E2198) doxorubicine +cyclophosphamide (AC) Trastuzumab start in combinatie Paclitaxel doxorubicine +cyclophosphamide paclitaxel (arm C) geen anthracycline (6%), doxorubicine zonder taxane (23%), epirubicine zonder taxane (45%), anthracycline + taxanes (26%) doxorubicine +cyclophosphamide N+ of N0 high-risk geen anthracycline voor of na FinHer, Finland, 2 armen: 232 pat, N+ of N0 >2cm E2198, US, 2 armen: 200 pat, N+, stadium II of IIIa na: 5FU+epirubicin +cyclophosphamide (FEC) na: doxorubicin +cyclophosphamide docetaxel arm docetaxel + carboplatin docetaxel or vinorelbine Paclitaxel Trastuzumab sequentieel na paclitaxel (arm B) alle chemotherapie deels ook na chemotherapie Trastuzumab regime 2 mg/kg/wk 1 jaar 2 mg/kg/wk 1 jaar 6 mg/kg/3wk 1 jaar 6 mg/kg/3wk 2 jaar 2 mg/kg/wk 1 jaar 2 mg/kg/wk 9 weken 2 mg/kg/wk 10 weken 2 mg/kg/wk 10 w voor + 1y na AC Het primaire eindpunt in de studies was ziektevrije overleving (disease-free survival, DFS). De resultaten kunnen weergegeven worden als percentage overleving per studie arm. Patiënten kunnen aldus ingedeeld worden in drie groepen (Figuur I). Groep A bestaat uit de patiënten die hervallen of overlijden gedurende de follow-up periode (omdat ze refractair of resistent zijn aan de nieuwe behandeling). Groep B bestaat uit patiënten die niet zouden hervallen of overlijden, ook al krijgen ze de nieuwe behandeling niet. Dit stelt in feite de controle arm voor, namelijk observatie of de standaard behandeling aanbevolen op het ogenblik dat de studie start voor de patiënten in het betreffende ziekte stadium. Groep C bestaat uit patiënten die hervallen zouden zijn of overleden mochten ze de experimentele behandeling niet gekregen hebben. Patiënten in groep A en B halen dus geen voordeel uit de experimentele behandeling terwijl ze wel blootstaan aan de toxiciteit, nevenwerkingen, psychosociale impact van de nieuwe behandeling. Dit wordt geïllustreerd met de resultaten voor ziektevrije overleving in de FinHer studie (Figuur I). Het gebied C komt overeen met de 11% van de patiënten die dankzij trastuzumab niet hervallen. De overige 89% van de patiënten (A+B) haalden geen voordeel uit de trastuzumab behandeling, omdat ze niet antwoordden op trastuzumab (gebied A, 11%) of omdat ze niet zouden hervallen (gebied B, 78%), zelfs al hadden ze geen trastuzumab gekregen. Overlevingsresultaten kunnen ook weergegeven worden als de verhouding tussen de voorspelde ÂhazardÊ (vergelijkbaar met risico) voor iemand in de behandelingsgroep en iemand in de controlegroep (hazard ratio, HR), zoals gegeven voor ziektevrije overleving in Tabel II and Figuur II.

9 KCE reports vol. 34A HTA Herceptin v Figuur I. Grafiek voor ziektevrije overleving in een gecontroleerde studie % 77.6 % A C B 0 1 yr 2 yr 3 yr Follow-up Resultaten voor trastuzumab gestart in combinatie met taxanes na AC (doxorubicin plus cyclophosphamide) werden als gezamenlijke analyse van B31 samen met arm C van N9831 publiek gemaakt. Resultaten voor trastuzumab sequentieel gestart na alle chemotherapie werden apart publiek gemaakt (1 jaar arm van HERA studie en arm B van N9831). Voor een analyse van de 2 jaar trastuzumab arm van de HERA studie is het nog te vroeg. Voor een vierde trial, de BCIRG006, zijn voorlopig enkel resultaten voor DFS voorgesteld op een congres. Noteer dat de resultaten voor overleving (overall survival, OS) ook de effecten omvatten van trastuzumab gestart nadat ziekteprogressie werd vastgesteld bij patiënten in de controlegroep. Trastuzumab gestart in combinatie met taxanes na AC verbetert significant de DFS met HR 0,49 (0,41-0,57), gebaseerd op een gepoolde analyse van de gepubliceerde gegevens. Deze bestaan uit de B31/N9831 resultaten, HR 0,48 (0,39-0,59), alsook in de preliminaire analyse van de BCIRG006 studie, HR 0,49 (0,37-0,65) in de AC arm. In de gezamenlijke analyse B31/N9831 verbeterde ook de overall survival (OS) significant na trastuzumab, HR 0,67 (0,48-0,93), bij een mediane opvolgingsduur van 2 jaar (Tabel II). De verbetering in DFS voor trastuzumab sequentieel gestart na alle chemotherapie varieert meer per studie dan voor trastuzumab combinatietherapie. DFS in de sequentiële behandelingsarm B van N9831 is niet significant beter t.o.v. de controle arm A, HR 0,87 (0,67-1,13). Dit contrasteert met de HR 0,54 (0,43-0,67) voor de 1 jaar trastuzumab arm van HERA. Bij gezamenlijke analyse van DFS met een fixed effects model is de HR 0,66 (0,56-0,78). In beide studies, na respectievelijk slechts 1.5 en 1 jaar mediane opvolgingsduur, blijft de analyse voor overall survival negatief. Bij gezamenlijk analyse is voor overall survival de HR 0,81 (0,58-1,12). De verbetering in DFS na trastuzumab in FinHer is significant met HR 0,42 (0,21-0,83) bij een mediane follow-up van 3 jaar. Anthracycline toediening (matige dosis epirubin in FEC combinatie) werd hierbij gestart na een totaal van slechts 9 weken trastuzumab in combinatie met docetaxel of vinorelbine. Voor de E2198 studie zijn geen resultaten voor efficaciteit publiek gemaakt.

10 vi HTA Herceptin KCE reports vol. 34A Table II. Ziektevrije overleving na trastuzumab in adjuvante setting voor borstkanker. Studie (mediaan follow-up) Control DFS (j) DFS (% and HR) 1j seq. (na alle chemo) DFS (% and HR) 1j comb. (na AC) DFS (% and HR) 9w comb (voor FEC) HERA (1j) 77,4%* (2j) 85,8% HR 0,54 (0,43-0,67) Niet bestudeerd B31 (2,4j) 74% (3y) Niet bestudeerd 87% HR 0.45 N9831 (1,5j) 78% HR 0,87 (0,67-1,13) 87% HR 0.55 B31/N ,4% (3j) 87,1% HR 0,48 (0,39-0,59) BCIRG006 (2j) AC TH TCH 77,0% (3j) Niet bestudeerd 86,0% HR 0,49 (0,37-0,65) Niet bestudeerd 80,0%** HR 0,61 (0,47-0,79)** Overall HR 0,66 (0,56-0,78) (HERA, N9831) HR 0,49 (0,41-0,57) (B31,N9831,BCIRG006) FinHer (3j) 77,6% (3j) 89,3% HR 0,42 (0,21-0,83) * 2-jaar DFS is 78,2% in de EMEA summary of product characteristics; **Chemotherapie zonder anthracycline, niet opgenomen in overall analyse; DFS: disease-free survival; HR: hazard ratio Figuur II. Ziektevrije overleving (DFS) na trastuzumab per type regime en studie Post-anthracycline sequential HERA N9831 Overall Post-anthracycline concurrent B31/N9831 BCIRG006 Overall Pre-anthracycline FinHer 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 Hazard Ratio and 95% CI

11 KCE reports vol. 34A HTA Herceptin vii In de gerapporteerde analyses was de incidentie van hersenmetastase als eerste event hoger in de trastuzumab studie arm dan in de controle groep (21 gevallen vs. 15 in HERA, 21 vs. 11 in B31 en 12 vs. 4 in N9831). Dit verschil kan verklaard worden doordat in de controle groep vroegere metastasering gezien wordt naar andere plaatsen. De relatieve onwerkzaamheid van trastuzumab voor het verhinderen van de ontwikkeling van hersenmetaês, ook gerapporteerd in andere publicaties, kan mede te wijten zijn aan de lage penetratie van trastuzumab door de bloed-hersenbarrière. Het is nog onduidelijk hoe sterk dit gegeven op lange termijn de ziekte progressie en overleving na trastuzumab beïnvloedt. NEVENWERKINGEN Trastuzumab bindt specifiek met HER2. HER2 komt niet voor op het oppervlak van de meeste cellen, maar soms wel in kleine hoeveelheden op hartspiercellen. Patiënten met een specifieke genetische variant van HER2 zijn mogelijks gevoeliger voor cardiotoxiciteit na trastuzumab. Hartfalen wordt vooral gezien na voorbehandeling of gelijktijdige behandeling met anthracyclines (doxorubin en epirubicin). Anthracyclines zijn op zich al cardiotoxisch, epirubicin mogelijks wat minder dan doxorubicin. In de vier grote trastuzumab studies in vroege stadia van borstkanker werden anthracyclines toegediend voor de start van trastuzumab (behalve in de arm zonder anthracycline in BCIRG006). Nadat bekend werd dat het halfleven van trastuzumab langer was dan eerst beschreven, waarschuwde EMEA de artsen voor het gebruik van anthracyclines na het stoppen van trastuzumab. Nochtans, in de FinHer studie werd het anthracycline (epirubicin in matige dosis) toegediend na 9 weken trastuzumab behandeling, zonder cardiotoxiciteit als gevolg. In de E2198 studie werd één enkel geval van hartfalen geobserveerd na trastuzumab behandeling en vier gevallen na de daaropvolgende AC behandeling. Daarnaast dient ook vermeld dat interstiële pneumonitis werd gezien bij 0,6% van de met trastuzumab behandelde patiënten in de B31/N9831 analyse (fataal in 2 patiënten). In tegenstelling tot de eerste klinische studies uitgevoerd in het kader van gemetastaseerd borstcarcinoom werd de hartfunctie prospectief opgevolgd tijdens de studies met trastuzumab in vroege stadia van borstkanker. De linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) werd elke drie maand gemeten met echocardiografie of met multi-gated acquisition (MUGA) scan. In studie B31 werd enkel MUGA gebruikt. De MUGA techniek maakt gebruik van radioactief materiaal. MUGA is duurder maar beter reproduceerbaar dan echocardiografie. Met MUGA wordt 50% aangenomen als ondergrens voor een normale LVEF. Met echocardiografie geven verschillende berekeningsmethodes van de LVEF verschillende resultaten. Methode standaardisatie voor LVEF meting met echocardiografie is dus noodzakelijk. De Âmodified SimpsonÊs ruleê is recent aanbevolen als 2D echocardiografische methode voor LVEF, met een ondergrens voor normaalwaarden van 55%. Alvorens met trastuzumab te starten (dus na AC in de meeste gevallen) diende de LVEF >50% te zijn in alle studies behalve de HERA studie waar een hogere cut-off van 55% werd gehanteerd. Het gebruik van een normaal EKG voor het uitsluiten van hartfalen werd niet vermeld in de studie publicaties. In trials B31 en N9831 werd een significante stijging in cardiotoxiciteit gezien na trastuzumab. Dit feit werd als Âwarning letterê door Genentech gecommuniceerd naar de artsen in de US. In beide studies misten 30,5% van de patiënten minstens 4 weken trastuzumab behandeling na een daling van de LVEF (24% in B31) of na cardiale symptomen (8% in B31). In totaal hadden 34% van de patiënten in de trastuzumab arm een significante LVEF daling versus 17% in de controlegroep van studie B31. Er dient ook opgemerkt dat in B31/N9831 er 233 van de 3497 patiënten (6,7%) vooraf waren uitgesloten van trastuzumab behandeling wegens een daling in LVEF of cardiale symptomen na doxorubicin. Dit illustreert de belangrijke onmiddellijke en vertraagde cardiotoxiciteit van doxorubicin. In trials B31 en N9831 (combinatie arm C) was de 3 jaar cumulatieve incidentie van NYHA (New York Heart Association) klasse 3 of 4 hartfalen of cardiale dood 0,8% en 0% in de controle groep en 4,1% en 2,9% in de trastuzumab arm. In studie B31 waren zowel de post-ac LVEF alsook de leeftijd onafhankelijke voorspellende parameters voor ernstig hartfalen na trastuzumab. De gecumuleerde 3-jaars incidentie van ernstig hartfalen bij de 48 patiënten >=50 jaar met een post-ac LVEF van 50%-54% was 20%. Merk op dat deze vrouwen niet toegelaten werden tot de HERA studie waar een LVEF cut-off van 55% gebruikt werd. Het hartfalen geassocieerd met trastuzumab verbeterde deels door stoppen met trastuzumab en instellen van behandeling. Voor de HERA studie werd niet gerapporteerd hoeveel patiënten niet konden deelnemen door cardiale problemen of een LVEF <55% na chemotherapie. Een vergelijking van de cardiotoxiciteit

12 viii HTA Herceptin KCE reports vol. 34A gezien in de HERA met de B31 studie wordt bemoeilijkt door het verschil in gebruikte methode voor LVEF bepaling (echo en MUGA), de hogere LVEF cut-off van 55% gebruikt in HERA i.p.v. 50% voor het starten van trastuzumab, en de meer restrictieve definitie gebruikt voor een significante daling in LVEF (daling van minstens 10% tot een LVEF onder de 50% in HERA versus 55% in B31 en FinHer). Deze verschillen alleen al kunnen verklaren waarom een significante LVEF daling meer frequent werd gezien in B31 (+17%) dan in HERA (+4,9%). In HERA ontwikkelden 1,7% van de patiënten symptomatisch hartfalen in associatie met een significante daling in LVEF. 0,5% van de patiënten ontwikkelden ernstig hartfalen (NYHA klasse 3 of 4) in combinatie met een significante daling in LVEF. De enige studie die een directe vergelijking toelaat tussen een sequentiële of combinatie post-ac therapie met trastuzumab is N9831, waarin een ietwat lagere frequentie van ernstig hartfalen gezien werd in het sequentieel regime, maar geassocieerd met een lagere efficaciteit. In BCIRG006 vertoonden relatief weinig patiënten een daling in LVEF maar opnieuw werd een andere definitie gehanteerd: een daling van minstens 15% (i.p.v. 10%) tot onder de normale limiet. BENEFIT-RISK ANALYSE Trastuzumab verbetert significant de ziektevrije overleving (DFS, primair studie eindpunt) bij patiënten met een HER2+ vroegtijdige vorm van borstkanker in 6 van de 7 trastuzumab behandelingsarmen waarvoor tot nu toe resultaten publiek werden gemaakt. Een significante toename van de overleving van 2,5% is enkel gerapporteerd voor de gezamenlijke analyse van twee behandelingsarmen (combinatiearm N9831 en B31). Absolute winst in DFS na trastuzumab varieert tussen behandelingsarmen van 3,0% (niet-anthracycline arm in BCIRG006) tot 11,7% (B31 en FinHer) terwijl de hazard ratio voor DFS varieert van 0,42 (FinHer) tot 0,87 (sequentiële arm N9831). Dit betekent dat de grote meerderheid van de behandelde patiënten geen voordeel halen uit de trastuzumab behandeling, maar wel de psychosociale last ondervinden van een verlengde behandeling en blootgesteld zijn aan de mogelijke ernstige nevenwerkingen. In studies N9831 en B31 ontwikkelden 2,9% en 4,1% van de patiënten ernstig congestief hartfalen of overleden door cardiale oorzaken binnen de drie jaar. In studie B31 hadden 11% uit van de vrouwen die startten met trastuzumab een LVEF van 50-54%. De incidentie van ernstig hartfalen na trastuzumab was 20% bij patiënten boven de 50 jaar in deze risicogroep. Het voordeel van trastuzumab bij deze en mogelijks andere cardiovasculaire risicopopulaties is zeer waarschijnlijk klein vergeleken met het risico. Het gevolg is dat patiënten boven de 50 jaar met een LVEF 50-54% na anthracycline best niet behandeld worden met trastuzumab. Oudere patiënten hebben dikwijls een verminderde hartfunctie, een verhoogde bloeddruk of coronairlijden. De benefit-risk verhouding van trastuzumab bij patiënten boven de 70 jaar is niet voldoende bestudeerd. De curven van DFS van de controlegroep in de studies zijn eerder gelijk, wat suggereert dat er geen majeure verschillen waren in de patiëntenpopulaties en de standaard behandeling. De relatieve efficaciteit, veiligheid en robuustheid van de ondersteunende data voor de drie behandelingsconcepten gebruikt in de trastuzumab studies zijn in Tabel III samengevat. De doeltreffendheid van een jaar trastuzumab behandeling op ziektevrije overleving (DFS) bij vroegtijdige vormen van borstkanker lijkt beter wanneer na anthracycline voorbehandeling trastuzumab gestart wordt samen met een taxaan in plaats van na het taxaan. Zulk een sequentieel behandelingsschema is wat minder doeltreffend maar ook wat minder cardiotoxisch dan het combinatieschema. In deze context kan epirubicin, dikwijls gebruikt in Europa, wat minder cardiotoxisch zijn dan doxorubicin, wat meer in de US gebruikt wordt. Voor de postanthracycline toediening van trastuzumab is het probleem van de optimale toedieningduur nog niet opgelost. De resultaten van de 2-jaar behandelingsarm in de HERA studie zullen spoedig gekend zijn. Het Frans Nationaal Kankerinstituut start een vergelijkende studie tussen 6 maand en 12 maand trastuzumab post-chemotherapie. Gebaseerd op reeds bestaande gegevens, zou men de DFS met de nodige voorzichtigheid kunnen analyseren in deze patiënten die minder trastuzumab toegediend kregen wegens cardiale nevenwerkingen (31% van de met trastuzumab behandelde patiënten in de B31 studie).

13 KCE reports vol. 34A HTA Herceptin ix Tabel III. Efficaciteit, nevenwerkingen, and robuustheid van de data gerangschikt voor de drie regime types van trastuzumab behandeling Post-anthracycline Sequentieel, 1 jaar (HERA, N9831) Post-anthracycline Combinatie, 1 jaar (B31, N9831, BCIRG006) Pre-anthracycline Combinatie, 9 weken (FinHer) Efficaciteit Cardiale veiligheid + +/- ++ Robuustheid van de data + (grote trials, variabele efficaciteit tussen trials) ++ (grote trials, efficaciteit gelijkaardig tussen de trials) + (matige sample size, trial in één land) Het omkeren van de behandelingsvolgorde en vroegtijdig starten met een korte behandeling met trastuzumab van 9 weken zoals in de FinHer studie is een veelbelovende aanpak vanuit het standpunt van efficaciteit en veiligheid, die dringend vraagt om bevestiging. Gezien de gevoeligheid van het hart voor trastuzumab waarschijnlijk verband houdt met de voorbehandeling met anthracyclines lijkt een omkering van de behandelingsvolgorde zeker zinvol. Op korte termijn zou verdere ondersteuning voor deze aanpak kunnen komen uit de analyse naar efficaciteit van de E2198 studie. Het concept van 52 weken behandeling met trastuzumab na anthracyclines zoals in HERA is nog niet direct vergeleken met het 9 weken regime met omgekeerde volgorde zoals in FinHer. Gebaseerd op de puntestimaties, weliswaar verkregen in aparte studies, heeft het FinHer regime een aantal voordelen t.o.v. een 52 weken trastuzumab behandeling post-anthracycline. Bovendien is de behandeling minder zwaar en minder lang voor de patiënt. Tenslotte, wil men de resultaten van de klinische studies herhalen in de routine praktijk, dringt standaardisatie en kwaliteitsborging van de HER2 en LVEF testen zich op, en dit onafhankelijk van de medische specialiteit die deze testen uitvoert. Voor HER2 testing blijven FISH of CISH te verkiezen. For LVEF bepalingen is MUGA te verkiezen bij grensgevallen, wachtend op de standaardisatie van echocardiografie voor dit doel. Key points (klinisch) Trastuzumab leidt tot een indrukwekkende daling van metastases en een verbetering van het ziektevrij overleven op 2 à 3 jaar van 75-78% tot 86-89% bij vrouwen met een vroege vorm van borstkanker. Dit geldt zowel voor een behandeling van 9 weken vóór anthracyclines als voor een behandeling van 52 weken na anthracyclines. Het Ânumber needed to treatê voor ziektevrij overleven gebaseerd op de studieresultaten na 2 à 3 jaar is Jammer genoeg veroorzaakt post-anthracycline behandeling met trastuzumab ook ernstig hartfalen, in het bijzonder bij vrouwen ouder dan 50 met een verlaagde linker ventrikel ejectiefractie. Indien trastuzumab gedurende 52 weken wordt toegediend na anthracyclines, wijzen de gepoolde resultaten voor ziektevrije overleving op een minder gunstig resultaat voor het sequentieel toedienen van trastuzumab in vergelijking met een start in combinatie met een taxaan. De postanthracycline sequentiële behandeling met trastuzumab is wel wat minder cardiotoxisch in vergelijking met de gelijktijdige behandeling. Pre-anthracycline (FEC aan matige dosis) behandeling met trastuzumab gedurende 9 weken was werkzaam in een recente kleinere studie. In deze studie waarin ook patiënten met een wat verzwakte hartfunctie waren opgenomen werd geen congestief hartfalen vastgesteld. Trastuzumab kan waarschijnlijk de ontwikkeling van hersenmetastases niet vermijden. Trastuzumab behandeling is nog niet voldoende bestudeerd bij patiënten ouder dan 70 jaar.

14 x HTA Herceptin KCE reports vol. 34A GEZONDHEIDSECONOMISCHE EVALUATIE De gezondheidseconomische evaluatie van trastuzumab is gebaseerd op een kosten-effectiviteits analyse en budget impact analyse, beide vanuit het standpunt van de betaler. KOSTEN-EFFECTIVITEITS ANALYSE Een volwaardige economische evaluatie vergelijkt zowel de kosten als gevolgen van bepaalde alternatieven. De resultaten worden uitgedrukt in een incrementele kosten-effectiviteitsratio (ICER). Deze ratio vergelijkt de additionele kosten (euro) ten opzichte van de gewonnen levensjaren in een bepaald scenario. Een scenario wordt bepaald door het behandelingsregime, de patiënten populatie (leeftijd, stadium van borstkanker, hartfunctie) en een aantal specifieke veronderstellingen. De analyse werd uitgevoerd vanuit het perspectief van de betaler. Verschillen in gezondheidsuitkomsten en kosten voor trastuzumab behandeling in adjuvante setting werden vergeleken met het alternatief waarbij dit monoklonale antilichaam niet wordt toegediend. Een lange termijn perspectief, namelijk de volledige levensduur, werd aangenomen voor deze kosteneffectiviteits analyse. Gepubliceerde trastuzumab trials bij vroegtijdig borstkanker (HERA, B31/N9831, en FinHer) werden gemodelleerd rekening houdende met het specifieke behandelingsregime, de veiligheiden werkzaamheidsresultaten. Voor deze studies zijn geen overlevingsdata op lange termijn beschikbaar gezien de mediane opvolgingsduur voor deze trials varieert tussen 1 (HERA) en 3 jaar (FinHer). De korte termijn resultaten werden in ons model omgezet naar lange termijn gevolgen door gebruik te maken van de hazard ratio van patiënten die gespaard blijven van metastase. Voor patiënten die niet naar metastase evolueren werd de levensverwachting op basis van de Belgische sterftetafels gebruikt, minimaal aangepast gezien patiënten behandeld voor borstkanker iets meer kans maken op het ontwikkelen van een secundaire kanker. Voor patiënten die wel progressie maken naar metastase kon de levensverwachting berekend worden door het sommeren van de duur tot progressie, afhankelijk van leeftijd en borstkanker stadium, en de bijhorende overlevingsduur van metastase, zoals gepubliceerd door Berkowitz in De gewonnen levensjaren kunnen zodoende geschat worden door gebruik te maken van de levensverwachtingen in beide groepen en deze in verband te brengen met de gepubliceerde hazard ratios en het basisrisico (zonder trastuzumab behandeling) op progressie. Incrementele kosten omvatten de kosten voor diagnose, behandeling en opvolgingsprocedures die in verband staan met de behandeling van borstkanker op zich of de neveneffecten van trastuzumab (congestief hartfalen) tijdens het verdere leven van de patiënt. Zowel het (grootste) deel gedekt door de Belgische ziekteverzekering (RIZIV/INAMI) als de directe medische bijdrage die door de patiënt wordt betaald werden in rekening gebracht. Een eerste incrementele kost wordt veroorzaakt door de IHC 2+ en 3+ borstkanker patiënten ter bevestiging te testen op HER2 met FISH. Het onderzoek van het KCE onder de Belgische oncologische centra (2005 data) bepaalde de proportie van IHC 2+ en 3+ borstkanker patiënten, per leeftijd en stadium, en diegene die bevestigd werden op HER2+ door FISH. Incrementele kosten geassocieerd met trastuzumab behandeling variëren naargelang het behandelingsscenario (HERA, B31/N9831, en FinHer). Deze extra kosten bevatten de kosten voor het medicijn op zich (deel toegediend en ook het deel niet toegediend) en voor de toediening in het ziekenhuis als er een extra bezoek nodig is naast diegene voor de chemotherapie. De duur van de behandeling varieert van 9 weken tot één jaar en heeft een invloed op zowel het volume aan medicijnen die wordt toegediend als op het aantal extra bezoeken aan het ziekenhuis. Daarnaast is het ook van belang te weten dat het toedieningschema (wekelijks versus 3-wekelijks) bepalend is voor de berekening van het deel dat niet toegediend maar wel aangerekend wordt. Ook de extra kost voor het MUGA onderzoek (echo nog niet gestandaardiseerd) werd aangerekend bij patiënten die kandidaat zijn voor dergelijke behandeling en elke drie maand tijdens behandeling met trastuzumab. Trastuzumab behandeling leidt niet noodzakelijk tot extra kosten. Indien men bij een hoger aantal patiënten kan vermijden dat ze naar metastase gaan, dan worden er ook op langere termijn kosten bespaard. Kosten voor de behandeling van metastase omvatten deze voor chemotherapie, hormonale therapie, bisfosfonaten, groeifactoren, enz. Kosten voor verzorging bij het levenseinde zijn niet opgenomen. Vervolgens heeft men ook de kosten tijdens het ziektevrije overleven waarbij de patiënt wordt opgevolgd en er diagnostische onderzoeken worden uitgevoerd. Deze kosten wijzigen indien de levensverwachting wordt beïnvloed. Daarnaast werd de gerapporteerde

15 KCE reports vol. 34A HTA Herceptin xi relatieve verbetering in ziektevrije overleving na behandeling met trastuzumab ook gebruikt voor lokaal herval. De kosten ter behandeling van lokaal herval (mastectomie, mogelijks radiotherapie) werden derhalve ook opgenomen. Vervolgens werd de incrementele frequentie, kost en reductie in levensverwachting geassocieerd met hartfalen in rekening gebracht. Nederlandse overlevingsdata per leeftijd en geslacht werden hierbij gebruikt. Ook de kosten ter behandeling van hartfalen zijn gebaseerd op Nederlandse data. Voor de HERA en FinHer trial werden de incrementele kosten en gezondheidsopbrengsten berekend voor verschillende subgroepen naargelang leeftijd (allemaal, <50, 50-59, 60-69, 70-79, 80+) en borstkanker stadium (I, II en III). Voor het combinatieregime met 1 jaar toediening van trastuzumab (B31/N9831) werden afzonderlijke ICERs berekend volgens leeftijd (allemaal, <50, >=50) en LVEF bij het begin van trastuzumab behandeling (50-54% of >=55%) aangezien deze variabelen belangrijke determinanten waren voor hartfalen na behandeling met trastuzumab. Voor deze analyse werden gegevens betreffende de werkzaamheid gebaseerd op de B31/N9831 studie en gecombineerd met de frequentie van hartfalen die enkel in detail werd besproken voor de B31 trial. Scenario analyse, modelleren van onzekerheid betreffende de input variabelen en het uitvoeren van probabilistische sensitiviteitsanalyse De mogelijkheid dat trastuzumab niet in staat is om de ontwikkeling van hersenmetastases te vermijden vormt een specifiek probleem voor het modelleren van de gezondheidsopbrengsten. Daarom werden twee scenarioês gemodelleerd. Enerzijds wordt verondersteld dat trastuzumab werkzaam is zoals bij andere metastases, en anderzijds, het referentie scenario, waarbij trastuzumab de ontwikkeling van metastases niet kan vermijden maar wel kan uitstellen met ongeveer één jaar bij een deel van de patiënten die uiteindelijk hersenmetastases ontwikkelen. De overlevingsduur voor patiënten met hersenmetastase werd gelijk verondersteld als voor andere metastases. Andere scenarios die werden gemodelleerd zijn de volgende: het al dan niet opnemen van het percentage ongebruikt trastuzumab (referentie: wel opnemen), het al dan niet opnieuw behandelen met trastuzumab indien de patiënt progresseert naar metastase (referentie: niet opnieuw toedienen), het al dan niet verhogen van de kost van metastase behandeling met 5000 euro (referentie: niet verhogen), het toepassen van verschillende discontovoeten (3% voor kosten en 1,5% voor gezondheidswinst (referentie), 3% voor beide, 5% voor beide, 5% enkel voor kosten, 3% enkel voor kosten, en tot slot geen discontovoet voor beide). Al deze scenarioês werden gemodelleerd voor de verschillende behandelingsregimes en subpopulaties. Vele van de inputvariabelen in het model zijn schattingen waar een bepaalde onzekerheid op rust, zoals bijvoorbeeld gedocumenteerd in de publicaties. Bij die variabelen waarvoor geen schattingen van onzekerheid voorhanden was werd arbitrair een variatie toegevoegd. Voor de data die gebaseerd zijn op de zeer uitgebreide studie bij Belgische oncologische centra werd de puntschatting gebruikt. De onderliggende verdeling voor input variabelen is meestal een normale verdeling. Om te vermijden dat onrealistische waarden gebruikt worden bij het simuleren werden dergelijke verdelingen afgeknot op het 99% betrouwbaarheidsinterval. Voor variabelen die als een proportie worden uitgedrukt werd een beta distributie toegepast. Probabilistische sensitiviteitsanalyse geeft de implicaties weer van het tezelfdertijd combineren van de onzekerheden op alle variabelen. Na het toepassen van 1000 Monte Carlo simulaties werd de onzekerheid op de input variabelen vertaald naar de onzekerheid op het resultaat. Uiteindelijk werd een rang correlatie coëfficiënt berekend tussen de output waarden en de opgelegde input waarden om een indicatie op te leveren betreffende de relatieve belangrijkheid van de variabelen. Kosten-effectiviteits resultaten Gebruik makende van het referentie scenario voor discontovoeten was trastuzumab effectief voor patiënten met een LVEF >=55% (HERA) of LVEF >=50% (FinHer) bij de start van trastuzumab behandeling. Dit was het geval voor de meeste subgroepen gedefinieerd per leeftijd en stadium van borstkanker (I, II en III). De enige uitzondering waren patiënten in het HERA regime met een stage I borstkanker in de 80+ leeftijdscategorie. Als voorbeeld, voor in aanmerking komende patiënten met stage II borstkanker in de leeftijdscategorie 50-59, leverde het HERA regime een geschatte levenswinst op van 32,81 maanden (21,54 44,36). Bij het FinHer regime was dit gemiddeld 48,65 maanden (26,29 65,69) voor een grotere populatie van patiënten die in aanmerking komen aangezien er minder vrouwen uitgesloten worden wegens verzwakte hartfunctie. De gezondheidswinst is overlappend maar hoger voor het FinHer regime

16 xii HTA Herceptin KCE reports vol. 34A ten opzichte van HERA. Dit is het meest zichtbaar bij de jongere patiënten populaties (Figuur III). Het bredere betrouwbaarheidsinterval voor de hazard ratio van de FinHer trial weerspiegelt zich in een bredere puntenwolk. Bij het vergelijken van de resultaten tussen de verschillende subgroepen was het aantal gewonnen levensjaren hoger bij jongere patiënten en bij vrouwen met een verder stadium van borstkanker. De incrementele kost per patiënt behandeld volgens het kortere FinHer regime is slechts een fractie van de kosten voor het HERA regime van één jaar. Deze waren zelfs negatief bij FinHer voor stadium II en III borstkanker, wat wijst op netto besparingen. Bijvoorbeeld, in dezelfde subgroep van stadium II borstkanker patiënten tussen 50 en 59 jaar, waren de incrementele kosten gemiddeld euro ( ) in de HERA trial ten opzichte van euro ( ) voor FinHer (Figuur III). In het laatste geval overstijgen de verdisconteerde toekomstige besparingen de initiële ÂinvesteringÊ. Het combineren van de lagere incrementele kost met de hogere schattingen voor gezondheidswinst resulteert in een over het algemeen betere ICER voor de FinHer in vergelijking met HERA, en dit voor alle borstkankerstadia en leeftijdsgroepen. Binnen elk regime is de ICER beter voor jongere patiënten (een groter absoluut percentage patiënten kan voordeel halen uit de behandeling en een groter aantal levensjaren kunnen gewonnen worden) en voor patiënten met een verder borstkankerstadium (een groter absoluut percentage aan patiënten haalt voordeel uit de behandeling). Vroegtijdige behandeling van borstkanker met trastuzumab is niet kosten-effectief voor zes van de 15 subgroepen bij het HERA scenario, namelijk voor stadium I: 60-69, 70-79, 80+; stadium II: 70-79, 80+; en stadium III: 80+. Bij het FinHer regime is dit enkel het geval voor stadium I borstkanker patiënten ouder dan 80. Figure III. Incrementele kosten-effectiviteit voor het HERA en FinHer behandelingsregime (volgens leeftijd bij stadium II borstkanker) HERA <50 years of age incremental cost <50 years of age FinHer incremental effectiveness (months) Het modeleren van de B31 studie resultaten was interessant wegens de verhoogde incidentie aan trastuzumab gerelateerd hartfalen bij patiënten met een LVEF 50-54% na anthracycline behandeling en vóór het toedienen van trastuzumab. Gebruik makende van het B31 behandelingsregime werd trastuzumab effectief bevonden voor patiënten jonger dan 50, maar niet voor stadium I en II borstkankerpatiënten die ouder waren dan 50 met een LVEF 50-54%. Bijvoorbeeld, bij stadium II borstkankerpatiënten, was de incrementele effectiviteit gemiddeld 38 maanden (7,15 61,54) voor patiënten jonger dan 50. Bij patiënten ouder dan 50 was er een

17 KCE reports vol. 34A HTA Herceptin xiii verlies aan levensjaren van gemiddeld 8,15 maanden (-28,64 5,95). Dit contrasteert met het FinHer regime waar trastuzumab minder of geen hartproblemen veroorzaakte in alle populaties en waarbij patiënten met een LVEF 50-54% ook opgenomen waren. BUDGET IMPACT ANALYSE De totale jaarlijkse incidentie van invasieve borstkanker in België werd afgeleid uit de leeftijdsgerelateerde incidentie geobserveerd in Vlaanderen (2001) en Belgische demografische data. We hebben verondersteld dat de verdeling van tumoren volgens stadium op basis van ons omvangrijk onderzoek representatief was voor de Belgische situatie. Deze distributie werd toegepast op de Belgische leeftijdsgerelateerde incidentie om een schatting te krijgen van het aantal nieuwe borstkankers per leeftijd en per stadium voor het jaar Voor elk stadium van borstkanker en leeftijdsklasse hebben we geschat hoeveel patiënten aan twee voorwaarden voldoen, namelijk: expressie van neu-her2 door FISH en behandeling met chemotherapie. Daarna werden de patiënten met een te lage LVEF voor of na anthracycline behandeling uitgesloten. Aangezien de resultaten van behandeling met chemotherapie en trastuzumab positief zijn hebben we uiteindelijk een hypothese gemaakt waarbij 50% van de neu- HER2 positieve patiënten die in het verleden niet met chemotherapie werden behandeld uiteindelijk zouden kiezen voor een meer agressieve behandeling om hun genezingskansen te verhogen (= meer chemotherapie). De kosten voor trastuzumab en zijn toediening zijn verschillend naargelang de drie trials en bedragen 8667, en euro voor respectievelijk de FinHer, HERA, en B31/N9831. Indien de populatie die uiteindelijk met chemotherapie wordt behandeld uitgebreid zou worden, dan zou de kost voor trastuzumab en deze voor een klassieke chemotherapie voor iedere nieuwe patiënt een additionele kost van , en euro bedragen. De keuze om trastuzumab toe te dienen gedurende 9 weken voor anthracycline of 52 weken na chemotherapie heeft grote gevolgen voor het aantal vrouwen die trastuzumab kunnen krijgen en het budget (Tabel IV). De kost voor trastuzumab behandeling voor stage I, II en III borstkanker samen zou 5,17 miljoen euro bedragen in een 9-weken schema waarbij 597 vrouwen worden behandeld. Dit is 19,96 miljoen euro in een 52-weken schema waarbij ÂslechtsÊ 491 vrouwen worden behandeld (doordat meer vrouwen een risico op hartfalen lopen en worden uitgesloten). In geval een meer agressieve behandeling wordt verkozen door 50% van de patiënten die tegenwoordig geen behandeling krijgen met cytostatica, dan zou de totale kost voor stadium I, II en III borstkanker stijgen tot 9,08 miljoen euro in het 9-weken schema en 29,84 miljoen met 52 weken. Naast het feit dat een grotere populatie van vrouwen behandeld kan worden in het 9- weken schema mag men ook niet vergeten dat het 52-weken regime een totale behandelingsduur heeft van 616 dagen versus 189 dagen en tweemaal zoveel hospitalisaties met zich meebrengt. Dit vergt de inzet van meer oncologen, meer verpleegkundigen en meer bedinnames voor ambulante zorg. Tot slot, de lagere kost van het 9-weken regime voor het sociale zekerheidssysteem kan meer ruimte creëren voor de terugbetaling van andere innovatieve behandelingen. Tabel IV. Totale kost voor het behandelen van patiënten die in aanmerking komen in 2005 Chemo & LVEF 50% Chemo & LVEF 55% Meer chemotherapie Meer chemotherapie T 9 weken T 52 weken T 9 weken T 52 weken Stage I 0,85 M 3,25 M 2,82 M 8,26 M Stage II 2,81 M 10,86 M 4,30 M 14,59 M Stage III 1,52 M 5,85 M 1,96 M 6,99 M Stages I, II & III 5,17 M 19,96 M 9,08 M 29,84 M 597 patiënten 491 patiënten 862 patiënten 708 patiënten Chemo & LVEF 50% (of LVEF 55%): patiënten die neu-her2 FISH positief zijn, behandeld met adjuvante therapie en LVEF 50% (of LVEF 55%) bij het aanvangen van trastuzumab behandeling; kost door de additionele behandeling met trastuzumab. Meer chemotherapie: huidig aantal chemo + 50% van de chemotherapie-naïeve FISH positieve patiënten met LVEF 50% (of LVEF 55%) bij het aanvangen van trastuzumab behandeling; de kost van de toegevoegde trastuzumab behandeling en de nieuwe chemotherapie bij naïeve patiënten. T 9 weeks: trastuzumab 9-wekelijks schema (FinHer studie). T 52 weeks: trastuzumab 52-wekelijks schema (HERA studie).

18 xiv HTA Herceptin KCE reports vol. 34A Key points (gezondheid-economisch) Volgens het lange termijn gezondheideconomisch model blijkt post-anthracycline trastuzumab behandeling gemiddeld gezien werkzaam bij de meeste patiëntenpopulaties gedefinieerd volgens leeftijd en borstkankerstadium terwijl het pre-anthracycline regime effectief was bij alle bestudeerde subgroepen volgens leeftijd en ziektestadium. Binnen elk gemodelleerd regime was trastuzumab behandeling meer effectief voor jongere patiënten en bij diegenen met borstkanker in een verder stadium. Bij het modelleren van het post-anthracycline regime bij patiënten met een wat verzwakte hartfunctie (LVEF 50-54%) resulteert trastuzumab behandeling gemiddeld in een daling van de levensverwachting bij stadium I en II borstkanker patiënten ouder dan 50. In ons model is de pre-anthracycline trastuzumab behandelingsoptie meer kosten-effectief dan de post-anthracycline behandeling. Het pre-anthracycline regime kan zelfs leiden tot besparingen en laat 20% meer vrouwen voor een behandeling in aanmerking komen. Behandeling met trastuzumab volgens de HERA trial is niet kosten-effectief bij 6 van de 15 subgroepen waar dit bij FinHer slechts voor één van de 15 subgroepen het geval is. Ongeveer 14% van de geschatte jaarlijkse 9564 gediagnosticeerde borstkankers testen positief op HER2. Enkel een deel van deze patiënten worden de dag van vandaag behandeld met chemotherapie en hebben een hartfunctie die toelaat met trastuzumab een behandeling te starten. Een totaal van 597 en 491 patiënten komen aldus in aanmerking voor respectievelijk preen post-anthracycline behandeling met trastuzumab. Deze trastuzumab behandeling kost de gezondheidsbetaler jaarlijks dus theoretisch 5,17 miljoen en 19,96 miljoen euro respectievelijk. Deze aantallen zijn een conservatieve schatting. Door de verbeterde behandelingsresultaten kunnen we veronderstellen dat meer vrouwen zich zullen laten behandelen met cytotoxische chemotherapie en trastuzumab, wat zal resulteren in hogere uitgaven.

19 KCE reports vol. 34A HTA Herceptin xv CONCLUSIES EN AANBEVELINGEN Veelbelovende gedeeltelijke resultaten van de studies met het monoklonale antilichaam trastuzumab (Herceptin) in vroege stadia van HER2+ borstkanker (niet gemetastaseerd) zijn publiek gemaakt vanaf mei Het dossier werd pas recent (in februari 2006) ingediend bij het Europese agentschap voor geneesmiddelen (EMEA) door het farmaceutische bedrijf Roche voor evaluatie van efficaciteit en veiligheid. Na een versnelde evaluatieprocedure gaf EMEA in mei 2006 de goedkeuring voor extensie van indicatie van trastuzumab in vroege stadia van borstkanker. Details van deze evaluatie werden slechts publiek bij de finalisatie van dit rapport. ( Sinds mei 2005 is er een uitgebreide mediabelangstelling en hebben in een aantal landen patiëntenverenigingen, soms met succes, gepleit voor het voortijdig ter beschikking stellen en vergoeden van trastuzumab in HER2+ vroege vormen van borstkanker. Dit alles gebeurde nog voor de noodzakelijke kritische evaluatie van werkzaamheid en nevenwerkingen door de bevoegde autoriteiten plaats kon vinden. Deze praktijk vond plaats in meerdere landen en is niet zonder risico. Trastuzumab reduceert zeer significant het aantal patiënten dat naar metastase evolueert en leidt tot een verbetering in de 2-3 jaar ziektevrije overleving. De lopende evaluaties lijken zich vooral te baseren op het behandelingsregime en de duur zoals uitgetest in de HERA studie. Meerdere vragen blijven open i.v.m. het optimale behandelingsregime (pre- of post-anthracycline) en de trastuzumab behandelingsduur bij elk van die opties. Trastuzumab is zeer duur. Conservatieve schattingen voor België geven een totaal van 597 en 491 patiënten per jaar die in aanmerking komen voor pre- en post-anthracycline trastuzumab, respectievelijk. Deze behandelingen met trastuzumab kosten de betaler van de gezondheidszorg theoretisch 5,17 en 19,96 miljoen euro, respectievelijk. In geval 50% meer HER2+ patiënten een chemotherapie plus trastuzumab zouden aanvaarden zou de kost voor de betaler oplopen tot 9,08 en 29,4 miljoen euro, respectievelijk. Volgens ons lange termijn farmaco-economisch model is 1 jaar trastuzumab post-anthracycline kosteneffectief voor 9 van de 15 patiëntengroepen terwijl het pre-anthracycline regime gedurende 9 weken kosteneffectief blijkt voor op één na alle bestudeerde patiëntengroepen. In bepaalde gevallen blijkt het een dominante strategie te zijn, i.e. gezondheidswinst in combinatie met kostenbesparingen. De meest kosteneffectieve estimaties zijn gebaseerd op een weliswaar kleinere studie uitgevoerd in één land gesponsord door de Finse overheid. Dit plaatst de beleidsmakers voor een moeilijk dilemma. Momenteel is trastuzumab door EMEA uitsluitend goedgekeurd in een post-chemotherapie schema gedurende 1 jaar, hetgeen lokale overheden in landen die trastuzumab overwegen te financieren weinig keuze laat. Bij terugbetaling van het 52-weken HERA behandelingsschema zoals goedgekeurd door EMEA zullen publieke middelen voor een deel niet kosten-effectief besteed worden. Ofwel kijkt men naar alle klinische en economische wetenschappelijke gegevens en wordt men geconfronteerd met de provocatieve resultaten van de kleinere FinHer studie die recent in de NEJM werd gepubliceerd. Een kortere behandelingsduur van 9 weken trastuzumab, pre-anthracycline (matige dosis FEC), blijkt ook effectief en vrij van cardiotoxiciteit. Bovendien kunnen 20% meer vrouwen (ook deze met een wat verminderde hartfunctie) behandeld worden en zijn er positieve implicaties voor levenskwaliteit en kosten voor de gemeenschap. In de geconsulteerde literatuur wordt geen rationale gegeven voor de minimum duur van 52 weken trastuzumab toediening zoals gebruikt in de vier grote fase 3 studies. Het is ook niet duidelijk waarom het kortere pre-anthracycline behandelingsconcept zoals gebruikt in de E2198 en FinHer studies niet werd weerhouden in een fase 3 studie. Slechts een vergelijkende klinische studie, vermoedelijk gesponsord door overheden, kan uitmaken welk behandelingsregime, pre- of post-anthracycline, meer effectief is. Ideaal zou zulk een studie in een internationale setting dienen plaats te vinden. Deze gezondheidseconomische evaluatie geeft duidelijke cijfers en ramingen voor klinische en kosten effectiviteit van trastuzumab gebaseerd op de beschikbare gegevens. Het levert nuttige evidence voor toekomstige discussies bij de bevoegde organen van het RIZIV i.v.m. de terugbetaling van trastuzumab na de registratie. Gebaseerd op de huidige conclusies kunnen al een aantal aanbevelingen geformuleerd worden.

20 xvi HTA Herceptin KCE reports vol. 34A Key points (conclusies en aanbevelingen) Het percentage ongebruikt trastuzumab kan gereduceerd worden door het op de markt brengen van kleinere vials. Dit dient met de producent te worden besproken. Indien men de resultaten van de klinische studies wil reproduceren in de dagdagelijkse praktijk, is kwaliteitsborging en standaardisatie van de testen voor HER2 en LVEF noodzakelijk. Voor HER2 testing blijven FISH of CISH te verkiezen. For LVEF bepalingen is MUGA te verkiezen, zeker bij grensgevallen en in situaties waarbij echografische bepaling van LVEF minder accuraat is. Op te merken valt dat MUGA een duurdere techniek is dan echocardiografie. De terugbetaling dient voorwaardelijk te zijn aan strikte criteria voor inclusie en exclusie en ingebed in de kwaliteitsprocedures van de oncologische zorgprogrammaês in de Belgische ziekenhuizen. Met de criteria gebaseerd op de HERA studie, is 52 weken trastuzumab meestal een effectieve maar niet altijd een kosten-effectieve behandeling voor vrouwen met een linker ventrikel ejectiefractie van minstens 55% en zonder cardiovasculaire exclusiecriteria. Tijdens de behandeling dient de hartfunctie te worden gevolgd. Een performante kankerregistratie aangevuld met een aantal prognostische en outcome variabelen bij patiënten met borstkanker is essentieel voor de follow-up van de behandeling met trastuzumab in België. Een dergelijk register is ook nodig om accuraat het aantal patiënten in te schatten dat in aanmerking komt voor toekomstige behandelingen. Dit rapport geeft een aantal van de variabelen die daarvoor gebruikt kunnen worden. Een vergelijkende klinische studie tussen 9-weken trastuzumab pre-anthracycline en het 52- weken post-chemotherapie regime moet zonder uitstel opgestart worden.